專利名稱：抗多藥耐藥紫杉烷類衍生物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成領域中一類新型的抗多藥耐藥(MDR)紫杉烷類衍生物及其制備方法和應用，具體地說是一類能有效地抑制腫瘤細胞生長的化合物，尤其是針對高度耐藥的MDR腫瘤細胞 (MCF-7/ADR、KB/VCR)，與紫杉醇(Paclitaxel，Taxo 1 )相比具有；Γ5 個數(shù)量級活性的提高，與多西紫杉醇(Docetaxel，Taxotere )相比具有廣3個數(shù)量級活性的提高，與拉洛他賽(Larotaxel，XRP9881)相比具有廣2個數(shù)量級活性的提高，該紫杉烷類衍生物可用于臨床上對高表達P-糖蛋白的多藥耐藥腫瘤的治療與開發(fā)。
背景技術：
癌癥已成為嚴重危害人類健康的疾病之一，在中國已成為僅次于心腦血管疾病的第二大致死病因。紫杉醇(Paclitaxel)和其半合成類似物多烯紫杉醇(Docetaxel)是迄今為止人類發(fā)現(xiàn)的最為有效的抗癌藥物之一，其具有結構新穎、抗癌機理獨特、抗癌效果顯著、抗癌譜廣等特點，繼1992年底在美國上市后，已先后在40多個國家被批準上市，并作為一線抗癌藥物廣泛應用于乳腺癌、肺癌、胃癌、食道癌、卵巢癌等的治療，其抗癌效果明顯高于阿霉素、氟尿嘧啶、順鉬等常規(guī)抗癌藥物。然而，盡管它們有顯著的抗癌療效，但與其它化療藥物一樣，紫杉醇和多烯紫杉醇對于MDR腫瘤幾乎無活性，這也是紫杉醇用藥導致化療失敗的重要原因。紫杉醇和多西紫杉醇不能口服且無法透過血腦屏障(BBB)，也限制了期臨床應用。因而，發(fā)展具有更好的生物利用度、抗癌活性優(yōu)于紫杉醇，尤其是對于高表達P-糖蛋白的多藥耐藥腫瘤仍然保持抗癌療效的紫杉烷類抗癌藥物一直是國內外藥物科學家的研究熱點。
權利要求
類具有如下通式(I)所示結構的紫杉烷類衍生物
1.
2. 一種具有如下通式(IV)所示結構的紫杉烷類衍生物
3.根據(jù)權利要求1或2所述的紫杉烷類衍生物，其中，R1為_C(0)CH= CF2, -C(O) OCCH3、-C (0) CH = C (CH3) 2 > -C (0) CH = CHCH3、-C (0) CH = CHCF3。
4.根據(jù)權利要求1或2所述的紫杉烷類衍生物，其中，&為C1 Cltl直鏈或帶有支鏈的烷基、環(huán)烷基。
5.根據(jù)權利要求1或2所述的紫杉烷類衍生物，其中，&為-CH= CF2, -CH = C (CH3) 2、"CH2CH (CH3) 2 ο
6.根據(jù)權利要求1所述的紫杉烷類衍生物，其中，民為甲基、氯、氟、甲氧基、-CF3、-CHF 2、-CF2CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3。
7.根據(jù)權利要求1或2所述的紫杉烷類衍生物，其中，所述能增加水溶性的羥基取代基為C5 C12的碳水化合物或-C0-X-Y，其中X代表-(CH2)n-或-CH = CH-, η = 1 6 ;Y代表羧基及其藥學上可接受的各種鹽、磺酸基及其藥學上可接受的各種鹽、-NR10R11及其藥學上可接受的各種鹽、C5 C12的碳水化合物，其中，1 1(|、R11代表相同或不同的C1 Cltl直鏈或帶有支鏈的烷基、環(huán)烷基等，X和Y也可代表C5 C12的碳水化合物。
8.根據(jù)權利要求1或2所述的紫杉烷類衍生物，其中，R6為叔丁基、異丁基、異戊基。
9.一種制備權利要求1或2所述的紫杉烷類衍生物的方法，所述方法包括下述步驟 由通式(II)制備得到的系列化合物經(jīng)適當縮合劑的活化，在合適的溶劑作用下，與通式(III-I)、(ΙΙΙ-2)、(ΙΙΙ-3)、(ΙΙΙ-4)所示的化合物進行反應，獲得通式(I)所示的產(chǎn)物， 然后脫除&保護基得到通式(IV )所示的紫杉烷類衍生物
10.根據(jù)權利要求9所述的制備紫杉烷類衍生物的方法，其特征是通式(II)所示化合物可以通過通式(V)所示的化合物與如β-內酰胺類、五元惡唑烷羧酸類、直鏈羧酸類側鏈對接，然后脫除保護基來制備，R3、R4的定義與權利要求1 2相同
11.根據(jù)權利要求10所述的制備紫杉烷類衍生物的方法，當所述側鏈為β -內酰胺類 (VI-I)時，通式(II)所示化合物如下獲得通式(V)所示的化合物與β -內酰胺類側鏈(VI-I)對接，得到通式(II-I)所示的中間體，然后脫除側鏈氨基保護基，&、I 3、R4、I 5的定義與權利要求1 2相同；或者先脫除通式(II-I)所示的中間體的側鏈羥基保護基得到通式(11- 所示的中間體，再脫除側鏈氨基保護基制備通式(11- 所示化合物，&、I 3、R4的定義與權利要求1 2相同
12.根據(jù)權利要求10所述的制備紫杉烷類衍生物的方法，其特征是通式(V)所示的化合物通過以下反應式來制備(Scheme 2)
13.權利要求1所述的紫杉烷類衍生物在制備抗腫瘤藥物方面的用途。
14.權利要求1所述的紫杉烷類衍生物在制備藥物方面的用途，所述藥物用于治療對高表達P-糖蛋白的多藥耐藥腫瘤化療失敗的腫瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類具有結構式(I)的紫杉烷類衍生物及其制備方法和應用，其中，R1代表-C(O)OR6、-C(O)Ar、-C(O)CH＝CR7R8，例如-C(O)CH＝CF2、-C(O)CH＝C(CH3)2、-C(O)CH＝CHCH3、-C(O)CH＝CHCF3等；R2代表-Ar、烷基、-CH＝CR7R8，例如-CH＝CF2、-CH＝C(CH3)2、-CH2CH(CH3)2等；R3代表氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、氰基、疊氮基、氟取代烷基、氟取代烷氧基等，例如甲基、氯原子、氟原子、三氟甲基、三氟甲氧基等；R4代表氫原子、-C(O)R9或能增加水溶性的羥基取代基等；R5代表氫原子、硅醚、酯基或能增加水溶性的羥基取代基；R6代表C3～C10直鏈或支鏈的烷基；R7、R8代表相同或不同的C1～C10直鏈或帶有支鏈的烷基、環(huán)烷基、鹵素、鹵素取代的C1～C10直鏈或帶有支鏈的烷基或環(huán)烷基；R9代表C1～C10直鏈或帶有支鏈的烷基或環(huán)烷基、芳基。該類化合物多數(shù)能有效地抑制腫瘤細胞的生長，可用于治療高表達P-糖蛋白的多藥耐藥腫瘤。
文檔編號A61K31/337GK102241648SQ20111012760
公開日2011年11月16日 申請日期2011年5月17日 優(yōu)先權日2011年1月31日
發(fā)明者丁寧, 劉紅椿, 張偉, 李英霞, 王軍飛, 耿美玉 申請人:中國科學院上海藥物研究所, 復旦大學