專利名稱::耐醇劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
:本發(fā)明涉及耐醇提取的控釋制劑,尤其是耐醇提取的阿片樣物質(zhì)控釋制劑。
背景技術(shù):
:藥品有時(shí)是濫用的對象。例如,與口服施用相同劑量相比,當(dāng)胃腸外施用時(shí)特定劑量的阿片樣激動劑的效力可能更強(qiáng)。一些制劑可能被篡改(tampering)以使其中包含的阿片樣激動劑用于違法用途??蒯尠⑵瑯蛹觿┲苿┯袝r(shí)被藥物濫用者粉碎,或采用溶劑(例如乙醇)進(jìn)行提取以使其中包含的阿片樣物質(zhì)在口服或胃腸外施用時(shí)快速釋放。控釋阿片樣激動劑劑型可在暴露于乙醇時(shí)釋放部分阿片樣物質(zhì),如果患者忽視使用說明書并同時(shí)使用乙醇和所述劑型,還會導(dǎo)致患者接收劑量的速度快于所預(yù)期的。PurduePharmaL.P.目前市售商品名為OxyContin的緩釋羥可待酮,其中劑型中包含10、20、40和80mg鹽酸羥可待酮。U.S.專利No.5,266,331、5,508,042、5,549,912和5,656,295公開了緩釋羥可待酮制劑。PurduePharmaL.P.是商品名為Palladone的緩釋氫嗎啡酮的NDA持有者,其中劑型中包含12、16、24和32mg鹽酸氫嗎啡酮。在開發(fā)Palladone的過程中,體外提取和溶出研究顯示與在水中的釋放相比,制劑暴露于乙醇增加氫嗎啡酮的釋放。后來的在健康對象中的藥物動力學(xué)研究顯示同時(shí)攝入乙醇和Palladone膠囊會導(dǎo)致制劑中氫嗎啡酮的快速釋放和吸收。U.S.專利No.5,958,452、5,965,161、5,968,551、6,294,195、6,335,033、6,706,281和6,743,442公開了緩釋氫嗎啡酮制劑。Maloney等人的U.S.專利出版物No.2003/0118641和2005/0163856描述了采用離子交換樹脂與疏水性基質(zhì)結(jié)合的阿片樣物質(zhì)制劑據(jù)說能抵抗常用的溶劑對阿片樣物質(zhì)的提取。Hirsh等人的U.S專利出版物No.2004/0052731描述了據(jù)說能用于降低不適當(dāng)施用藥物可能性的藥物組合物。本領(lǐng)域仍然存在對暴露于乙醇時(shí)降低阿片樣物質(zhì)釋放的包含阿片樣激動劑的口服劑型的需求。在此引用的所有參考文獻(xiàn),包括前述的專利、專利申請和優(yōu)先權(quán)文件,整體并入本文作為參考。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明某些實(shí)施方案的一個(gè)目的是提供包含阿片樣鎮(zhèn)痛劑的口服控釋劑型,其中所述口服控釋劑型抵抗試圖釋放所述阿片樣鎮(zhèn)痛劑來違法使用的常規(guī)提取方法,尤其是采用乙醇溶液的提取方法。本發(fā)明某些實(shí)施方案的一個(gè)目的是提供包含阿片樣鎮(zhèn)痛劑的口服控釋劑型,其中當(dāng)所述口服控釋劑型與醇同時(shí)使用時(shí),抵抗所述阿片樣鎮(zhèn)痛劑的釋放。本發(fā)明某些實(shí)施方案的一個(gè)目的是提供包含阿片樣鎮(zhèn)痛劑的口服控釋劑型,其具有增加的硬度并且耐破碎。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及包含阿片樣鎮(zhèn)痛劑和控釋材料的控釋劑型;其中采用USP裝置I(籃)設(shè)備,將劑型在100rpm和37℃下、在含有20%乙醇的500ml和/或900ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后釋放的阿片樣鎮(zhèn)痛劑的量與采用USP裝置I(籃)設(shè)備,將劑型在100rpm和37℃下、在含有0%乙醇的500ml和/或900ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后釋放的阿片樣鎮(zhèn)痛劑的量的比率是2∶1或更小,或小于約2∶1;1.5∶1或更小,或小于約1.5∶1;或1∶1或更小,或小于約1∶1。在某些實(shí)施方案中,該比率的下限是0.5∶1或1∶1。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及包含阿片樣鎮(zhèn)痛劑和控釋材料的控釋劑型;其中采用USP裝置I(籃)設(shè)備,將劑型在100rpm和37℃下、在含有30%乙醇的500ml和/或900ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后釋放的阿片樣鎮(zhèn)痛劑的量與采用USP裝置I(籃)設(shè)備,將劑型在100rpm和37℃下、在含有0%乙醇的500ml和/或900ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后釋放的阿片樣鎮(zhèn)痛劑的量的比率是4∶1或更小,或小于約4∶1;3∶1或更小,或小于約3∶1;或2∶1或更小,或小于約2∶1。在某些這樣的實(shí)施方案中,該比率的下限是0.5∶1或1∶1、或1.7∶1。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及包含阿片樣鎮(zhèn)痛劑和控釋材料的控釋劑型;其中采用USP裝置I(籃)設(shè)備,將劑型在100rpm和37℃下、在含有40%乙醇的500ml和/或900ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后釋放的阿片樣鎮(zhèn)痛劑的量與采用USP裝置I(籃)設(shè)備,將劑型在100rpm和37℃下、在含有0%乙醇的500ml和/或900ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后釋放的阿片樣鎮(zhèn)痛劑的量的比率是或5∶1或更小,或小于約5∶1;4∶1或更小,或小于約4∶1;或3∶1或更小,或小于約3∶1。在某些這樣的實(shí)施方案中,該比率的下限是0.5∶1或1∶1、或2.6∶1。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及包含多個(gè)基質(zhì)的控釋劑型,其中所述基質(zhì)包含治療有效量的氫嗎啡酮或其藥學(xué)可接受鹽,分散在控釋材料中;其中采用USP裝置I(籃)設(shè)備,將劑型在100rpm和37℃下、在含有20%乙醇的500ml和/或900ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后釋放的氫嗎啡酮或其藥學(xué)可接受鹽的量與采用USP裝置I(籃)設(shè)備,將劑型在100rpm和37℃下、在含有0%乙醇的500ml和/或900ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后釋放的氫嗎啡酮或其藥學(xué)可接受鹽的量的比率小于約2∶1。更詳細(xì)的是在某些這樣的實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及包含多個(gè)擠出基質(zhì)的控釋劑型,其中所述擠出基質(zhì)包含治療有效量的氫嗎啡酮或其藥學(xué)可接受鹽,分散在烷基纖維素中。在某些這樣的實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及包含多個(gè)擠出基質(zhì)的控釋劑型,其中所述擠出基質(zhì)包含治療有效量的氫嗎啡酮或其藥學(xué)可接受鹽,分散在乙基纖維素中。在某些這樣的實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及包含多個(gè)擠出基質(zhì)的控釋劑型,其中所述擠出基質(zhì)包含治療有效量的氫嗎啡酮或其藥學(xué)可接受鹽,分散在烷基纖維素中,所述烷基纖維素是所述基質(zhì)的至少50%(w/w)。在某些這樣的實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及包含多個(gè)擠出基質(zhì)的控釋劑型,其中所述擠出基質(zhì)基本上由氫嗎啡酮或其藥學(xué)可接受鹽組成,分散在烷基纖維素中。在某些這樣的實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及包含多個(gè)擠出基質(zhì)的控釋劑型,其中所述擠出基質(zhì)基本上由氫嗎啡酮或其藥學(xué)可接受鹽組成,分散在烷基纖維素、任選的粘合劑和任選的增塑劑中。在某些這樣的實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及包含多個(gè)擠出基質(zhì)的控釋劑型,其中所述擠出基質(zhì)包含氫嗎啡酮或其藥學(xué)可接受鹽,分散在烷基纖維素中,其中所述基質(zhì)不包含丙烯酸聚合物。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及包含基質(zhì)的控釋劑型,其中所述基質(zhì)包含處于控釋材料中的阿片樣鎮(zhèn)痛劑的藥學(xué)可接受鹽;其中采用USP裝置I(籃)設(shè)備,將劑型在100rpm和37℃下、在含有20%乙醇的500ml和/或900ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后,阿片樣物質(zhì)鹽的釋放小于25%。更詳細(xì)的是在某些這樣的實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及包含多個(gè)基質(zhì)的控釋劑型,其中所述基質(zhì)包含處于控釋材料中的阿片樣鎮(zhèn)痛劑的藥學(xué)可接受鹽。在某些這樣的實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及一種控釋劑型,其包含基質(zhì)和例如置于所述基質(zhì)周圍的層,所述基質(zhì)包含處于藥學(xué)可接受賦形劑中的阿片樣鎮(zhèn)痛劑的藥學(xué)可接受鹽,所述層包含控釋材料。在某些這樣的實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及包含多個(gè)基質(zhì)和置于每個(gè)所述基質(zhì)周圍的的層的控釋劑型,所述基質(zhì)包含處于藥學(xué)可接受賦形劑中的阿片樣鎮(zhèn)痛劑的藥學(xué)可接受鹽,所述層包含控釋材料。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及在生產(chǎn)阿片樣物質(zhì)控釋基質(zhì)制劑中使用難透水熱塑性聚合物或疏水性聚合物作為控釋基質(zhì)材料以賦予阿片樣物質(zhì)的耐醇提取性,其中與難透水熱塑性聚合物或疏水性聚合物全部或部分被其它基質(zhì)材料替代的相同制劑相比,所述具有難透水熱塑性聚合物或疏水性聚合物作為控釋基質(zhì)材料的制劑在醇提取試驗(yàn)中釋放的阿片樣物質(zhì)更少。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及在生產(chǎn)阿片樣物質(zhì)控釋基質(zhì)制劑中使用難透水熱塑性聚合物作為控釋基質(zhì)材料以賦予耐醇提取性,其中采用StuartScientificFlaskShakerModelSF1,設(shè)置每分鐘振動500~600次,室溫下將所述制劑在40%乙醇中搖動15分鐘后阿片樣物質(zhì)的釋放小于35%。在某些這樣的實(shí)施方案中,所述制劑釋放小于30%,更優(yōu)選小于25%的阿片樣物質(zhì)鹽,或15~25%的阿片樣物質(zhì)鹽。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及在生產(chǎn)阿片樣物質(zhì)控釋基質(zhì)制劑中使用疏水性材料聚合物作為控釋基質(zhì)材料以賦予耐醇提取性,其中采用USP裝置I(籃)設(shè)備,在100rpm和37℃下,將包含所述制劑的劑型在含有20%乙醇的500ml和/或900ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后,阿片樣物質(zhì)的釋放小于25%。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及在生產(chǎn)阿片樣物質(zhì)控釋基質(zhì)制劑中使用疏水性材料作為控釋基質(zhì)材料以賦予耐醇提取性,其中采用USP裝置I(籃)設(shè)備,在100rpm和37℃下,將包含所述制劑的劑型在含有20%乙醇的900ml和/或500ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后阿片樣物質(zhì)的釋放量與采用USP裝置I(籃)設(shè)備,在100rpm和37℃下,將包含所述制劑的劑型在含有0%乙醇的900ml和/或500ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后阿片樣物質(zhì)的釋放量的比率小于約2∶1。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及治療疼痛的方法,其包括向需要該治療的患者施用本文公開的劑型。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及阻止阿片樣激動劑濫用的方法,其包括制備本文公開的劑型。本文公開的制劑意欲在更長的時(shí)期內(nèi)釋放藥物以提供治療作用。在某些實(shí)施方案中,控釋制劑提供至少12小時(shí)或24小時(shí)的治療作用。為了本發(fā)明目的,術(shù)語“控釋”在用于阿片樣激動劑時(shí)定義為阿片樣物質(zhì)從制劑中以一定的速率釋放,所述速率將提供比正常(即速釋)制劑的單一劑量更長的作用時(shí)間。例如,與能在4~24小時(shí)間隔內(nèi)釋放藥物的控釋口服制劑相比,速釋口服制劑可在1小時(shí)的間隔內(nèi)釋放藥物。為了本發(fā)明的目的,術(shù)語“阿片樣鎮(zhèn)痛劑”可與術(shù)語“阿片樣物質(zhì)”相互替換并且包括一種激動劑或一種以上阿片樣激動劑的組合,還包括使用混合的激動劑-拮抗劑;部分激動劑以及提供鎮(zhèn)痛作用的阿片樣激動劑和阿片樣拮抗劑的組合,其立體異構(gòu)體;其醚或酯;或任何前述物質(zhì)的混合物。關(guān)于本發(fā)明的某些實(shí)施方案,術(shù)語“阿片樣激動劑”可與術(shù)語“阿片樣鎮(zhèn)痛劑”相互替換并且包括一種激動劑或一種以上阿片樣激動劑的組合,還包括使用混合的激動劑-拮抗劑;部分激動劑;其立體異構(gòu)體;其醚或酯;或任何前述物質(zhì)的混合物。在此公開的本發(fā)明旨在包含使用阿片樣物質(zhì)的任何藥學(xué)可接受鹽。術(shù)語“阿片樣物質(zhì)鹽”指所述阿片樣物質(zhì)的藥學(xué)可接受鹽。有關(guān)阿片樣物質(zhì)的本發(fā)明的任何實(shí)施方案還旨在指阿片樣物質(zhì)鹽。藥學(xué)可接受鹽包括但不限于,金屬鹽例如鈉鹽、鉀鹽、銫(secium)鹽等;堿土金屬例如鈣鹽、鎂鹽等;有機(jī)胺鹽例如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N,N’-雙芐基乙二胺鹽等;無機(jī)酸鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等;有機(jī)酸鹽例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽等;磺酸鹽例如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等;氨基酸鹽例如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等。根據(jù)本發(fā)明所用的阿片樣物質(zhì)可包含一個(gè)或多個(gè)不對稱中心并且可給出對映體、非對映體、或其它立體異構(gòu)形式。本發(fā)明還旨在包含采用所有這樣的可能形式以及他們的外消旋和拆分形式及其混合物。當(dāng)本文描述的化合物包含烯雙鍵或其它幾何不對稱性中心時(shí),還意欲包括E和Z幾何異構(gòu)體。所有的互變異構(gòu)體也意欲被包括在本發(fā)明中。在某些實(shí)施方案中,本文公開的劑型的基質(zhì)或多個(gè)基質(zhì)基本上由分散在烷基纖維素中的阿片樣鎮(zhèn)痛劑、任選的粘合劑和任選的增塑劑組成。在某些實(shí)施方案中,本文公開的劑型不包含丙烯酸聚合物。在某些實(shí)施方案中,本文公開的劑型的基質(zhì)或多個(gè)基質(zhì)不包含丙烯酸聚合物。本文所用的術(shù)語“立體異構(gòu)體”是僅僅原子空間取向不同的單分子的所有異構(gòu)體的一般術(shù)語。它包括具有一個(gè)以上彼此不成鏡像的手性中心的化合物(非對映異構(gòu)體)的對映體和異構(gòu)體。術(shù)語“手性中心”指與四個(gè)不同基團(tuán)相連的碳原子。術(shù)語“對映體”或“對映體的”指其鏡像不可重疊的并且由此具有光學(xué)活性的分子,其中對映體在一個(gè)方向上繞偏振光平面旋轉(zhuǎn),其鏡像在相反的方向上繞平面偏振光旋轉(zhuǎn)。術(shù)語“外消旋”指等份對映體的混合物并且是無光學(xué)活性的。術(shù)語“拆分”指分離或集中或去除分子的兩種對映體形式的一種。術(shù)語“層”指置于底物(其可包括自身和一個(gè)或多個(gè)任選的中間層例如封閉層)周圍的物質(zhì),其可被用作例如包衣??赏ㄟ^本領(lǐng)域公知的步驟包括例如噴霧包衣、浸漬或包覆對底物進(jìn)行分層。術(shù)語“置于......周圍”指置于顆粒周圍的層物質(zhì)覆蓋至少一部分顆粒,在所述物質(zhì)和顆粒之間具有或不具有一個(gè)或多個(gè)中間層。在某些實(shí)施方案中,所述物質(zhì)覆蓋平均至少50%的顆粒表面區(qū)域。在某些另外的實(shí)施方案中,所述材料完全覆蓋顆粒。術(shù)語“耐醇提取性”在最廣泛意義上指當(dāng)制劑經(jīng)受含有乙醇的溶液時(shí),比對比制劑釋放更少的阿片樣物質(zhì)的能力,但是事實(shí)是“耐醇提取性”可作為替代地或進(jìn)一步就本發(fā)明的具體實(shí)施方案而言定義。在本發(fā)明的意義內(nèi),可通過多種“醇提取試驗(yàn)”測試和定義耐醇提取性,所述“醇提取試驗(yàn)”如本文所述包括使制劑受含有乙醇的溶液的作用。術(shù)語“控釋基質(zhì)制劑”指包含控釋材料和阿片樣物質(zhì)的組合物。除非另外指出,術(shù)語“控釋基質(zhì)制劑”指完好形式的所述制劑。術(shù)語“控釋劑型”指包含控釋形式阿片樣物質(zhì)的施用形式,如例如本文所指的“控釋基質(zhì)制劑”或任何其它控釋形式。除非特殊指出,術(shù)語“控釋劑型”指完好形式的所述劑型。劑型可以是例如包含壓縮的控釋基質(zhì)制劑的片劑或包含多顆粒形式的控釋基質(zhì)制劑的膠囊??衫缤ㄟ^將制劑經(jīng)受含有20%乙醇的模擬胃液(SGF)測試耐醇提取性。為得到“900ml含有20%乙醇的模擬胃液(SGF)”的典型方式是通過混合800mlSGF和210ml95%乙醇/水(其中200ml乙醇),得到900ml混合物。95%乙醇中添加的10ml水的作用是將900ml混合物中SGF和乙醇的百分率最小化。還可采用含有40%乙醇的水溶液測試耐醇提取性。圖1描述實(shí)施例5的組合物A~F的體外溶出結(jié)果。圖2和3描述實(shí)施例9的體外溶出結(jié)果。圖4描述實(shí)施例14的采用丸劑破碎機(jī)(PillCrusher)或匙(Spoons)進(jìn)行的破碎試驗(yàn)結(jié)果。圖5描述實(shí)施例14的采用研缽和研杵進(jìn)行的破碎試驗(yàn)結(jié)果。圖6描述實(shí)施例14的醇提取試驗(yàn)結(jié)果。圖7描述實(shí)施例25中描述的實(shí)施例15~21的醇提取試驗(yàn)結(jié)果。圖8描述實(shí)施例25中描述的實(shí)施例15~21在含有40%醇的模擬胃液中的溶出特性。圖9描述實(shí)施例25中描述的實(shí)施例15~20在模擬胃液中的溶出特性。圖10描述實(shí)施例25中描述的實(shí)施例22~24在含有40%醇的模擬胃液中的溶出特性。圖11描述實(shí)施例25中描述的實(shí)施例22~24在模擬胃液中的溶出特性。具體實(shí)施例方式藥物濫用者有時(shí)通過處理藥物制劑以加快發(fā)作而設(shè)法達(dá)到欣快作用。實(shí)現(xiàn)這一目的的最基本方式是將劑型破碎成細(xì)粉末以試圖更加能夠獲得活性成分??诜E用者咀嚼和/或吞咽物質(zhì),鼻腔內(nèi)濫用者將制劑破碎用于鼻吸。對于胃腸外或靜脈內(nèi)篡改,有時(shí)將破碎的物質(zhì)溶解在加熱的水中并過濾到注射器內(nèi)用于注射。除了上述提及的“直接篡改”技術(shù),更有決心的濫用者還可利用多種“廚房化學(xué)”試圖完全分離制劑基質(zhì)中的活性成分。一種方法包括一步提取到常用介質(zhì)例如水或乙醇及其混合物中。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及包含基質(zhì)的控釋劑型,其中所述基質(zhì)包含處于控釋材料中的阿片樣鎮(zhèn)痛劑的藥學(xué)可接受鹽;其中采用USP裝置I(籃)設(shè)備,將劑型在100rpm和37℃下、在含有20%乙醇的500ml和/或900ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后,阿片樣物質(zhì)鹽的釋放小于25%,或小于20%。在某些這樣的實(shí)施方案中,至少5%,或10%的阿片樣鎮(zhèn)痛劑在這樣的溶出條件下被釋放。更詳細(xì)的是在某些這樣的實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及包含多個(gè)基質(zhì)的控釋劑型,其中所述基質(zhì)包含處于控釋材料中的阿片樣鎮(zhèn)痛劑的藥學(xué)可接受鹽。在某些這樣的實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及一種控釋劑型,其包含基質(zhì)和置于所述基質(zhì)周圍的包含控釋材料的層,其中所述基質(zhì)包含處于藥學(xué)可接受賦形劑中的阿片樣鎮(zhèn)痛劑的藥學(xué)可接受鹽。在某些這樣的實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及包含多個(gè)基質(zhì)和置于每個(gè)所述基質(zhì)周圍的包含控釋材料的層的控釋劑型,其中所述基質(zhì)包含處于藥學(xué)可接受賦形劑中的阿片樣鎮(zhèn)痛劑的藥學(xué)可接受鹽。在某些這樣的實(shí)施方案中,所述控釋劑型包含含有不超過15%(重量)、優(yōu)選不超過20%(重量)的選自十八醇、十六醇和十八十六醇的C12~C36脂肪醇的控釋基質(zhì)制劑。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及包含阿片樣鎮(zhèn)痛劑和控釋材料的控釋劑型;其中采用USP裝置I(籃)設(shè)備,將劑型在100rpm和37℃下、在含有20%乙醇的500ml和/或900ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后釋放的阿片樣鎮(zhèn)痛劑的量與采用USP裝置I(籃)設(shè)備,將劑型在100rpm和37℃下、在含有0%乙醇的500ml和/或900ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后釋放的阿片樣鎮(zhèn)痛劑的量的比率是2∶1或更小或小于約2∶1、1.5∶1或更小或小于約1.5∶1、或1∶1或更小或小于約1∶1。在某些這樣的實(shí)施方案中,該比率的下限是0.5∶1或1∶1。在某些這樣的實(shí)施方案中,所述控釋劑型包含含有不超過15%(重量)、優(yōu)選不超過20%(重量)的選自十八醇、十六醇和十八十六醇的C12~C36脂肪醇的控釋基質(zhì)制劑。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及在生產(chǎn)阿片樣物質(zhì)控釋基質(zhì)制劑中使用難透水熱塑性聚合物作為控釋基質(zhì)材料以賦予耐醇提取性,其中采用StuartScientificFlaskShakerModelSF1,設(shè)置每分鐘振動500~600次,室溫下將所述制劑在40%乙醇中搖動15分鐘后阿片樣物質(zhì)的釋放小于35%。在某些這樣的實(shí)施方案中,所述制劑釋放小于30%,更優(yōu)選小于25%的阿片樣物質(zhì)鹽,或15~25%的阿片樣物質(zhì)鹽。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及在生產(chǎn)阿片樣物質(zhì)控釋基質(zhì)制劑中使用疏水性材料聚合物作為控釋基質(zhì)材料以賦予耐醇提取性,其中采用USP裝置I(籃),在100rpm和37℃下,將包含所述制劑的劑型在含有20%乙醇的500ml和/或900ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后,阿片樣物質(zhì)的釋放小于25%。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及在生產(chǎn)阿片樣物質(zhì)控釋基質(zhì)制劑中使用疏水性材料作為控釋基質(zhì)材料以賦予耐醇提取性,其中采用USP裝置I(籃)設(shè)備,在100rpm和37℃下,將包含所述制劑的劑型在含有20%乙醇的900ml和/或500ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后阿片樣物質(zhì)的釋放量與采用USP裝置I(籃)設(shè)備,在100rpm和37℃下,將包含所述制劑的劑型在含有0%乙醇的900ml和/或500ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后阿片樣物質(zhì)的釋放量的比率小于約2∶1。在本文公開的任何實(shí)施方案中,所述劑型可包括含有阿片樣鎮(zhèn)痛劑的基質(zhì)和控釋材料、含有阿片樣鎮(zhèn)痛劑的多個(gè)基質(zhì)和控釋材料、含有阿片樣鎮(zhèn)痛劑和藥學(xué)可接受鹽的基質(zhì)和置于所述基質(zhì)周圍的含有控釋材料的層、或含有阿片樣鎮(zhèn)痛劑和藥學(xué)可接受鹽的多個(gè)基質(zhì)和置于每個(gè)所述基質(zhì)周圍的含有控釋材料的層。該列舉不是指窮盡性的。在某些實(shí)施方案中,所述劑型可包含處于滲透性芯中的阿片樣鎮(zhèn)痛劑以及圍繞所述芯的半滲透膜。所述劑型可具有任選的通道用于在施用時(shí)滲透性傳遞所述阿片樣鎮(zhèn)痛劑。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中,控釋材料包含疏水性材料,優(yōu)選烷基纖維素,并且最優(yōu)選乙基纖維素。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中,控釋材料包含難透水熱塑性聚合物,優(yōu)選烷基纖維素,并且最優(yōu)選乙基纖維素。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中,上面所述疏水性材料或所述難透水熱塑性聚合物用于賦予本文描述的耐醇提取性。下述實(shí)施方案提供所述疏水性材料或所述難透水熱塑性聚合物用于提供本文描述的耐醇提取性的更詳細(xì)描述。在某些實(shí)施方案中,乙基纖維素以所述一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)重量的至少40%、至少45%、至少50%、至少55%或至少60%存在。在另外的實(shí)施方案中,乙基纖維素以所述一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)重量的至多70%、至多80%或至多90%存在。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及使用烷基纖維素,優(yōu)選乙基纖維素,其量為控釋基質(zhì)制劑的5~60%(重量),優(yōu)選為控釋基質(zhì)制劑的10~50%(重量),更優(yōu)選20~45%(重量)。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及使用乙基纖維素與至少是選自聚甲基丙烯酸酯聚合物、優(yōu)選中性水不溶性的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)共聚物的第二控釋基質(zhì)材料的組合。在某些實(shí)施方案中,包括烷基纖維素,控釋材料還包含聚甲基丙烯酸酯聚合物,其量為所述一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)重量的至少5%、至少10%、至少15%、至少20%或至少25%。在另外的實(shí)施方案中,聚甲基丙烯酸酯聚合物以所述一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)重量的至多30%或至多35%存在。在某些包括烷基纖維素優(yōu)選乙基纖維素的實(shí)施方案中,控釋基質(zhì)制劑還包含聚甲基丙烯酸酯聚合物,優(yōu)選中性水不溶性的聚(丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯)共聚物,其量為控釋基質(zhì)制劑的5~66%(重量),優(yōu)選15~50%(重量),更優(yōu)選20~45%(重量)并且最優(yōu)選25~45%(重量)。一方面,控釋藥物制劑可通過熔融擠出得到并且可包括中性聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)共聚物和活性成分。該聚合物的橡膠類特征提供多顆粒,所述多顆粒典型地是彈性的和可壓縮性的而不破裂,并且優(yōu)選是有彈力的。在一個(gè)優(yōu)選形式中,可在兩個(gè)剛性表面手工壓縮多顆粒,例如硬幣和桌面或兩個(gè)匙之間,而不破裂。所述多顆粒可被變形但可不破裂或粉碎,并可理想地或多或少地重新回復(fù)它們的原始形狀。橡膠類特征幫助賦予耐篡改性。耐篡改性對于含有阿片樣鎮(zhèn)痛劑或其它能濫用的活性成分的產(chǎn)品是特別重要的。通過在水和/或乙醇,例如40%乙醇中搖動一定劑量的多顆??勺C實(shí)本發(fā)明的優(yōu)選多顆粒的耐篡改性。以這種方式測試時(shí),優(yōu)選的多顆粒將顯示活性劑的至少一個(gè)下述釋放特征室溫下在水中搖動15分鐘活性劑的釋放小于15,小于10%,優(yōu)選活性劑的釋放小于7.5%,更優(yōu)選活性劑的釋放小于5%,例如活性劑的釋放在1.5~4%。50℃在水中靜置5分鐘后在相同溫度下?lián)u動15分鐘活性劑的釋放小于20%,優(yōu)選活性劑的釋放小于15%,更優(yōu)選活性劑的釋放小于12%,例如活性劑的釋放在4~12%。75℃靜置5分鐘后在相同溫度下?lián)u動15分鐘活性劑的釋放小于25%,優(yōu)選活性劑的釋放小于20%,更優(yōu)選活性劑的釋放小于15%,例如活性劑的釋放在10~15%。100℃靜置5分鐘后在相同溫度下?lián)u動15分鐘活性劑的釋放小于30%,優(yōu)選活性劑的釋放小于25%,更優(yōu)選活性劑的釋放小于20%,例如活性劑的釋放在12~20%。室溫下在40%乙醇中搖動15分鐘活性劑的釋放小于35%,優(yōu)選活性劑的釋放小于30%,更優(yōu)選活性劑的釋放小于25%,例如活性劑的釋放在15~20%。作為替代,通過將一定劑量的多顆粒在研缽中使研杵旋轉(zhuǎn)24轉(zhuǎn)而研磨并在37℃將產(chǎn)品置于900ml水中45分鐘,可證實(shí)本發(fā)明的優(yōu)選多顆粒的耐篡改性。然后通過HPLC和UV檢測例如在210nm波長處可測定提取的活性劑的量。當(dāng)采用這種方法測試時(shí),根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選多顆粒將顯示下述活性劑的釋放特征;活性劑的釋放小于12.5%,優(yōu)選活性劑的釋放小于10%,更優(yōu)選活性劑的釋放小于7.5%,例如活性劑的釋放為2~7.5%,在另一方法中,通過在兩匙之間或在丸劑破碎機(jī)中例如ApexHealthcareProducts市售的PillPulverizer中破碎一定劑量的多顆粒,然后在匙中2ml加熱到沸騰的水中提取并過濾,可證實(shí)本發(fā)明的優(yōu)選多顆粒的耐篡改性。然后通過HPLC和UV檢測例如在210mm波長處可測定提取的活性劑的量。當(dāng)采用這種方法測試時(shí),根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選多顆粒將顯示下述活性劑的釋放特征;活性劑的釋放小于27.5%,優(yōu)選活性劑的釋放小于15%,更優(yōu)選活性劑的釋放小于5%,例如活性劑的釋放為1~5%,為了賦予這種耐篡改性,本發(fā)明可包括在藥物制劑制備中使用中性聚(丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯)共聚物以提供耐篡改性??蓪⒕?丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)共聚物與活性成分并入到制劑中。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中,劑型還包含重量為所述一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)的至少1%、至少3%或至少5%的粘合劑。在另外的實(shí)施方案中,所述粘合劑為所述一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)重量的至多7%或至多10%。在某些實(shí)施方案中,所述粘合劑是羥烷基纖維素例如羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中,劑型還包含重量為所述一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)的至少3%、至少5%、至少15%或至少25%的增塑劑。在另外的實(shí)施方案中,所述增塑劑為所述一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)重量的至多30%或至多40%。在某些實(shí)施方案中,所述增塑劑的熔點(diǎn)為至少80℃。這有助于使劑型在熱水中為釋放包含在其中的阿片樣鎮(zhèn)痛劑的溶出最小化。在某些實(shí)施方案中,所述增塑劑是氫化蓖麻油。如下進(jìn)行熱水提取試驗(yàn)將一個(gè)劑量單位的每種藥品放到兩個(gè)單獨(dú)的玻璃閃爍瓶中并給所述瓶貼標(biāo)簽1和2。向每個(gè)瓶中添加10mL提取溶劑。如果有特殊規(guī)定,將瓶置于設(shè)置特定溫度(50、75或100℃)的水浴中5分鐘。將兩個(gè)瓶置于實(shí)驗(yàn)室手動搖篩機(jī)(laboratorywrist-actionshaker)上,15分鐘后移去瓶1,120分鐘后移去瓶2。將室溫下的樣品直接置于搖篩機(jī)中。在某些這樣的實(shí)施方案中,50℃下?lián)u動120分鐘釋放的阿片樣鎮(zhèn)痛劑重量%(基于被測試的控釋制劑或劑型的阿片樣物質(zhì)總量)與RT下?lián)u動120分鐘釋放的阿片樣鎮(zhèn)痛劑重量%(基于被測試的控釋制劑或劑型的阿片樣物質(zhì)總量)的比率是1.2或更少,優(yōu)選1或更少、或0.9或更少。在某些這樣的實(shí)施方案中,75℃下?lián)u動15分鐘釋放的阿片樣鎮(zhèn)痛劑重量%(基于被測試的控釋制劑或劑型的阿片樣物質(zhì)總量)與RT下?lián)u動15分鐘釋放的阿片樣鎮(zhèn)痛劑重量%(基于被測試的控釋制劑或劑型的阿片樣物質(zhì)總量)的比率是1.2或更少,優(yōu)選1或更少、或0.9或更少。在某些這樣的實(shí)施方案中,100℃下?lián)u動15分鐘釋放的阿片樣鎮(zhèn)痛劑重量%(基于被測試的控釋制劑或劑型的阿片樣物質(zhì)總量)與RT下?lián)u動15分鐘釋放的阿片樣鎮(zhèn)痛劑重量%(基于被測試的控釋制劑或劑型的阿片樣物質(zhì)總量)的比率是1.3或更少,優(yōu)選1.2或更少、或0.9或更少。在某些這樣的實(shí)施方案中,100℃下?lián)u動120分鐘釋放的阿片樣鎮(zhèn)痛劑重量%(基于被測試的控釋制劑或劑型的阿片樣物質(zhì)總量)與RT下?lián)u動120分鐘釋放的阿片樣鎮(zhèn)痛劑重量%(基于被測試的控釋制劑或劑型的阿片樣物質(zhì)總量)的比率小于2,優(yōu)選1.5或更少、或1或更少、或0.9或更少。在某些實(shí)施方案中,烷基纖維素(優(yōu)選乙基纖維素)的量小于控釋基質(zhì)制劑的20%(重量)、優(yōu)選小于15%(重量)、最優(yōu)選小于10%(重量)但是大于5%(重量)。更詳細(xì)的是在這樣的某些實(shí)施方案中,烷基纖維素,尤其是乙基纖維素,優(yōu)選使用顆粒形式或烷基纖維素水分散體形式。在乙基纖維素顆粒情況下,當(dāng)在5%溶液和25℃下,在Ubbelohde型粘度計(jì)中采用80%甲苯和20%醇的溶劑中檢測時(shí),所述乙基纖維素粘度優(yōu)選在3~110cP范圍內(nèi)。優(yōu)選地,粘度在18~110cP范圍,最優(yōu)選在41~49cP范圍。適當(dāng)?shù)囊一w維素由DowChemicalCompany以商品名EthocelTMStandard45提供。作為替代的乙基纖維素是EthocelTMStandard7。在乙基纖維素水分散體情況下,所述乙基纖維素20cP和二丁基/癸二酸鹽、氨水、油酸和膠體無水二氧化硅的分散體是優(yōu)選的,其商品名是SurleaseTME-7-7050。在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及使用乙基纖維素與至少一種增塑劑或第二控釋基質(zhì)材料的組合,其中所述第二控釋基質(zhì)材料選自C12~C36脂肪醇和相應(yīng)的脂肪酸,優(yōu)選十八醇、十六醇和十八十六醇和相應(yīng)的硬脂酸和棕櫚酸及其混合物,其中C12~C36脂肪醇或脂肪酸的量優(yōu)選是控釋基質(zhì)制劑的至少5%,更優(yōu)選是至少10%(重量),更優(yōu)選是至少15%(重量)并且最優(yōu)選是20%~25%(重量)。在本發(fā)明的這樣的某些實(shí)施方案中,除了烷基(乙基)纖維素和/或脂肪醇以外,所述劑型還可包含填充劑和添加物質(zhì),例如造粒助劑、潤滑劑、染料、助流劑和增塑劑。乳糖、葡萄糖或蔗糖、淀粉及其水解產(chǎn)物,微晶纖維素,cellatose,糖醇例如山梨醇或甘露醇,多溶性(polysoluble)鈣鹽例如磷酸氫鈣、磷酸二鈣或磷酸三鈣可被用作填充劑。聚維酮可用作造粒助劑。高度分散的二氧化硅(Aerosil)、滑石、玉米淀粉、氧化鎂和硬脂酸鎂或硬脂酸鈣可優(yōu)選用作助流劑或潤滑劑。硬脂酸鎂和/或硬脂酸鈣可優(yōu)選用作潤滑劑。還可優(yōu)選使用脂肪例如氫化蓖麻油。根據(jù)這樣的某些實(shí)施方案,包含乙基纖維素,硬脂醇,硬脂酸鎂用作潤滑劑,乳糖用作填充劑和聚維酮用作造粒助劑的制劑是特別優(yōu)選的。在本發(fā)明某些這樣的實(shí)施方案中,控釋基質(zhì)制劑不含有中性水不溶性聚(丙烯酸乙酯丙烯酸甲酯)共聚物和/或聚(甲基)丙烯酸酯甲基丙烯酰三甲基氯化銨(trimethylammoniummethylacrylatechloride)共聚物。在本發(fā)明某些這樣的實(shí)施方案中,疏水性材料是腸溶性聚合物。適當(dāng)?shù)哪c溶性聚合物的實(shí)例包括鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸聚醋酸乙烯酯、甲基丙烯酸共聚物、蟲膠、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素偏苯三酸酯(celluloseacetatetrimellitate)、及前述物質(zhì)的任意混合物。根據(jù)例如U.S.專利No.5,266,331、5,958,452和5,965,161的教導(dǎo)通過擠出或通過造??芍苽浔景l(fā)明的劑型。在結(jié)合上述脂肪醇或脂肪酸(即C12~C36脂肪醇和相應(yīng)的脂肪酸)的某些實(shí)施方案中,尤其是含有烷基纖維素例如乙基纖維素的實(shí)施方案中,通過擠出技術(shù)生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑或其初級階段是特別有利的。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中,通過采用含有雙螺桿的同向旋轉(zhuǎn)或反向旋轉(zhuǎn)的擠出機(jī)的熔融擠出生產(chǎn)藥物制劑或其初級階段。另外一個(gè)這樣的優(yōu)選實(shí)施方案是通過采用含有一個(gè)或多個(gè)螺桿的擠出機(jī)進(jìn)行擠出的方法來生產(chǎn)。這些擠出機(jī)還可包含捏合元件。擠出還是藥學(xué)技術(shù)中建立已久的生產(chǎn)方法并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解在擠出過程中,可改變多種參數(shù)例如進(jìn)料速度、螺桿速度、不同擠出機(jī)區(qū)域(如果存在)的加熱溫度、水含量等以生產(chǎn)理想特征的產(chǎn)品。上述參數(shù)將取決于所用的擠出機(jī)的具體類型。在擠出過程中,加熱區(qū)溫度(在其中熔融本發(fā)明制劑組分),可在40~120℃或在40~160℃,優(yōu)選在50~100℃或優(yōu)選在50~135℃,更優(yōu)選在50~90℃,甚至更優(yōu)選在50~70℃,并且最優(yōu)選在50~65℃,尤其是如果使用反向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(jī)(例如LeistritzMicro18GGL)的話。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解并不是每個(gè)加熱區(qū)都必須加熱。特別是在混合組分的進(jìn)料器之后,冷卻到約25℃可能是必需的。螺桿速度可在100~500轉(zhuǎn)每分鐘(rpm)變化,優(yōu)選在100~250rpm,更優(yōu)選在100~200rpm并且最優(yōu)選在約150rpm,尤其是如果使用反向旋轉(zhuǎn)雙螺桿擠出機(jī)(例如LeistritzMicro18GGL)的話??筛鶕?jù)需要選擇噴嘴的幾何形狀和直徑。常用的擠出機(jī)的噴嘴直徑典型地在1~10mm,優(yōu)選在2~8mm,最優(yōu)選在3~5mm??捎糜谏a(chǎn)本發(fā)明制劑的擠出機(jī)的螺桿的長度與直徑比是典型地約40∶1。通常,選擇加熱區(qū)的溫度必須使得不能出現(xiàn)可能破壞藥物活性化合物的溫度。選擇進(jìn)料速度和螺桿速度,使得藥物活性化合物以延緩的、獨(dú)立的和恒定的方式從擠出生產(chǎn)的制劑中釋放出來。如果例如增加進(jìn)料速度,螺桿速度可能必須相應(yīng)地增加以保證相同的延遲。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解所有上述參數(shù)取決于特定的生產(chǎn)條件(擠出機(jī)類型、螺桿幾何形狀、組分?jǐn)?shù)目等)并且可能必須調(diào)整,使得通過擠出生產(chǎn)的制劑提供所需的釋放。根據(jù)這樣的某些實(shí)施方案,C12~C36脂肪醇或脂肪酸熔融并且乙基纖維素可在熔融擠出過程中溶解在所述C12~C36脂肪醇或脂肪酸中。用于本發(fā)明的阿片樣激動劑鹽包括但不限于下列任意物質(zhì)的藥物可接受鹽阿芬他尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、去氧嗎啡、右嗎拉米、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、嗎苯丁酯、哌美散痛、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、乙氧硝唑、埃托啡、雙氫埃托啡、芬太尼及衍生物,二氫可待因酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡烷、左芬啡烷、羅芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、氫甲嗎啡酮、嗎啡、麥羅啡、narceine、尼可嗎啡、羥啡烷、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、納布啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥可待酮、羥嗎啡酮、阿片金堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、羥苯乙嗎喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、氰苯雙哌酰胺、propheptazine、鹽酸三甲利定、異丙哌替啶、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬多、其藥學(xué)可接受鹽、水合物和溶劑化物,任何前述物質(zhì)的混合物等。在某些實(shí)施方案中,劑型中阿片樣激動劑的量可以是約75ng~750mg。與上述阿片樣激動劑或其藥學(xué)可接受鹽組合使用的阿片樣拮抗劑或其藥學(xué)可接受鹽是納洛酮、納曲酮和烯丙嗎啡或其藥學(xué)可接受鹽。鹽酸羥可待酮和鹽酸納洛酮以2∶1的比率組合是優(yōu)選的。在某些實(shí)施方案中,阿片樣物質(zhì)選自可待因、嗎啡、羥可待酮、二氫可待因酮、氫嗎啡酮或羥嗎啡酮或其藥學(xué)可接受鹽。在某些另外的實(shí)施方案中,其它治療活性劑/活性物可用于本發(fā)明,與阿片樣物質(zhì)組合或代替阿片樣物質(zhì)。這樣的治療活性劑的實(shí)例包括抗組胺藥(例如茶苯海明、苯海拉明、氯苯那敏和馬來酸右撲爾敏)、非甾體抗炎藥(例如萘普生、雙氯芬酸鈉(diclofenc)、吲哚美辛、布洛芬、舒林酸)、抗嘔吐藥(例如滅吐靈、甲基納曲酮)、抗癲癇藥(例如苯妥英、甲丙氨脂和硝西泮)、血管擴(kuò)張劑(例如硝苯地平、罌粟堿、地爾硫和尼卡地平)、鎮(zhèn)咳藥和祛痰藥(例如磷酸可待因)、平喘藥(例如茶堿)、抗酸劑、抗痙攣藥(例如阿托品、東莨菪堿)、抗糖尿病藥(例如胰島素)、利尿藥(例如利尿酸、bendrofiuthiazide)、抗低血壓藥(例如普萘洛爾、氯壓定)、抗高血壓藥(例如氯壓定、甲基多巴)、支氣管擴(kuò)張藥(例如沙丁胺醇)、類固醇(例如氫化可的松、曲安奈德、強(qiáng)的松)、抗生素(例如四環(huán)素)、抗痔瘡藥、催眠藥、抗精神病藥、止瀉藥、痰液溶解劑、鎮(zhèn)靜劑、解充血藥、瀉藥、維生素、興奮劑(包括食欲抑制劑例如苯丙醇胺)以及其藥學(xué)可接受鹽、水合物和溶劑化物。本發(fā)明還涉及利用活性劑例如苯并二氮類、巴比妥類或苯丙胺類的劑型。這些可與各自的拮抗劑相組合。術(shù)語“苯并二氮類”指能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的苯并二氮類和源于苯并二氮類的藥物。苯并二氮類包括但不限于阿普唑侖、溴西泮、chlordiazepoxied、氯氮、地西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、凱他唑安、勞拉西泮、硝西泮、奧沂西泮、普拉西泮、夸西泮、替馬西泮、三唑侖、利他林以及藥學(xué)可接受鹽、水合物和溶劑化物及其混合物??捎糜诒景l(fā)明的苯并二氮拮抗劑包括但不限于氟馬尼以及藥學(xué)可接受鹽、水合物和溶劑化物。巴比妥類指源于巴比妥酸(2,4,6-三氧代六氫嘧啶(trioxohexahydropyrimidine))的鎮(zhèn)靜-催眠藥。巴比妥類包括但不限于異戊巴比妥、阿普比妥(aprobarbotal)、仲丁巴比妥、布他比妥(butalbital)、甲己炔巴比妥、甲基苯巴比妥、美沙比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥(secobarbital)以及藥學(xué)可接受鹽、水合物和溶劑化物及其混合物??捎糜诒景l(fā)明的巴比妥拮抗劑包括但不限于苯丙胺類以及藥學(xué)可接受鹽、水合物和溶劑化物。興奮劑指刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。興奮劑包括但不限于苯丙胺類例如安非他明、右苯丙胺樹脂復(fù)合物、右苯丙胺、甲基苯丙胺、利他林以及藥學(xué)可接受鹽、水合物和溶劑化物及其混合物??捎糜诒景l(fā)明的興奮劑拮抗劑包括但不限于苯并二氮類以及本文描述的藥學(xué)可接受鹽、水合物和溶劑化物。在某些實(shí)施方案中,阿片樣物質(zhì)是鹽酸氫嗎啡酮,其中鹽酸氫嗎啡酮的量為例如2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg、48mg或64mg。在某些實(shí)施方案中,阿片樣物質(zhì)是鹽酸羥可待酮,其中鹽酸羥可待酮的量為例如5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg或80mg、90mg、120mg或160mg。在某些實(shí)施方案中,尤其是包含烷基纖維素例如乙基纖維素與脂肪醇組合的實(shí)施方案中,以上述量的鹽酸羥可待酮與鹽酸納洛酮以2∶1的比率組合?,F(xiàn)在將參照所附實(shí)施例更全面描述本發(fā)明。然而,應(yīng)當(dāng)理解,下述的描述僅僅是舉例說明的并且不應(yīng)該以任何方式限制本發(fā)明。本發(fā)明的實(shí)施例實(shí)施例1(對比實(shí)施例)實(shí)施例1是批準(zhǔn)的派拉酮(Palladone)(緩釋鹽酸氫嗎啡酮)制劑并且包含下述成分鹽酸氫嗎啡酮12.0mgEudragitRSPO*76.5mg乙基纖維素4.5mg硬脂醇27.0mg*(聚(甲基)丙烯酸酯和5%甲基丙烯酰三甲基氯化銨)通過下述步驟制備所述制劑1.研磨硬脂醇。2.混合鹽酸氫嗎啡酮、乙基纖維素、EudragitRSPO并在V-混合器上研磨硬脂醇。3.通過(1)采用裝有反向旋轉(zhuǎn)螺桿和1mm口模板(dieplate)的ZSE-218擠出機(jī)擠出混合物。采用造粒機(jī),將線束(strands)切割成長度約1mm和直徑約1mm的圓柱形丸粒。實(shí)施例2.1實(shí)施例2.1下面總結(jié)實(shí)施例2.1的組合物。*對水和雜質(zhì)校正后的重量(99.5%,基于分析證明)下面總結(jié)取樣時(shí)的加工條件。擠出機(jī)LeistritzZSE27螺桿構(gòu)型反向旋轉(zhuǎn)加熱區(qū)123-67-89-1011-12溫度(℃)1540125125125124-1251#條件轉(zhuǎn)矩(%)25熔體壓力(psi)480進(jìn)料速度(kg/小時(shí))2.9螺桿速度(rpm)90口模板孔徑(mm)1.0(8-孔口模板)2#條件轉(zhuǎn)矩(%)25熔體壓力(psi)520進(jìn)料速度(kg/小時(shí))4.2螺桿速度(rpm)90口模板孔徑(mm)1.0(8-孔口模板)生產(chǎn)鹽酸氫嗎啡酮12mg熔融擠出多顆粒的加工步驟如下1.過篩將乙基纖維素、鹽酸氫嗎啡酮、羥丙基纖維素和硬脂酸棕櫚酸甘油酯通過20#US目篩過篩(以該順序)。2.混合利用增強(qiáng)棒(intensifierbar)將步驟1中過篩的物質(zhì)裝入8夸脫的V-混合器中并在環(huán)境溫度下混合10分鐘。3.擠出將步驟2中混合的物質(zhì)計(jì)量加入到裝有口模的雙螺桿擠出機(jī)中并加工成約1mm的線束。將擠出機(jī)設(shè)置在反向旋轉(zhuǎn)并且各區(qū)(機(jī)筒)溫度范圍從15℃到125℃。4.冷卻在環(huán)境溫度下在傳送裝置上冷卻線束。5.造粒利用造粒機(jī)將冷卻的線束切割成長度約1mm的丸粒。6.過篩將丸粒通過16#US目篩和20#US目篩過篩。收集保留在20#US目篩上的丸粒。實(shí)施例2.2實(shí)施例2.2采用USP裝置I(籃)設(shè)備,在100rpm和37℃下,比較模擬胃液(實(shí)施例1中500ml;實(shí)施例2.1中900ml)中多種乙醇濃度對現(xiàn)有派拉酮制劑和含有相同濃度氫嗎啡酮(19%w/w)的實(shí)施例2.1的制劑溶出的影響?,F(xiàn)有派拉酮制劑包含胺基甲基丙烯酸酯共聚物作為初始釋放速率控制賦形劑而實(shí)施例2.1的制劑包含乙基纖維素。結(jié)果總結(jié)如下。數(shù)據(jù)顯示實(shí)施例2.1的制劑更能抵抗乙醇存在時(shí)藥物釋放的增加。例如,對于現(xiàn)有派拉酮制劑,相對于在SGF中的釋放量,含有20%乙醇的SGF導(dǎo)致1小時(shí)內(nèi)釋放8倍量的氫嗎啡酮。對于包含乙基纖維素作為速率限制聚合物的實(shí)施例2.1的制劑,相同濃度的乙醇導(dǎo)致氫嗎嗎啡酮的釋放量增加約1.5倍。實(shí)施例3實(shí)施例3.1下面總結(jié)了實(shí)施例3.1的組合物。*對水和雜質(zhì)校正后的重量-99.5%,基于分析證明下面總結(jié)了取樣時(shí)的加工條件。擠出機(jī)LeistritzZSE27螺桿構(gòu)型反向旋轉(zhuǎn)加熱區(qū)123-67-89-1011-12溫度(℃)1545100-125100-125100-125100-1251#條件(機(jī)筒溫度100℃)轉(zhuǎn)矩(%)46熔體壓力(psi)2000進(jìn)料速度(kg/小時(shí))2.9螺桿速度(rpm)90口模板孔徑(mm)1.0(8-孔口模板)2#條件(機(jī)筒溫度125℃)轉(zhuǎn)矩(%)25熔體壓力(psi)690進(jìn)料速度(kg/小時(shí))2.9螺桿速度(rpm)90口模板孔徑(mm)1.0(8-孔口模板)生產(chǎn)鹽酸氫嗎啡酮12mg熔融擠出多顆粒的加工步驟如下7.過篩將乙基纖維素、鹽酸氫嗎啡酮、羥丙基纖維素和氫化蓖麻油通過20#US目篩過篩(以該順序)。8.混合利用增強(qiáng)棒將步驟1中過篩的物質(zhì)裝入8夸脫的V-混合器中并在環(huán)境溫度下混合10分鐘。9.擠出將步驟2中混合的物質(zhì)計(jì)量加入到裝有口模的雙螺桿擠出機(jī)中并加工成約1mm的線束。將擠出機(jī)設(shè)置在反向旋轉(zhuǎn)并且各區(qū)(機(jī)筒)溫度從15℃到125℃。10.冷卻在環(huán)境溫度下在傳送裝置上冷卻線束。11.造粒利用造粒機(jī)將冷卻的線束切割成約1mm長度的丸粒。12.過篩將丸粒通過16#US目篩和20#US目篩過篩。收集保留在20#US目篩上的丸粒。試驗(yàn)-在RT和升高的溫度下在水中提取實(shí)施例3.2實(shí)施例3.2比較耐熱水提取性。將一個(gè)劑量單位的每種藥品放入兩個(gè)單獨(dú)的玻璃閃爍瓶中并給所述瓶貼標(biāo)簽1和2。向每個(gè)瓶中添加10mL提取溶劑。如果有特殊規(guī)定,將瓶置于設(shè)置特定溫度(50、75或100℃)的水浴中5分鐘。將兩個(gè)瓶置于實(shí)驗(yàn)室手動搖篩機(jī)上,15分鐘后移去瓶1,2小時(shí)后移去瓶2。室溫下將樣品直接置于搖篩機(jī)中。下面列舉了試驗(yàn)裝置。下面示出提取試驗(yàn)結(jié)果。實(shí)施例4實(shí)施例4涉及包含乙基纖維素和聚甲基丙烯酸酯的制劑。實(shí)施例4.1(預(yù)言)在實(shí)施例4.1中,可制備下述制劑。所述制劑可由下述成分的組合組成藥物、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯和羥丙基纖維素。下面列舉了實(shí)施例制劑。1含有40%固體的水分散體中的200g固體??捎糜谠撝苿┲械牟牧系姆秶砂ㄆ渌蒯寗├缂谆┧峁簿畚?Eudragits)、和其它基于粘合劑的纖維素例如甲基纖維素(Methocel)或羥乙基纖維素(Natrosol)。生產(chǎn)過程利用標(biāo)準(zhǔn)/常規(guī)藥物加工方法濕法造粒、干燥、研磨和壓制。造粒過程產(chǎn)生典型的顆粒(即,它類似自由流動的粒狀粉);然而,當(dāng)壓制顆粒時(shí),顆粒融合在一起產(chǎn)生抵抗篡改的硬片劑。下面描述生產(chǎn)方法。a.在低/高剪切混合器中干混乙基纖維素、API(或用于安慰劑評價(jià)的噴霧干燥的乳糖)和羥丙基纖維素。b.混合時(shí),添加聚甲基丙烯酸酯(水分散體)并繼續(xù)在所述低/高剪切混合器中混合直到形成顆粒。c.在流化床干燥器中干燥濕粒(或篩到烘箱盤上并干燥)。d.基于需要,所述干燥的顆??杀弧裰苯硬捎脡簷C(jī)壓片?!襁^篩以提供特定粒徑級分用于壓制或用于進(jìn)一步混合(例如潤滑劑、另外的粘合劑)?!裱心ヒ越档湍苤苯訅褐啤⑴c其它成分(例如潤滑劑、另外的粘合劑)混合的粒徑(形成更均勻的粒徑分布),或過篩以提供用于壓制或用于進(jìn)一步混合的特定粒徑級分。利用過篩研磨機(jī)(例如旋轉(zhuǎn)式葉輪或振動桿)可實(shí)現(xiàn)研磨。e.在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上將片劑壓成目標(biāo)重量。下面介紹包含乙基纖維素和聚甲基丙烯酸酯的其它實(shí)施例4.2~4.8。實(shí)施例4.2下面是實(shí)施例4.2的組合物。1含有40%固體的水分散體中的450g固體生產(chǎn)鹽酸氫嗎啡酮片劑的加工步驟如下f.在低/高剪切混合器中干混乙基纖維素、鹽酸氫嗎啡酮、微晶纖維素和羥丙基纖維素。g.混合時(shí),添加聚甲基丙烯酸酯(水分散體)并繼續(xù)在所述低/高剪切混合器中混合直到形成顆粒。h.在流化床干燥器中干燥濕粒(或篩到烘箱盤上并干燥)。i.利用過篩研磨機(jī)(例如旋轉(zhuǎn)式葉輪或振動桿)研磨所述干燥顆粒。j.在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上將所述研磨顆粒壓成目標(biāo)重量。將片劑壓制成重量為120mg,目標(biāo)劑量是12mg。下面提供了所得的片劑組合物。采用USP裝置2(槳)在模擬胃液、模擬腸液、11%乙醇和35%乙醇中體外測試片劑。下面示出結(jié)果。實(shí)施例4.3~4.5下面總結(jié)了實(shí)施例4.3、4.4和4.5的組合物。1含有40%固體的水分散體中的固體量生產(chǎn)鹽酸氫嗎啡酮片劑的加工步驟如下a.在低/高剪切混合器中干混乙基纖維素、鹽酸氫嗎啡酮和羥丙基纖維素。b.混合時(shí),添加聚甲基丙烯酸酯(水分散體)并繼續(xù)在所述低/高剪切混合器中混合直到形成顆粒。c.在流化床干燥器中干燥濕粒(或篩到烘箱盤上并干燥)。d.利用過篩研磨機(jī)(例如旋轉(zhuǎn)式葉輪或振動桿)研磨所述干燥顆粒。e.在單沖壓片機(jī)(singlestationtabletpress)上將所述研磨顆粒壓成目標(biāo)重量。f.在烘箱中固化所述片劑。如下所示,片劑被壓至102mg的重量,目標(biāo)劑量是12mg。采用USP裝置2(槳),在50rpm和37℃下,在900ml模擬胃液中體外測試片劑以評價(jià)藥物釋放。采用UV分光計(jì)連續(xù)流動系統(tǒng)在280nm波長處收集藥物釋放數(shù)據(jù)。下面示出結(jié)果。下面總結(jié)了實(shí)施例4.6、4.7和4.8的組合物。1含有40%固體的水分散體中的固體量。生產(chǎn)鹽酸羥可待酮片劑的加工步驟如下a.在低/高剪切混合器中干混乙基纖維素、鹽酸羥可待酮和羥丙基纖維素。b.混合時(shí),添加聚甲基丙烯酸酯(水分散體)并繼續(xù)在所述低/高剪切混合器中混合直到形成顆粒。c.在流化床干燥器中干燥濕粒(或篩到烘箱盤上并干燥)。d.利用過篩研磨機(jī)(例如旋轉(zhuǎn)式葉輪或振動桿)研磨所述干燥顆粒。e.在單沖壓片機(jī)上將所述研磨顆粒壓成目標(biāo)重量。如下所示,片劑被壓至100mg的重量,目標(biāo)劑量為10mg。采用USP裝置2(槳),在50rpm和37℃下,在900ml模擬胃液中體外測試片劑以評價(jià)藥物釋放。采用UV分光計(jì)連續(xù)流動系統(tǒng)在230nm波長處收集藥物釋放數(shù)據(jù)。此外,在40%乙醇/SGF中測試實(shí)施例4.8以評價(jià)乙醇對藥物釋放的影響。下面示出結(jié)果。實(shí)施例5下面總結(jié)了實(shí)施例5的組合物A~F。下面總結(jié)了取樣時(shí)的加工條件。擠出機(jī)LeistritzZSE27螺桿構(gòu)型反向旋轉(zhuǎn)加熱區(qū)123-67-89-1011-12溫度(℃)1540125125125135條件進(jìn)料速度(kg/小時(shí))4.2螺桿速度(rpm)90口模板孔徑(mm)1.0(8-孔口模板)生產(chǎn)鹽酸氫嗎啡酮(HydromorphorphoneHCl)12mg熔融擠出多顆粒的加工步驟如下1.過篩將乙基纖維素、鹽酸氫嗎啡酮和羥丙基纖維素通過20#US目篩過篩。2.混合利用增強(qiáng)棒將步驟1中過篩的物質(zhì)裝入8夸脫的V-混合器中并在環(huán)境溫度下混合10分鐘。3.擠出將步驟2中混合的物質(zhì)計(jì)量加入到裝有口模的雙螺桿擠出機(jī)中并加工成約1mm的線束。將擠出機(jī)設(shè)置在反向旋轉(zhuǎn)并且各區(qū)(機(jī)筒)設(shè)定溫度范圍從15℃到135℃。4.冷卻在環(huán)境溫度下在傳送裝置上冷卻線束。5.造粒利用造粒機(jī)將冷卻的線束切割成約1mm長度的丸粒。實(shí)施例6含有10mg鹽酸羥可待酮和5mg鹽酸納洛酮的羥可待酮/納洛酮劑型1)基于預(yù)期水分含量計(jì)算°定性組合物見下面6.過篩將丸粒通過16#US目篩和20#US目篩過篩。收集保留在20#US目篩上的丸粒。采用USP裝置1(籃)設(shè)備,在100rpm和37℃下,在含有多種濃度乙醇的500ml模擬胃液中體外測試制劑A、C和F以測定乙醇對藥物釋放的影響。下面示出結(jié)果。上述結(jié)果顯示在至多并且包括20%v/v的乙醇濃度下,氫嗎啡酮從制劑A、C和F中的釋放不變。這是對實(shí)施例1(現(xiàn)有派拉酮制劑)的改進(jìn),所述實(shí)施例1(現(xiàn)有派拉酮制劑)在這些條件下氫嗎啡酮的釋放增加8倍。在30%和40%v/v乙醇下,制劑A、C和F的釋放增加但是相對于在SGF中的釋放,所述增加低于實(shí)施例1(現(xiàn)有派拉酮制劑)中得到的那些。實(shí)施例7含有20mg鹽酸羥可待酮和10mg鹽酸納洛酮的羥可待酮/納洛酮劑型2)基于預(yù)期水分含量計(jì)算°定性組合物見下面實(shí)施例8含有40mg鹽酸羥可待酮和20mg鹽酸納洛酮的羥可待酮/納洛酮劑型3)基于預(yù)期水分含量計(jì)算°定性組合物見下面膜包衣定性組合物通過熔融擠出制備上述劑型。將鹽酸羥可待酮和鹽酸納洛酮與聚維酮、乙基纖維素、硬脂醇和乳糖混合。將混合物過篩以除去團(tuán)塊并進(jìn)一步混合。采用加熱的雙螺桿擠出機(jī)熔融擠出所述混合物以形成線束,研磨所述線束以產(chǎn)生顆粒。將顆粒與滑石和硬脂酸鎂混合,壓成膠囊狀片劑,然后進(jìn)行膜包衣。實(shí)施例9溶出試驗(yàn)如例如USP23中所述根據(jù)USP轉(zhuǎn)籃/100rpm/900ml溶出介質(zhì)法裝配溶出設(shè)備。將特定的溶出介質(zhì)轉(zhuǎn)移到浴溫設(shè)置成37±0.5℃的每個(gè)容器中。通過將適當(dāng)量的乙醇轉(zhuǎn)移到不含有胃蛋白酶的USP模擬胃液(SGF)中制備所有的乙醇介質(zhì)(即9mL乙醇和891mLSGF為1%乙醇介質(zhì))。將單一片劑轉(zhuǎn)移到每個(gè)容器中。在4個(gè)時(shí)間點(diǎn)從每個(gè)容器中取樣10、30、60和120分鐘。利用HPLC測試法將樣品和(相應(yīng)的)標(biāo)準(zhǔn)物注射到柱上以測定溶解的鹽酸羥可待酮和鹽酸納洛酮的量。測試12個(gè)不同濃度的乙醇0%、2%、4%、8%、12%、16%、20%、24%、28%、32%、36%和40%。實(shí)施例9/實(shí)施例6的溶出結(jié)果實(shí)施例9/實(shí)施例7的溶出結(jié)果實(shí)施例9/實(shí)施例8的溶出結(jié)果圖2和圖3顯示實(shí)施例6~8的溶出結(jié)果。圖2顯示實(shí)施例6(OX/N10/5PR)、實(shí)施例7(OX/N20/10PR)和實(shí)施例9(OXN20/40PR)2小時(shí)后的羥可待酮的溶出(%)。圖3顯示2小時(shí)后相應(yīng)的納洛酮溶出(%)。0~20%的乙醇,釋放的活性物的量甚至降低,而20~40%的乙醇,釋放是穩(wěn)定的。這可從實(shí)施例6~8的所有三種劑型相關(guān)的鹽酸羥可待酮和鹽酸納洛酮觀察到。實(shí)施例10~13下面是實(shí)施例10~13的組合物。S=固體重量D=分散體重量*EudragitRSPO聚(甲基)丙烯酸酯和5%甲基丙烯酰三甲基氯化銨*EudragitRLPO聚(甲基)丙烯酸酯和10%甲基丙烯酰三甲基氯化銨*EudragitNE4040%分散體(%w/w)、通過蒸發(fā)而失去的水中性聚(丙烯酸乙酯甲基丙烯酸酯)共聚物制備實(shí)施例10~13的丸粒形式的多顆粒的步驟大致是步驟1在Gral10高剪切混合器中將羥可待酮與乙基纖維素和/或EudragitRSPO/RLPO和硬脂醇混合5分鐘。步驟2借助于蠕動泵將EudragitNE40D分散體緩慢加入到Gral10混合碗中由步驟1得到的混合物質(zhì)上,將實(shí)施例12和13預(yù)熱到29℃,同時(shí)保持混合/切擊。步驟3繼續(xù)使用EudragitNE40D直到出現(xiàn)顆粒形成-加入所有EudragitNE40D。步驟4周期性停止使用EudragitNE40D以允許刮擦混合碗的側(cè)面。步驟5添加完所有EudragitNE40D后,通過常規(guī)擠出機(jī)擠出濕粒然后在流化床干燥器中和約44℃干燥。步驟6將干燥的顆粒冷卻到室溫并收集。步驟7然后以可控的速度將顆粒添加到配備有1.0mm口模板、傳送裝置和造粒機(jī)的LeistritzMicro18擠出機(jī)中,加熱位置(區(qū))轉(zhuǎn)矩和熔體壓力如下實(shí)施例溫度(℃)熔體壓力(巴)轉(zhuǎn)矩(%)3-8區(qū)9-10區(qū)10115-120115-12063-7259-6211110-115110-11570-7250-601280-10590-10073-8664-721390-100100-11076-9667-85進(jìn)料速度是2.0~2.6kg/小時(shí),螺桿速度是100~141rpm。擠出的線束從模頭通過傳送裝置帶走并被切割成圓柱形多顆粒。假設(shè)地,可考慮作為替代的切割步驟。擠出物出現(xiàn)在Leistritz擠出機(jī)模頭的孔中。帶有兩個(gè)刀片的旋轉(zhuǎn)式切割機(jī)將用于切割在壓力下出現(xiàn)并且從口模板的孔中出來仍然熔融的擠出混合物。所述刀片將橫掃穿過孔的模頭表面。當(dāng)它們膨脹并冷卻時(shí),切下的擠出物顆粒將傾向于形成圓形表面。假設(shè)地,雖然在上述實(shí)施例中可使用LeistritzMicro18擠出機(jī),但是可優(yōu)選較大的擠出機(jī),例如LeistritzMicro27,以處理需要較高轉(zhuǎn)矩進(jìn)行加工的物質(zhì)。實(shí)施例14如下測試實(shí)施例10~13的多顆粒以測定它們的耐篡改性潛能1)在兩個(gè)匙之間或在丸劑破碎機(jī)例如ApexHealthcareProducts出售的PillPulverizer中將400mg實(shí)施例10~13的多顆粒破碎,然后在匙上2ml加熱到沸騰的水中提取并過濾。然后通過HPLC和UV檢測在210nm波長處測定所提取的羥可待酮的量并在圖4的圖表中和下文中示出。*兩次重復(fù)試驗(yàn)的平均值2)將400mg實(shí)施例10~13的多顆粒在研缽中使研株旋轉(zhuǎn)24轉(zhuǎn)而研磨并將產(chǎn)物在900ml水和37℃靜置45分鐘。然后通過上述1)中描述的方法測定溶解的羥可待酮的量,圖5的條形圖和下文表示結(jié)果。*兩次重復(fù)試驗(yàn)的平均值3)在提取步驟a)~e)的每一個(gè)中,分別如下處理400mg實(shí)施例10~13之一的多顆粒將所述多顆粒置于玻璃瓶指示的溶劑中,然后通過水浴加熱(如果顯示加熱)。然后采用設(shè)置成每分鐘振動500~600次的StuartScientificFlaskShakerModelSF1在指示時(shí)間內(nèi)搖動所述瓶。提取后,通過1)中所用的方法測定溶解的羥可待酮的量。a)室溫下在10ml水中搖動15分鐘;b)在50℃下、10ml水中加熱5分鐘隨后搖動15分鐘;c)在75℃下、10ml水中加熱5分鐘隨后搖動15分鐘;d)在100℃下、10ml水中加熱5分鐘隨后搖動15分鐘;e)在室溫下、10ml40%乙醇中搖動15分鐘;圖6所附條形圖和下文顯示試驗(yàn)結(jié)果。實(shí)施例15~24下表1表示其它實(shí)施例15~24。實(shí)施例25醇提取試驗(yàn)和溶出特征室溫下,將400mg實(shí)施例15~21之一的多顆粒置于10ml40%乙醇中并且采用設(shè)置成每分鐘振動500~600次的StuartScientificFlaskShakerModelSF1搖動15分鐘。提取后,通過HPLC和UV檢測在206mm波長處測定所溶解的羥可待酮的量。表2和圖7表示提取結(jié)果。采用Ph.Eur籃設(shè)備,在100rpm和37℃下,在任選地含有40%乙醇的900mlSGF中,并采用HPLC和UV檢測在206nm波長處測定溶出特征。表3和圖8表示實(shí)施例15~21在含有40%乙醇的SGF中的溶出結(jié)果。表4提供實(shí)施例15~21在SGF中的溶出特征,并且還在圖9中提供實(shí)施例15~20的溶出特征。表5和6以及圖10和11分別提供實(shí)施例22~24在含有40%乙醇的SGF中和SGF中的溶出結(jié)果。表1表2實(shí)施例15~21的提取結(jié)果(40%乙醇,室溫下,搖動15分鐘)1)實(shí)施例15~21中每一個(gè)的兩次試驗(yàn)的平均值。表3實(shí)施例15~21在含有40%乙醇的SGF中的溶出結(jié)果1)實(shí)施例15~21中每一個(gè)的兩次試驗(yàn)的平均值。表4實(shí)施例15~21在SGF中的溶出結(jié)果表5實(shí)施例22~24在含有40%乙醇的SGF中的溶出結(jié)果1)實(shí)施例22~24中每一個(gè)的兩次試驗(yàn)的平均值。表6實(shí)施例22~24在SGF中的溶出結(jié)果權(quán)利要求1.一種難透水熱塑性聚合物或疏水性聚合物在生產(chǎn)阿片樣物質(zhì)控釋基質(zhì)制劑中作為控釋基質(zhì)材料以賦予阿片樣物質(zhì)耐醇提取性的用途,其中與難透水熱塑性聚合物或疏水性聚合物全部或部分被其它基質(zhì)材料替代的相同制劑相比,所述具有難透水熱塑性聚合物或疏水性聚合物作為控釋基質(zhì)材料的制劑在醇提取試驗(yàn)中釋放更少的阿片樣物質(zhì)。2.難透水熱塑性聚合物在生產(chǎn)阿片樣物質(zhì)鹽控釋基質(zhì)制劑中作為控釋基質(zhì)材料以賦予阿片樣物質(zhì)鹽耐醇提取性的用途,其中所述制劑在室溫下、40%乙醇中搖動15分鐘后阿片樣物質(zhì)鹽的釋放小于35%。3.權(quán)利要求2的用途,其中所述制劑釋放小于30%,更優(yōu)選小于25%的阿片樣物質(zhì)鹽,或15~25%的阿片樣物質(zhì)鹽。4.疏水性材料在生產(chǎn)阿片樣物質(zhì)鹽控釋基質(zhì)制劑中作為控釋基質(zhì)材料以賦予阿片樣物質(zhì)鹽耐醇提取性的用途,其中采用USP裝置I(籃),在100rpm、37℃下,將包含所述制劑的劑型在含有20%乙醇的900ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后,阿片樣物質(zhì)鹽的釋放小于25%。5.疏水性材料在生產(chǎn)阿片樣物質(zhì)鹽控釋基質(zhì)制劑中作為控釋基質(zhì)材料以賦予阿片樣物質(zhì)鹽耐醇提取性的用途,其中采用USP裝置I(籃),在100rpm、37℃下,將包含所述制劑的劑型在含有20%乙醇的500ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后,阿片樣物質(zhì)鹽的釋放小于25%。6.權(quán)利要求4或5的用途,其中1小時(shí)后釋放小于20%的阿片樣物質(zhì)鹽,更優(yōu)選小于10%的阿片樣物質(zhì)鹽,甚至更優(yōu)選小于5%的阿片樣物質(zhì)鹽,或10%~25%的阿片樣物質(zhì)鹽。7.疏水性材料在生產(chǎn)阿片樣物質(zhì)鹽控釋基質(zhì)制劑中作為控釋基質(zhì)材料以賦予阿片樣物質(zhì)鹽耐醇提取性的用途,其中采用USP裝置I(籃)設(shè)備在100rpm、37℃下將包含所述制劑的劑型在含有20%乙醇的900ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后釋放的阿片樣物質(zhì)鹽的量與采用USP裝置I(籃)設(shè)備在100rpm、37℃下將包含所述制劑的劑型在含有0%乙醇的900ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后釋放的阿片樣物質(zhì)鹽的量的比率小于約2∶1。8.疏水性材料在生產(chǎn)阿片樣物質(zhì)鹽控釋基質(zhì)制劑中作為控釋基質(zhì)材料以賦予阿片樣物質(zhì)鹽耐醇提取性的用途,其中采用USP裝置I(籃)設(shè)備在100rpm、37℃下將包含所述制劑的劑型在含有20%乙醇的500ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后釋放的阿片樣物質(zhì)鹽的量與采用USP裝置I(籃)設(shè)備在100rpm、37℃下將包含所述制劑的劑型在含有0%乙醇的500ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后釋放的阿片樣物質(zhì)鹽的量的比率小于約2∶1。9.權(quán)利要求7或8的用途,其中所述比率小于1.5∶1,優(yōu)選小于1∶1。10.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的用途,其中所述疏水性材料或難透性熱塑性聚合物是烷基纖維素。11.權(quán)利要求10的用途,其中所述烷基纖維素是乙基纖維素。12.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的用途,其中所述阿片樣物質(zhì)鹽選自阿片樣激動劑、提供鎮(zhèn)痛作用的阿片樣拮抗劑和阿片樣激動劑的組合、和混合的阿片樣激動劑/拮抗劑部分阿片樣激動劑、或其混合物的藥學(xué)可接受鹽形式。13.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的用途,其中所述阿片樣物質(zhì)鹽選自阿芬他尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、去氧嗎啡、右嗎拉米、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、嗎苯丁酯、哌美散痛、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、乙氧硝唑、埃托啡、雙氫埃托啡、芬太尼及衍生物、二氫可待因酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡烷、左芬啡烷、羅芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、氫甲嗎啡酮、嗎啡、麥羅啡、narceine、尼可嗎啡、羥啡烷、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、納布啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥可待酮、羥嗎啡酮、阿片金堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、羥苯乙嗎喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、氰苯雙哌酰胺、propheptazine、鹽酸三甲利定、異丙哌替啶、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬多的藥學(xué)可接受鹽形式;和任何前述物質(zhì)的混合物等,優(yōu)選選自可待因、嗎啡、羥可待酮、二氫可待因酮、氫嗎啡酮或羥嗎啡酮中任意物質(zhì)的藥學(xué)可接受鹽。14.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的用途,其中所述阿片樣物質(zhì)鹽是阿片樣激動劑鹽和阿片樣拮抗劑鹽的組合,所述組合提供鎮(zhèn)痛作用,其中所述阿片樣拮抗劑選自納洛酮、納曲酮和烯丙嗎啡的藥學(xué)可接受鹽形式。15.權(quán)利要求10至14的用途,其中所述烷基纖維素、優(yōu)選乙基纖維素的使用量為所述基質(zhì)制劑的5~60%(重量),優(yōu)選為所述基質(zhì)制劑的10~50%(重量),更優(yōu)選20~45%(重量),或?yàn)樗龌|(zhì)制劑的至少40%(重量)、至少45%(重量)、至少50%(重量)、至少55%(重量)或至少60%(重量)。16.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的用途,其中所述乙基纖維素與至少是選自聚甲基丙烯酸酯聚合物、優(yōu)選中性水不溶性的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)共聚物的第二控釋基質(zhì)材料組合。17.權(quán)利要求16的用途,其中所述聚甲基丙烯酸酯聚合物、優(yōu)選中性水不溶性的聚(丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯)共聚物的用量為所述基質(zhì)制劑的5~66%(重量),優(yōu)選15~50%(重量),更優(yōu)選20~45%(重量)并且最優(yōu)選25~45%(重量),或?yàn)樗龌|(zhì)制劑的至少5%(重量)、至少10%(重量)、至少15%(重量)、至少20%(重量)或至少25%(重量)。18.權(quán)利要求10至17的用途,其中所述阿片樣物質(zhì)鹽是鹽酸羥可待酮或鹽酸氫嗎啡酮。19.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的用途,其中至少一種粘合劑,優(yōu)選羥烷基纖維素,包含在所述基質(zhì)制劑中。20.權(quán)利要求10至14的用途,其中所述烷基纖維素、優(yōu)選乙基纖維素的量小于所述基質(zhì)制劑的20%(重量),優(yōu)選小于15%(重量),最優(yōu)選小于10%(重量)。21.權(quán)利要求20的用途,其中所述烷基纖維素、優(yōu)選乙基纖維素與至少一種增塑劑或選自C12~C36脂肪醇或相應(yīng)的脂肪酸,優(yōu)選十八醇、十六醇、十八十六醇、硬脂酸或棕櫚酸或其混合物的第二控釋基質(zhì)材料組合。22.權(quán)利要求21的用途,其中所述烷基纖維素,優(yōu)選C12~C36脂肪醇的量為所述基質(zhì)制劑的至少5%,更優(yōu)選至少10%(重量)、更優(yōu)選至少15%(重量)并且最優(yōu)選20~25%(重量)。23.權(quán)利要求20至22的用途,其中所述阿片樣物質(zhì)鹽是鹽酸羥可待酮和鹽酸納洛酮用量比為2∶1的混合物。24.權(quán)利要求19至23的用途,其中所述基質(zhì)制劑不包含中性水不溶性的聚(丙烯酸乙酯丙烯酸甲酯)共聚物。25.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的用途,其中所述基質(zhì)制劑不包含聚(甲基)丙烯酸酯-甲基丙烯酰三甲基氯化銨共聚物。26.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的用途,其中在熔融擠出方法中制備所述基質(zhì)制劑。27.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的用途,其中所述控釋基質(zhì)制劑在室溫下和水中搖動15分鐘后釋放小于15%,小于10%的阿片樣物質(zhì)鹽,優(yōu)選小于7.5%的阿片樣物質(zhì)鹽,更優(yōu)選小于5%的阿片樣物質(zhì)鹽。28.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的用途,其中所述控釋基質(zhì)制劑在50℃下和水中靜置5分鐘隨后在相同溫度下?lián)u動15分鐘后釋放小于20%的阿片樣物質(zhì)鹽,優(yōu)選小于15%的阿片樣物質(zhì)鹽,更優(yōu)選小于12%的阿片樣物質(zhì)鹽。29.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的用途,其中所述控釋基質(zhì)制劑在75℃下靜置5分鐘隨后在相同溫度下?lián)u動15分鐘后阿片樣物質(zhì)鹽的釋放小于25%,優(yōu)選小于20%,更優(yōu)選小于15%。30.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的用途,其中所述控釋基質(zhì)制劑在100℃下靜置5分鐘隨后在相同溫度下?lián)u動15分鐘后阿片樣物質(zhì)鹽的釋放小于30%,優(yōu)選小于25%,更優(yōu)選小于20%。31.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的用途,其中在50℃下?lián)u動所述控釋基質(zhì)制劑120分鐘釋放的阿片樣物質(zhì)鹽重量%與RT下?lián)u動所述控釋基質(zhì)制劑120分鐘釋放的阿片樣物質(zhì)鹽重量%的比率是1.2或更少,優(yōu)選1或更少,或0.9或更少。32.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的用途,其中在75℃下?lián)u動所述控釋基質(zhì)制劑15分鐘釋放的阿片樣物質(zhì)鹽重量%與RT下?lián)u動所述控釋基質(zhì)制劑15分鐘釋放的阿片樣鎮(zhèn)痛劑重量%的比率是1.2或更少,優(yōu)選1或更少,或0.9或更少。33.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的用途,其中在100℃下?lián)u動所述控釋基質(zhì)制劑15分鐘釋放的阿片樣物質(zhì)鹽重量%與RT下?lián)u動所述控釋基質(zhì)制劑15分鐘釋放的阿片樣物質(zhì)鹽重量%的比率是1.3或更少,優(yōu)選1.2或更少,或0.9或更少。34.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的用途,其中在100℃下?lián)u動所述控釋基質(zhì)制劑120分鐘釋放的阿片樣物質(zhì)鹽重量%與RT下?lián)u動所述控釋基質(zhì)制劑120分鐘釋放的阿片樣物質(zhì)鹽重量%的比率小于2,優(yōu)選1.5或更少,或1或更少,或0.9或更少。35.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的用途,其中所述控釋基質(zhì)制劑在研缽中使研杵轉(zhuǎn)24轉(zhuǎn)進(jìn)行研磨并在900ml水和37℃提取45分鐘后,阿片樣物質(zhì)鹽的釋放小于12.5%,優(yōu)選小于10%,更優(yōu)選小于7.5%。36.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的用途,其中所述控釋基質(zhì)制劑在兩匙之間或在丸劑破碎機(jī)中破碎并在匙上2ml加熱到沸騰的水中提取后,阿片樣物質(zhì)鹽的釋放小于27.5%,優(yōu)選小于15%,更優(yōu)選小于5%。37.一種控釋劑型,其包含控釋材料中包含阿片樣鎮(zhèn)痛劑的藥學(xué)可接受鹽的基質(zhì);其中采用USP裝置I(籃)設(shè)備,在100rpm和37℃下,將所述劑型在含有20%乙醇的900ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后,所述阿片樣物質(zhì)鹽的釋放小于25%。38.一種控釋劑型,其包含控釋材料中包含阿片樣鎮(zhèn)痛劑的藥學(xué)可接受鹽的基質(zhì);其中采用USP裝置I(籃)設(shè)備,在100rpm和37℃下,將所述劑型在含有20%乙醇的500ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后,所述阿片樣物質(zhì)鹽的釋放小于25%。39.權(quán)利要求37或38的劑型,其包含在控釋材料中包含阿片樣鎮(zhèn)痛劑的藥學(xué)可接受鹽的多個(gè)基質(zhì)。40.權(quán)利要求37或38的劑型,其包含藥學(xué)可接受賦形劑中包含阿片樣鎮(zhèn)痛劑的藥學(xué)可接受鹽的基質(zhì);和包含置于所述基質(zhì)周圍的包含控釋材料的層。41.權(quán)利要求37或38的劑型,其包含藥學(xué)可接受賦形劑中包含阿片樣鎮(zhèn)痛劑的藥學(xué)可接受鹽的多個(gè)基質(zhì);和包含置于每個(gè)基質(zhì)周圍的包含控釋材料的層。42.權(quán)利要求37至41中任何一項(xiàng)的劑型,其中所述控釋材料是疏水性材料。43.權(quán)利要求42的劑型,其中所述疏水性材料是乙基纖維素。44.權(quán)利要求43的劑型,其中乙基纖維素是所述一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)重量的至少40%、至少45%、至少50%、至少55%或至少60%。45.權(quán)利要求44的劑型,其中乙基纖維素是所述一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)重量的至多70%、至多80%或至多90%。46.權(quán)利要求44的劑型,其中所述控釋材料還包含聚甲基丙烯酸酯聚合物,所述聚甲基丙烯酸酯聚合物是所述一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)重量的至少5%、至少10%、至少15%、至少20%或至少25%。47.權(quán)利要求46的劑型,其中所述聚甲基丙烯酸酯聚合物是所述一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)重量的至多25%或至多30%或至多35%。48.權(quán)利要求37至47的劑型,其中所述一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)不包含水不溶性的中性聚(丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯)共聚物。49.權(quán)利要求37至38任何一項(xiàng)的劑型,其中所述劑型還包含粘合劑,所述粘合劑是所述一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)重量的至少1%、至少3%或至少5%。50.權(quán)利要求49的劑型,其中所述粘合劑是所述一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)重量的至多7%或至多10%。51.權(quán)利要求49或50的劑型,其中所述粘合劑是羥烷基纖維素。52.權(quán)利要求37至51任何一項(xiàng)的劑型,其中所述劑型還包含增塑劑,所述增塑劑是所述一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)重量的至少5%、至少15%或至少25%。53.權(quán)利要求52的劑型,其中所述增塑劑是所述一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)重量的至多30%或至多40%。54.權(quán)利要求52或53的劑型,其中所述增塑劑的熔點(diǎn)是至少80℃。55.權(quán)利要求54的劑型,其中所述增塑劑是氫化蓖麻油。56.權(quán)利要求42的劑型,其中所述疏水性材料是腸溶性聚合物。57.權(quán)利要求37至41任何一項(xiàng)的劑型,其中所述一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)是被擠出的。58.權(quán)利要求37或39的劑型,其中所述基質(zhì)是壓縮顆粒。59.權(quán)利要求37至41任何一項(xiàng)的劑型,其中采用USP裝置I(籃)設(shè)備,在100rpm和37℃下,將所述劑型在含有20%乙醇的900ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后,所述阿片樣物質(zhì)鹽的釋放小于20%。60.權(quán)利要求37至41任何一項(xiàng)的劑型,其中采用USP裝置I(籃)設(shè)備,在100rpm和37℃下,將所述劑型在含有20%乙醇的900ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后,所述阿片樣物質(zhì)鹽的釋放大于5%或大于10%。61.權(quán)利要求37至60任何一項(xiàng)的劑型,其中所述阿片樣物質(zhì)鹽是鹽酸氫嗎啡酮,所述劑型包含2mg鹽酸氫嗎啡酮,4mg鹽酸氫嗎啡酮,8mg鹽酸氫嗎啡酮,12mg鹽酸氫嗎啡酮,16mg鹽酸氫嗎啡酮,24mg鹽酸氫嗎啡酮,32mg鹽酸氫嗎啡酮,48mg鹽酸氫嗎啡酮或64mg鹽酸氫嗎啡酮。62.權(quán)利要求37至60任何一項(xiàng)的劑型,其中所述阿片樣物質(zhì)鹽是鹽酸羥可待酮,所述劑型包含5mg鹽酸羥可待酮,10mg鹽酸羥可待酮,15mg鹽酸羥可待酮,20mg鹽酸羥可待酮,30mg鹽酸羥可待酮,40mg鹽酸羥可待酮,45mg鹽酸羥可待酮,60mg鹽酸羥可待酮,80mg鹽酸羥可待酮,90mg鹽酸羥可待酮,120mg鹽酸羥可待酮或160mg鹽酸羥可待酮。63.一種治療疼痛的方法,其包括向需要該治療的患者施用權(quán)利要求37至62任何一項(xiàng)的劑型。64.一種阻止阿片樣激動劑濫用的方法,其包括制備權(quán)利要求37至62任何一項(xiàng)的劑型。65.一種生產(chǎn)權(quán)利要求37至62任何一項(xiàng)的控釋劑型的方法,其包括擠出阿片樣鎮(zhèn)痛劑的藥學(xué)可接受鹽和控釋材料。66.權(quán)利要求65的方法,其包括將擠出物切割成多個(gè)顆粒,任選地將所述顆粒壓成片,或?qū)⑺鲱w粒填裝到藥學(xué)可接受膠囊中。67.一種控釋劑型,其包含阿片樣鎮(zhèn)痛劑鹽和控釋材料其中采用USP裝置I(籃)設(shè)備在100rpm和37℃下將所述劑型在含有20%乙醇的500ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后釋放的阿片樣鎮(zhèn)痛劑鹽的量與采用USP裝置I(籃)設(shè)備在100rpm和37℃下將所述劑型在含有0%乙醇的500ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后釋放的阿片樣鎮(zhèn)痛劑鹽的量的比率小于約2∶1。68.一種控釋劑型,其包含阿片樣鎮(zhèn)痛劑鹽和控釋材料其中采用USP裝置I(籃)設(shè)備在100rpm和37℃下將所述劑型在含有20%乙醇的900ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后釋放的阿片樣鎮(zhèn)痛劑鹽的量與采用USP裝置I(籃)設(shè)備在100rpm和37℃下將所述劑型在含有0%乙醇的900ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后釋放的阿片樣鎮(zhèn)痛劑鹽的量的比率小于約2∶1。69.權(quán)利要求67或68的劑型,其包含含有阿片樣鎮(zhèn)痛劑鹽和控釋材料的基質(zhì)。70.權(quán)利要求67或68的劑型,其包含含有阿片樣鎮(zhèn)痛劑鹽的多個(gè)基質(zhì)和控釋材料。71.權(quán)利要求69或70的控釋劑型,其中所述阿片樣鎮(zhèn)痛劑鹽不是羥可待酮鹽和納洛酮鹽的組合,其中所述基質(zhì)包含乙基纖維素和硬脂醇。72.權(quán)利要求67或68的劑型,其包含含有阿片樣鎮(zhèn)痛劑鹽和藥學(xué)可接受賦形劑的基質(zhì);和置于所述基質(zhì)周圍的包含控釋材料的層。73.權(quán)利要求67或68的劑型,其包含含有阿片樣鎮(zhèn)痛劑和藥學(xué)可接受賦形劑的多個(gè)基質(zhì);和置于每個(gè)所述基質(zhì)周圍的包含控釋材料的層。74.權(quán)利要求67至73任何一項(xiàng)的劑型,其中所述控釋材料是疏水性材料。75.權(quán)利要求74的劑型,其中所述疏水性材料是乙基纖維素。76.權(quán)利要求75的劑型,其中乙基纖維素是所述一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)重量的至少40%、至少45%、至少50%、至少55%或至少60%。77.權(quán)利要求76的劑型,其中乙基纖維素是所述一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)重量的至多70%、至多80%或至多90%。78.權(quán)利要求77的劑型,其中所述控釋材料還包含聚甲基丙烯酸酯聚合物,所述聚甲基丙烯酸酯聚合物是所述一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)重量的至少5%、至少10%、至少15%、至少20%或至少25%。79.權(quán)利要求78的劑型,其中所述聚甲基丙烯酸酯聚合物是所述一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)重量的至多30%或至多35%。80.權(quán)利要求37至79任何一項(xiàng)的劑型,其中所述劑型還包含粘合劑,所述粘合劑是所述一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)重量的至少1%、至少3%或至少5%。81.權(quán)利要求80的劑型,其中所述粘合劑是所述一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)重量的至多7%或至多10%。82.權(quán)利要求80或81的劑型,其中所述粘合劑是羥烷基纖維素。83.權(quán)利要求37至82任何一項(xiàng)的劑型,其中所述劑型還包含增塑劑,所述增塑劑是所述一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)重量的至少5%、至少15%或至少25%。84.權(quán)利要求83的劑型,其中所述增塑劑是所述一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)重量的至多30%或至多40%。85.權(quán)利要求83或84的劑型,其中所述增塑劑的熔點(diǎn)是至少80℃。86.權(quán)利要求85的劑型,其中所述增塑劑是氫化蓖麻油。87.權(quán)利要求74的劑型,其中所述疏水性材料是腸溶性聚合物。88.權(quán)利要求67至73任何一項(xiàng)的劑型,其中所述一個(gè)或多個(gè)基質(zhì)是被擠出的。89.權(quán)利要求67至73的劑型,其中所述基質(zhì)是壓縮顆粒。90.權(quán)利要求67至73任何一項(xiàng)的劑型,其中采用USP裝置I(籃)設(shè)備在100rpm和37℃下、將所述劑型在含有20%乙醇的500ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后釋放的阿片樣鎮(zhèn)痛劑的量與采用USP裝置I(籃)設(shè)備在100rpm和37℃下、將所述劑型在含有0%乙醇的500ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后釋放的阿片樣鎮(zhèn)痛劑的量的比率小于約1.5∶1或小于約1∶1。91.權(quán)利要求37至90任何一項(xiàng)的劑型,其中所述阿片樣物質(zhì)鹽是鹽酸氫嗎啡酮,并包含2mg鹽酸氫嗎啡酮,4mg鹽酸氫嗎啡酮,8mg鹽酸氫嗎啡酮,12mg鹽酸氫嗎啡酮,16mg鹽酸氫嗎啡酮,24mg鹽酸氫嗎啡酮,32mg鹽酸氫嗎啡酮,48mg鹽酸氫嗎啡酮或64mg鹽酸氫嗎啡酮。92.權(quán)利要求37至90任何一項(xiàng)的劑型,其中所述阿片樣物質(zhì)鹽是鹽酸羥可待酮,并包含5mg鹽酸羥可待酮,10mg鹽酸羥可待酮,15mg鹽酸羥可待酮,20mg鹽酸羥可待酮,30mg鹽酸羥可待酮,40mg鹽酸羥可待酮,45mg鹽酸羥可待酮,60mg鹽酸羥可待酮,80mg鹽酸羥可待酮,90mg鹽酸羥可待酮,120mg鹽酸羥可待酮或160mg鹽酸羥可待酮。93.一種包含多個(gè)基質(zhì)的控釋劑型,所述多個(gè)基質(zhì)含有分散在控釋材料中的治療有效量的氫嗎啡酮的藥學(xué)可接受鹽;其中采用USP裝置I(籃)設(shè)備在100rpm和37℃下、將所述劑型在含有20%乙醇的500ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后釋放的氫嗎啡酮的藥學(xué)可接受鹽的量與采用USP裝置I(籃)設(shè)備在100rpm和37℃下、將所述劑型在含有0%乙醇的500ml模擬胃液中進(jìn)行體外溶出1小時(shí)后釋放的氫嗎啡酮的藥學(xué)可接受鹽的量的比率小于約2∶1。94.權(quán)利要求93的包含多個(gè)擠出基質(zhì)的劑型,其中所述多個(gè)擠出基質(zhì)含有分散在烷基纖維素中的治療有效量的氫嗎啡酮的藥學(xué)可接受鹽。95.權(quán)利要求93的包含多個(gè)擠出基質(zhì)的劑型,其中所述多個(gè)擠出基質(zhì)含有分散在乙基纖維素中的治療有效量的氫嗎啡酮的藥學(xué)可接受鹽。96.權(quán)利要求93的包含多個(gè)擠出基質(zhì)的劑型,其中所述多個(gè)擠出基質(zhì)含有分散在烷基纖維素中的治療有效量的氫嗎啡酮的藥學(xué)可接受鹽,所述烷基纖維素是所述基質(zhì)的至少50%,w/w。97.權(quán)利要求93的包含多個(gè)擠出基質(zhì)的劑型,其中所述多個(gè)擠出基質(zhì)基本上由分散在烷基纖維素中的氫嗎啡酮的藥學(xué)可接受鹽組成。98.權(quán)利要求93的包含多個(gè)擠出基質(zhì)的劑型,其中所述多個(gè)擠出基質(zhì)基本上由分散在烷基纖維素、任選的粘合劑和任選的增塑劑中的氫嗎啡酮的藥學(xué)可接受鹽組成。99.權(quán)利要求93的包含多個(gè)擠出基質(zhì)的劑型,其中所述多個(gè)擠出基質(zhì)包含分散在烷基纖維素中的氫嗎啡酮的藥學(xué)可接受鹽組成,其中所述基質(zhì)不含有丙烯酸聚合物。100.權(quán)利要求27至89任何一項(xiàng)的劑型,其包含控釋基質(zhì)制劑,其中所述控釋基質(zhì)制劑包含的選自十八醇、十六醇、十八十六醇的C12~C36脂肪醇不大于15%(重量)、優(yōu)選不大于20%(重量)。101.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的劑型,其中所述劑型在室溫下和水中搖動15分鐘后阿片樣物質(zhì)鹽的釋放小于15%,小于10%,優(yōu)選小于7.5%,更優(yōu)選小于5%。102.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的劑型,其中所述劑型在50℃下和水中靜置5分鐘隨后在相同溫度下?lián)u動15分鐘后阿片樣物質(zhì)鹽的釋放小于20%,優(yōu)選小于15%,更優(yōu)選小于12%。103.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的劑型,其中所述劑型在75℃下靜置5分鐘隨后在相同溫度下?lián)u動15分鐘后阿片樣物質(zhì)鹽的釋放小于25%,優(yōu)選小于20%,更優(yōu)選小于15%。104.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的劑型,其中所述劑型在100℃下靜置5分鐘隨后在相同溫度下?lián)u動15分鐘后阿片樣物質(zhì)鹽的釋放小于30%,優(yōu)選小于25%,更優(yōu)選小于20%。105.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的劑型,其中在50℃下?lián)u動所述劑型120分鐘釋放的阿片樣物質(zhì)鹽的重量%與RT下?lián)u動所述劑型120分鐘釋放的阿片樣物質(zhì)鹽的重量%的比率是1.2或更少,優(yōu)選1或更少,或0.9或更少。106.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的劑型,其中在75℃下?lián)u動所述劑型15分鐘釋放的阿片樣物質(zhì)鹽的重量%與RT下?lián)u動所述劑型15分鐘釋放的阿片樣鎮(zhèn)痛劑的重量%的比率是1.2或更少,優(yōu)選1或更少,或0.9或更少。107.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的劑型,其中在100℃下?lián)u動所述劑型15分鐘釋放的阿片樣物質(zhì)鹽的重量%與RT下?lián)u動所述劑型15分鐘釋放的阿片樣物質(zhì)鹽的重量%的比率是1.3或更少,優(yōu)選1.2或更少,或0.9或更少。108.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的劑型,其中在100℃下?lián)u動所述劑型120分鐘釋放的阿片樣物質(zhì)鹽的重量%與RT下?lián)u動所述劑型120分鐘釋放的阿片樣物質(zhì)鹽的重量%的比率小于2,優(yōu)選1.5或更少,1或更少,或0.9或更少。109.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的劑型,其中在研缽中使研杵轉(zhuǎn)24轉(zhuǎn)進(jìn)行研磨并在900ml水和37℃提取45分鐘后,阿片樣物質(zhì)鹽的釋放小于12.5%,優(yōu)選小于10%,更優(yōu)選小于7.5%。110.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的用途,其中在兩匙之間或在丸劑破碎機(jī)中破碎并在匙上2ml加熱到沸騰的水中提取后,阿片樣物質(zhì)鹽的釋放小于27.5%,優(yōu)選小于15%,更優(yōu)選小于5%。111.一種治療疼痛的方法,其包括向需要該治療的患者施用權(quán)利要求37至109任何一項(xiàng)的劑型。112.權(quán)利要求37至109的劑型在生產(chǎn)治療疼痛的藥物中的用途。113.一種阻止阿片樣激動劑濫用的方法,其包括制備權(quán)利要求37至109任何一項(xiàng)的劑型。114.一種生產(chǎn)權(quán)利要求69至109任何一項(xiàng)的控釋劑型的方法,其包括擠出阿片樣鎮(zhèn)痛劑的藥學(xué)可接受鹽和控釋材料。115.權(quán)利要求114的方法,其包括將擠出物切割成多個(gè)顆粒,任選地將所述顆粒壓成片,或?qū)⑺鲱w粒填裝到藥學(xué)可接受膠囊中。全文摘要阿片樣物質(zhì)耐醇提取的阿片樣物質(zhì)控釋制劑。文檔編號A61K9/20GK101132772SQ200680003312公開日2008年2月27日申請日期2006年1月27日優(yōu)先權(quán)日2005年1月28日發(fā)明者理查德·O·曼尼恩,威廉·H·麥克納,愛德華·P·奧唐奈,海倫·凱瑟琳·達(dá)納格爾,杰夫雷·格拉爾德·海斯,哈桑·穆罕默德,德里克·艾倫·普拉特,哈吉特·斯坦貝,馬爾科姆·沃爾登,史蒂夫·懷特洛克,沃爾夫?qū)じトR舍爾,烏多·哈恩,克里斯托夫·施皮茨萊,克里斯蒂安·洛伊納申請人:歐洲凱爾特公司