專利名稱：一類吡咯烷衍生物、其制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類吡咯烷衍生物、其制備方法及應(yīng)用。
背景技術(shù)：
抑郁癥是一種常見的嚴(yán)重精神疾病，其可由多種復(fù)雜因素引起?；颊叱１憩F(xiàn)出一系列的癥狀，如情緒低落、睡眠障礙、食欲紊亂、焦慮、便秘以及有強(qiáng)烈的自殺傾向等。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，抑郁癥是世界上致殘率最高的疾病之一，全球患病率約16. 2%，并有逐漸增加的趨勢(shì)。單胺假說(shuō)起源于20世紀(jì)60年代偶然發(fā)現(xiàn)的丙咪嗪和異煙酰異丙肼的抗抑郁作用，是在對(duì)臨床上使用的藥物作用機(jī)理研究的基礎(chǔ)上逐步發(fā)展起來(lái)的。丙咪嗪和異煙酰異丙肼分別屬于三環(huán)類抗抑郁藥和不可逆性單胺氧化酶抑制劑，它們都能提高突觸的5-羥 色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)的濃度。該理論認(rèn)為，抑郁癥是由于神經(jīng)突觸間隙的5-HT/NE缺乏或失衡造成的，而單胺缺乏則是由于受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)紊亂導(dǎo)致的，比如抑郁癥患者的5-111^和5-111^自身受體敏感度降低，去甲腎上腺素能a 2受體敏感度升高。大多數(shù)第二代抗抑郁藥都是基于此假說(shuō)設(shè)計(jì)的，如SSRIs，SNRIs等。但這些藥物的缺點(diǎn)也很明顯只對(duì)50 70%的患者有效，新開發(fā)的藥物沒(méi)有產(chǎn)生突破；起效慢，通常需要2 6周時(shí)間，患者依從性差；副作用多。近二十年的臨床研究表明，多巴胺(DA)在抑郁癥的形成機(jī)制中起到了重要作用，尤其是中腦緣多巴胺系統(tǒng)介導(dǎo)了“快感缺乏”這一抑郁癥重要特征。研究人員考慮將DA再攝取抑制作用加入到SNRIs中，從而得到起效時(shí)間短，療效好，副作用少的5-HT/DA/NE三重再攝取抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服了現(xiàn)有技術(shù)中抗抑郁藥物存在的只對(duì)部分患者有效、起效慢、患者依從性差以及副作用多的缺陷，而提供了一類吡咯烷衍生物、其制備方法、其在制備抗抑郁藥物中的應(yīng)用及含其的藥物組合物。該化合物對(duì)5-HT/DA/NE轉(zhuǎn)運(yùn)體能夠起到三重再攝取抑制作用，可縮短起效時(shí)間，增強(qiáng)療效并減少副作用，具有較佳的應(yīng)用前景。因此，本發(fā)明涉及一類如式I所示的吡咯烷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽；
權(quán)利要求
1.一類如式I所示的吡咯烷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽；
2.如權(quán)利要求I所述的吡咯烷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于n為I;和/或，R1中所述的C2 C4的烷基為乙基；和/或，R1中所述的被I 3個(gè)C3 C6的環(huán)烷基取代的C1 C3的烷基為環(huán)丙甲基；和/或，R1中所述的被I 3個(gè)C1 C3的烷氧基取代的C2 C4的烷基為3-甲氧基丙基；和/或，R2中所述的C6 Cltl的芳基為苯基或I-萘基；和/或,R2中所述的被I 2個(gè)鹵原子取代的C6 Cltl的芳基為4-氟苯基或4-氯苯基；和/或，R3中所述的被I 2個(gè)鹵原子取代的苯基為4-氯苯基；和/或，R3中所述的被I 3個(gè)C5 C6的雜芳基取代的C1 C3的烷基為吡啶-2-甲基。
3.如權(quán)利要求I所述的吡咯烷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述的如式I所示的吡咯烷衍生物為I-乙基-3-苯基-3-苯甲氧基吡咯烷、I-環(huán)丙甲基-3-苯基-3-苯甲氧基吡咯烷、I-乙基-3-苯基-3- (4-氯苯甲氧基)吡咯烷、I-環(huán)丙甲基-3-苯基-3-(4-氯苯甲氧基)吡咯烷、I-環(huán)丙甲基-3-苯基-3-(吡啶-2-甲氧基)吡咯烷、I-乙基-3- (4-氟苯基)-3-苯甲氧基卩比咯燒、I-乙基-3- (4-氟苯基)-3- (4-氯苯甲氧基)卩比咯烷、I-環(huán)丙甲基-3- (4-氟苯基)-3- (4-氯苯甲氧基)吡咯烷、I-(3-甲氧丙基)-3- (4-氟苯基)-3-苯甲氧基吡咯烷、I-(3-甲氧丙基)-3- (4-氯苯基)-3-苯甲氧基吡咯烷、I-(3-甲氧丙基)-3-(1-萘基)-3- (4-氯苯甲氧基)吡咯烷或I-甲氧丙基-4- (4-氯苯基)-4-苯甲氧基哌啶。
4.如權(quán)利要求I所述的吡咯烷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的鹽為無(wú)機(jī)酸的鹽和/或有機(jī)酸的鹽。
5.如權(quán)利要求4所述的吡咯烷衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述的無(wú)機(jī)酸的鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽中的一種或多種；和/或，所述的有機(jī)酸的鹽為馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽中的一種或多種。
6.如權(quán)利要求I 5任一項(xiàng)所述的吡咯烷衍生物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗抑郁藥物中的應(yīng)用。
7.一種藥物組合物，其特征在于其含有如權(quán)利要求I 5任一項(xiàng)所述的吡咯烷衍生物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的輔料。
8.如權(quán)利要求I所述的如式I所示的吡咯烷衍生物的制備方法，其特征在于包括下列步驟將化合物V與R1X進(jìn)行如下的N-烷基化反應(yīng)，即可；
9.如權(quán)利要求8所述的如式I所示的吡咯烷衍生物的制備方法，其特征在于，所述的化合物V由下述方法制得將化合物IV進(jìn)行如下的脫除叔丁氧羰基的反應(yīng)，即可；
10.如權(quán)利要求9所述的如式I所示的吡咯烷衍生物的制備方法，其特征在于，所述的化合物IV由下述方法制得將化合物III與R3CH2Y進(jìn)行如下羥基的烷基化反應(yīng)，即可
11.如權(quán)利要求10所述的如式I所示的吡咯烷衍生物的制備方法，其特征在于，所述的化合物III由下述方法制得將化合物II與R2MgBr或R2Li進(jìn)行如下羰基的親核加成反應(yīng)，即可
全文摘要
本發(fā)明公開了一類如式I所示的吡咯烷衍生物、其制備方法及應(yīng)用，其中n為1或2；R1為C2～C4的烷基、被1～3個(gè)C3～C6的環(huán)烷基取代的C1～C3的烷基或被1～3個(gè)C1～C3的烷氧基取代的C2～C4的烷基；R2為C6～C10的芳基或被1～2個(gè)鹵原子取代的C6～C10的芳基；R3為苯基、被1～2個(gè)鹵原子取代的苯基、C5～C6的雜芳基、被1～2個(gè)鹵原子取代的C5～C6的雜芳基或被1～3個(gè)C5～C6的雜芳基取代的C1～C3的烷基。本發(fā)明的吡咯烷衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)5-HT/DA/NE轉(zhuǎn)運(yùn)體能夠起到三重再攝取抑制作用，用于制備抗抑郁藥物，可縮短起效時(shí)間，增強(qiáng)療效并減少副作用，為預(yù)防和治療抑郁癥提供了一條新的途徑，具有較佳的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61P25/24GK102766080SQ20111011740
公開日2012年11月7日 申請(qǐng)日期2011年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月6日
發(fā)明者吳剛, 岑均達(dá) 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院