專利名稱：含戊二烯酮的4-取代喹唑啉類衍生物、其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體來說涉及一種含戊二烯酮的4-取代喹唑啉類衍生物、該衍生物的制備方法，及在癌細(xì)胞抑制劑中的用途。
背景技術(shù)：
喹唑啉類化合物具有抗癌、抗病毒、殺菌等多種生物活性，在農(nóng)藥、醫(yī)藥研究中有著重要的應(yīng)用。在抗癌性方面2002年喹唑啉藥物埃羅替尼被美國FDA批準(zhǔn)作為標(biāo)準(zhǔn)方案治療無效的晚期NSCLC的二線或三線治療用藥。該藥在臨床前期研究中表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗腫瘤效果，有很高的EGFR酪氨酸激酶特異性，能夠選擇性地阻斷人EGFR酪氨酸激酶并降低EGFR 的自磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞生長停止并走向凋亡，其抑制EGFR酪氨酸激酶IC50為2 nmol -L-I ； 對EGFR過度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的EGFR自磷酸化也有明顯的抑制作用，IC50為20 nmol · L -1，對多種腫瘤都表現(xiàn)出劑量依賴的抑制活性。同年，Jos等(Jos B. L; Hammond L. Α. HER-tgeted tyrosine-kinase inhibitors[J]. Oncology, 2002, 63 (Suppl 1):S6-S16) 研究發(fā)現(xiàn)，埃羅替尼可誘導(dǎo)細(xì)胞周期依賴性激酶抑制蛋白P27表達(dá)，使癌細(xì)胞阻滯于Gl 期，體外實(shí)驗(yàn)表明埃羅替尼可誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡發(fā)生。臨床前實(shí)驗(yàn)顯示該藥對乳腺癌、 NSCLC和卵巢癌有效，對結(jié)腸癌和頭頸部癌有實(shí)質(zhì)性的效果，對于標(biāo)準(zhǔn)化療藥物如順鉬、 紫杉醇、環(huán)磷酰胺和阿霉素治療無效的腫瘤細(xì)胞有增長抑制作用，與化療藥物如順鉬、紫杉醇等聯(lián)用可增強(qiáng)療效而無明顯毒副作用。2007年Zhang等人(Zhang L.; Ren L.; Bai Μ. ； Weng L. ； Huang J. ； Wu L. ； Deng Μ. ； Zhou X. Synthesis and biological activities of quinazoline derivatives with ortho-phenol-quaternary ammonium salt groups [J], Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007，15:6920—6926)報道合成了含苯酚季胺鹽結(jié)構(gòu)的喹唑啉衍生物，該類衍生物主要作用是可以選擇性的cross-link DNA,能夠很好的抑制腫瘤細(xì)胞的DNA的轉(zhuǎn)錄，以達(dá)到抗癌的目的。2008年Chandregowda 等(Chandregowda, V. A. K. ； Kush, G. ； Chandraseka, R. Synthesis and in vitro antitumor activities of novel 4-anilinoQuinazoline derivatives[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2008，1 10)報道了一系列的 6，7-二烷氧基-4-苯胺基喹唑啉類化合物，這些新型的喹唑啉化合物中通過腫瘤細(xì)胞陰性對照(乳腺腺癌細(xì)胞株MCF-7 )篩選出對細(xì)胞毒作用的表皮生長因子受體皮膚表皮癌細(xì)胞。2008年Madapa等 (Madapa, S. ； Tusi, Z. ； Mishra, A. Sech for new ArmacoArores for antimalial activity. Pt II:Synthesis and antimalial activity of new 6~ureido-4-ani1inoQ uinazolines[J], Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2008，17: 222—234)合成了新的6-酰脲-4-苯胺喹唑啉類化合物，并對其進(jìn)行了體外抗瘧活性的檢測，結(jié)果表明該類化合物具有良好的醫(yī)用藥物效果。2008年Zhang等(Zhang，Y. D.; Chen, Ζ. ； Liu, Y. J. 2, 3-Disubstituted 8-ylamino-3H-imidazo [4, 5-g] Quinazolines: A novel classof antitumor agents[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 44: 448-452)報道了一個芳香氨類的喹唑啉化合物，對5人的腫瘤細(xì)胞株(人肺癌細(xì)胞系對 A549，人類白血病細(xì)胞株K562和蛻皮-4，人類前列腺癌細(xì)胞細(xì)胞系PC_3，人類乳腺癌細(xì)胞株丙二醛酶-231 )均有顯著的藥效。2009年Getlik( Getlik, Μ. ； Grutter, C.； Simd, J. R. ； Kluter, S. ； Rabiller, M. ； Rode, H. B. ； Robubi, A. ； Rauh, Daniel. Hybrid Compound Design To Overcome the Gatekeeper T338M Mutation in cSrc[J]. J. Med. Chem. 2009, 52，3915-3926)等報道了一個化合物4-氨基喹唑啉類化合物，通過其晶體結(jié)構(gòu)中揭示其對癌細(xì)胞具有抑制作用。在抗植物病毒活性方面2000年馬軍安等(馬軍安，丘德文，黃潤秋，馮磊，柴有新.取代甲醛肟羧酸酯的合成及生物活性研究(V)—擬除蟲菊酸4- 二甲(乙)氨基苯甲醛肟酯抗植物病毒活性[J].農(nóng)藥學(xué)學(xué)報，2000，2(4):91-93)曾將喹唑啉雜環(huán)引人肟醚母體中，合成了系列喹唑啉肟醚類化合物。部分化合物以DADHT和DHT (500 mg/L)為對照藥劑，在三生煙和珊西煙上分別采用不同用藥方法時(濃度為500 mg/L)對TMV的抑制率進(jìn)行測試。結(jié)果表明部分化合物在植株上處理同樣具有抗TMV活性，還具有較好的內(nèi)吸作用(裸根浸泡法結(jié)果)并在藥劑不與病毒直接作用的條件下，仍具有較好的抗TMV活性和對作物的安全性。其中有一個化合物在先接種后噴藥處理時能較好地抑制TMV系統(tǒng)癥狀，并且明顯優(yōu)于對照藥品DADHT和DH (500mg/L)。2007年高興文(Gao X. W. ； Cai X. J. ； Yan K. ； Song B-A. ； Gao, L. L. ； Chen Z. Synthesis and Antiviral Bioactivities of 2-Arenyl~3-(substitutedbenzalamino)-4(3H)-Quinazolinone Derivatives [J]. Molecules, 2007，12: 2621-2642)等人報道了系列喹唑啉類化合物。他們是以鄰氨基苯甲酸為起始原料，經(jīng)多步反應(yīng)，設(shè)計(jì)合成的一系列含3-芳亞甲氨基-4 (3H)-喹唑啉酮類新化化合物，采用半葉法在藥劑的質(zhì)量濃度均為500 mg/L時對他們進(jìn)行了活體治療抗煙草花葉病毒生物活性測定，結(jié)果表明，這些化合物對TMV的活體均有較高的治療作用，與對照藥劑寧南霉素相當(dāng)，其中，有兩個化合物的活性要比寧南霉素的高。2008年高興文(高興文， 蔡學(xué)建，嚴(yán)凱，高麗麗，王和英，陳卓，宋寶安.4-(3H)-喹唑啉酮類SchifT堿的合成與抗煙草花葉病毒活性[J].有機(jī)化學(xué)，2008，28(10): 1785 1791)等人報道了采用鄰氨基苯甲酸經(jīng)醋酐?；]環(huán)得2-甲基苯并噫嗪-4-酮，水合胼回流合成2-甲基-3-氨基-4 (3H)-喹唑啉酮，在無水乙醇中與芳醛反應(yīng)得4 (3H)-喹唑啉酮類Schiff堿，初步生物活性測試表明，該類化合物具有較高的抗煙草花葉病毒活性。在抗菌方面2004 年 Preet (Preet M. S. ； Bedi V. K. Synthesis and biological activity of novel antibacterial Quinazolines [J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004，14: 5211-5213)等報道了一類化合物 6-甲基-2-芳基仲胺基-4-芳基喹唑啉類似物，并對其進(jìn)行生物活性測試，結(jié)果表明，在50μβ/ mL濃度下，部分化合物對金黃色葡萄球菌(S. aureus)，糞腸球菌(E. faecalis)的抑制活性均優(yōu)于對照藥劑環(huán)丙沙星。2004年劉剛(劉剛，宋寶安，桑維均，楊松，金林紅，丁雄.N-取代芳環(huán)-4-氨基喹唑啉類化合物的合成及生物活性研究[J].有機(jī)化學(xué)，2004， 24(10): 1296-1299)等報道采用PD 153035為先導(dǎo)化合物，用鄰氨基苯甲酸經(jīng)閉環(huán)、氯化、 取代反應(yīng)設(shè)計(jì)并合成了三個全新的N-取代苯環(huán)或雜環(huán)4-氨基喹唑啉類化合物，并對中間體合成做了優(yōu)化篩選試驗(yàn)。三個合成的新化合物經(jīng)玉米大斑病菌抑菌試驗(yàn)，其中一個化合物在藥劑濃度為500 mg/L下，其校正抑制率達(dá)56. 07%。2007年徐廣方(Xu G. F. ； Song B. A. ； Bhadury P. S. ； Yang S. ； Zhang P. Q. ； Jin L. H. ； Xue W. ； Hu D. Y. and Lu P. Synthesis and antifungal activity of novel s-substituted 6-fluoro-4-alkya(yl) thiopuinazoline derivatives[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007, 15: 3768-3774)等報道了一類化合物，這類化合物是經(jīng)5-氟-2-氨基苯甲酸與甲酰胺閉環(huán)，再與五硫化二磷作用生成中間體6-氟-4-巰基喹唑啉，6-氟-4-巰基喹唑啉與相應(yīng)的鹵代物反應(yīng)而得，對小麥赤霉病菌(Fusium gramineum)、辣椒枯萎病菌(Fusium oxysporum)、蘋果腐爛病菌(Cytospora mandshurica)均有優(yōu)良的抑制作用2008年馬耀(馬耀，劉芳，嚴(yán)凱，宋寶安，楊松，胡德禹，金林紅，薛偉.6-溴-4-烴硫基喹唑啉類化合物的合成及抑菌活性研究[J].有機(jī)化學(xué)，2008，28(7)，1268 1272)等人以6-溴-4-巰基喹唑啉和鹵代烴為原料，用相轉(zhuǎn)移催化法合成了一個喹唑啉硫醚類化合物.初步生物活性試驗(yàn)結(jié)果表明，在50mg -L-I濃度下，該化合物對小麥赤霉病菌、辣椒枯萎菌、蘋果腐爛菌抑制率分別為63. 8%, 51. 9%，55. 1%，與對照藥劑惡霉靈抑制活性相當(dāng)。 1，4-戊二烯-3-酮類化合物是姜黃素的衍生物，具有抑菌、抗癌、消炎、抗氧化等多種生物活性，尤其在抗腫瘤方面，更是發(fā)現(xiàn)了不少抑制作用優(yōu)良的化合物。2002年，Ohtsu 等(Ohtsuj H. ； Xiao, Z. ； Ishidaj J. ； Nagaij M. ； Wangj H. K. ； Itokawaj H. ； Suj C. Y. ； Shihj C. ； Chiang, Τ. ； Chang, Ε. ； Leej L ； Tsaij Μ. Y. ； Chang, C. ； Leej K. H. Antitumor agents. 217. curcumin analogues as novel androgen receptor antagonists with potential as anti-prostate cancer agents [J]. J. Med. Chem., 2002，45 (23): 5037-5042)合成了一類1，4戊二烯-3-酮類衍生物，并測試了其對人前列腺癌細(xì)胞的活性。結(jié)果表明，該類化合物表現(xiàn)出較好的抗雄激素活性，部分化合物優(yōu)于常用的前列腺癌治療藥物 hydroxyf lutamide (HF)。2004 年，Adams 等(Adams，B. K·; Ferstj Ε. Μ. ； Davis, Μ. C. ； Heroldj Μ. ； Kurtkayaj S. ； Camalierj R. F. ； Hollingsheadj Μ. G. ； Kaurj G. ； Sausvillej Ε. A. ； Ricklesj F. R. ； Snyder, J. P. ； Liottaj D. C. ； Shojij M. Synthesis and biological evaluation of novel curcumin analogs as anti-cancer and anti- angi ogenesis agents [J]. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 12(12): 3871-3883)報道了一個α，β不飽和酮類姜黃素衍生物，該化合物能抑制生長在無胸腺裸鼠身上的人類乳腺癌腫塊的大小，并顯示為低毒性。其活性和抗癌藥物 ΤΝΡ-470 (正在進(jìn)行臨床試驗(yàn))相當(dāng)。2008 年，Zhang 等(Zhang, Q.; Fu, Y·; Wang, H. W. ； Gong, Τ. ； Qin, Y. ； Zhang, R. Ζ. Synthesis and cytotoxic acitivity of novel curcuninanalogues [J], Chin. Chem. Lett. , 2008， 19: 281—285)合成了一類苯環(huán) 4 位取代的姜黃素衍生物，并采用MMT法對此類化合物進(jìn)行了六種癌細(xì)胞株的活性測試，在活體抗癌篩選中，部分化合物對肝癌和宮頸癌有較好的細(xì)胞毒性，其IC50略高于姜黃素。 2009年，Amolins等(Amolins, Μ. W. ； Peterson, L. B. ； Blagg, B. S. ； Synthesis and evaluation of electron-rich curcumin analogues [J]. Bioorg. Med. Chem. , 2009, 17: 360-367)報道了一系列姜黃素衍生物，并測試其對乳腺癌細(xì)胞MCF-7和SKBB3的抑制活性，研究結(jié)果表明，此類化合物對乳腺癌細(xì)胞MCF-7和SKBB3有顯著的抑制活性，其中， 部分化合物對乳腺癌細(xì)胞MCF-7抑制效果高于姜黃素。2010年，Hiroyuki等(Hiroyuki， Y. ； Hisatsugu, 0. ； Chieko, K. ； Atsuko, S. Structure-activity relation- ship ofC5-curcuminoids and synthesis of their molecular probes thereof [J]. Bioorg. Med. Chem. , 2010，18: 1083-1092.)報道合成了一類 1，5-二芳基-1，4 戊二烯-3-酮類化合物，并測試其抑制人類結(jié)腸癌HCT-116的細(xì)胞毒性，結(jié)果表明部分化合物能較好地抑制人類結(jié)腸癌HCT-116的細(xì)胞的生長。上述文獻(xiàn)研究表明喹唑啉類化合物和1，4戊二烯-3-酮類化合物均有較好的抗腫瘤作用，而且未見有報道將1，4戊二烯-3-酮結(jié)構(gòu)引入到喹唑啉分子中合成具有1，4戊二烯-3-酮和喹唑啉雙活性結(jié)構(gòu)的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種具有抗癌活性的含戊二烯酮的4-取代喹唑啉類衍生物。本發(fā)明的另一目的在于提供該含戊二烯酮的4-取代喹唑啉類衍生物的制備方法。本發(fā)明的另一目的在于提供該含戊二烯酮的4-取代喹唑啉類衍生物在癌細(xì)胞抑制劑中的用途。本發(fā)明的進(jìn)一步的目的在于提供該含戊二烯酮的4-取代喹唑啉類衍生物在抗病毒制劑中的應(yīng)用。本發(fā)明的一種含戊二烯酮的4-取代喹唑啉類衍生物，其結(jié)構(gòu)通式(I)如下
權(quán)利要求
1.種含戊二烯酮的4-取代喹唑啉類衍生物，其結(jié)構(gòu)通式(I)如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含戊二烯酮的4-取代喹唑啉類衍生物，其中優(yōu)選合成的衍生物如下1- (4-氟苯基)-5- (2-(喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1- (3-硝基苯基)-5- (2-(喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1- (4-硝基苯基)-5- (2-(喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1- (2-氯-5-硝基苯基)-5- (2-(喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1- (4-氯-3-硝基苯基)-5- (2-(喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1- (3，4- 二甲氧基苯基)-5- (2-(喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1- (3，4- 二氯苯基)-5- (2-(喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1- (4-氯-2-硝基苯基)-5- (2-(喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1-(5-氯-1，3- 二甲基-IH-吡唑-4-基1) -5- (2-(喹唑啉-4-氧基)苯基)1，4_戊二烯-3-酮；1-(呋喃-3-基)-5- (4-(喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1- (2，3- 二氯苯基)-5- (4-(喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1- (3-三氟甲基苯基)-5- (2- (8-甲基喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1- (4-硝基苯基)-5- (2- (8-甲基喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1-(5-氯-1，3- 二甲基-IH-吡唑-4-基1) -5- (2~ (8~甲基-喹唑啉-4-氧基)苯基) 1，4-戊二烯-3-酮;1- (3，4-二氯苯基)-5- (2- (8-甲基喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1- (2，3- 二氯苯基)-5- (2- (8-甲基喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1- (4-氯-3-硝基苯基)-5- (2- (8-甲基喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮； 1- (4-氟苯基)-5- (2- (8-甲基喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮；1- (2-甲氧基苯基)-5- (2- (8-甲基喹唑啉-4-氧基)1，4-戊二烯-3-酮；1- (2，6-二氯苯基)-5- (2- (8-甲基喹唑啉-4-氧基)1,4-戊二烯-3-酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含戊二烯酮的4-取代喹唑啉類衍生物的制備方法，是以取代鄰氨基苯甲酸、丙酮、取代苯甲醛、取代五元環(huán)芳醛、二氯亞砜、1，2-二氯乙烷為原料經(jīng)五步合成，合成路線如下(1)喹唑啉-4-酮的制備將鄰氨基苯甲酸和甲酰胺按物質(zhì)的量比鄰氨基苯甲酸甲酰胺=1 :40-80，保持溫度在135-150°C反應(yīng)4. 5-6h，自然降溫到100°C，加入適量的水，自然冷卻，再加入大量水有灰白色固體析出，抽濾，烘干，用適量的無水乙醇重結(jié)晶得到純的灰白色晶體；(2)4-氯喹唑啉的制備將喹唑啉-4-酮、二氯亞砜、1，2，- 二氯乙烷按物質(zhì)的量比1:2-2. 5:1-1. 5混合反應(yīng)， 回流4. 5-5. 5h，在此過程中液體從灰白色渾濁液逐漸變?yōu)樽攸S色澄清液，減壓蒸出多余的二氯亞砜和1，2，- 二氯乙烷，得到淡黃色固體，用適量氯仿溶解，再用飽和碳酸鉀溶液調(diào) Ar=6-8,用水洗至水層無色為此，分液，濃縮有機(jī)層，得到淡黃色固體，再用石油醚重結(jié)晶， 得白色晶體；(3)4-(羥基苯基)-3- 丁烯-2-酮的制備冰浴下將羥基苯甲醛和過量的丙酮在圓底燒瓶中攪拌，當(dāng)T=0°C時，向體系中緩慢滴加氫氧化鈉溶液，滴加完畢后，撤掉冰浴，讓溫度升高到室溫，攪拌5-10h，用6M鹽酸調(diào) pH=6-8，有大量的黃色固體，用無水乙醇加水重結(jié)晶得到黃色晶體；其中物質(zhì)的量比羥基苯甲醛丙酮?dú)溲趸c=1:2. 5-4:1-1.5 ；(4)中間體4-((喹唑啉-4-氧基)苯基)-3_丁烯-2-酮的制備在圓底燒瓶中按物質(zhì)的量比4-氯喹唑啉4-(羥基苯基)-3-丁烯-2-酮碳酸鉀 =11 1-1. 2加入4-氯喹唑啉、4-(羥基苯基)-3- 丁烯-2-酮和碳酸鉀，乙腈為溶劑，溫度控制在28-50°C，反應(yīng)3-10 h左右反應(yīng)結(jié)束，濾掉里面多余的K2CO3，濃縮濾液，得黃色固體，用無水乙醇重結(jié)晶，得淡黃色晶體；(5)目標(biāo)產(chǎn)物含戊二烯酮的4-取代喹唑啉類衍生物的制備以無水乙醇為溶劑，中間體4-((喹唑啉-4-氧基)苯基)-3-丁烯-2-酮中加入相應(yīng)的醛，緩慢滴加10%氫氧化鈉水溶液，滴加完畢后，室溫反應(yīng)1. 5-10 h，減壓脫去溶劑，用薄層層析法(石油醚乙酸乙酯=2 :1，體積比)分離得目標(biāo)產(chǎn)物含戊二烯酮的4-取代喹唑啉類衍生物；其中物質(zhì)的量比4-((喹唑啉-4-氧基)苯基)-3_ 丁烯-2-酮醛氫氧化鈉 =1:1:0. 2-1. 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所述任意一種喹唑啉類衍生物在作為抗癌的藥物中的應(yīng)用。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所述任意一種喹唑啉類衍生物在抗病毒活性上的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含戊二烯酮的4-取代喹唑啉類衍生物，其結(jié)構(gòu)為以下通式(I)，其中基團(tuán) 在苯環(huán)的2、3或4位；R1為氫、單取代或多取代鹵原子、單取代或多取代甲基、或多取代甲氧基；R2為鄰,間,對位單取代或多取代硝基苯基、鄰,間,對位單取代或多取代鹵原子苯基、鄰,間,對位單取代或多取代甲氧基苯基、2-氯-5-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、鄰，間，對位單取代三氟甲基苯基、五元雜芳環(huán)基或取代五元雜芳環(huán)基、或鄰,間,對位單取代或多取代羥基苯基。本發(fā)明還公開了該喹喹唑啉類衍生物的制備方法及其在抗癌藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/517GK102219751SQ20111011093
公開日2011年10月19日 申請日期2011年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月29日
發(fā)明者宋寶安, 楊濤, 羅會 申請人:貴州大學(xué)