專利名稱：穩(wěn)定的烏利司他制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及烏利司他的制劑，具體涉及烏利司他及其鹽的穩(wěn)定固體制劑。
背景技術：
烏利司他，化學名為17 a-乙酰氧基-113- [4- (N，N- 二甲基氨基)_苯基]_19_去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮，是一種甾體孕激素。臨床上可用于緊急避孕和長期低劑量避孕、與其他藥物組合治療HIV、節(jié)育、治療各種婦科疾病、抑制子宮內膜增生、治療子宮肌瘤、子宮過度出血、圍絕經期婦女排卵周期紊亂等。藥品質量與人類的身體健康關系密切，ICH(人用藥品注冊技術規(guī)定國際協(xié)調會議)Q3A和B中對原料和制劑的雜質限度要求越來越嚴格，因此提升藥品質量，控制雜質藥 物中的雜質越來越受到重視。經過試驗研究發(fā)現(xiàn)，烏利司他及其鹽存在遇光容易降解，生成降解產物，從而影響制劑中活性成分的藥效或導致不良反應的產生，影響患者對藥物的依從性。關于烏利司他及其鹽的光不穩(wěn)定性這一特點，目前尚未見有相關文獻報道。因此針對烏利司他及其鹽的這一特點，需研制出一種制劑，使其在光照的條件下，不影響烏利司他及其鹽的穩(wěn)定性。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的為提供一種穩(wěn)定的烏利司他及其鹽制劑，該制劑在光照的條件下，烏利司他及其鹽不會降解。穩(wěn)定的烏利司他制劑，包括治療有效量的微粉化的烏利司他及其鹽，藥理可接受的輔料，保護層。本發(fā)明所述的制劑包括片劑、膠囊、顆粒、散劑、丸芯等，其中烏利司他及其鹽經過微粉化處理。本發(fā)明所述的烏利司他鹽為醋酸鹽。本發(fā)明中制劑的保護層形式包括糖衣層、薄膜衣層、腸溶衣層、膠囊殼。保護層的包衣途徑包括靜電包衣、噴霧包衣、浸蘸包衣、干壓包衣、膠囊灌裝等，其中以噴霧包衣應用最廣泛。保護層包括至少一種成膜材料和至少一種遮光材料。保護層還包括至少一種增塑劑。成膜材料為一種或多種高分子材料，選自4環(huán)糊精、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、蟲膠、玉米朊、乙基纖維素、苯乙烯-乙烯吡啶共聚物、聚乙烯吡咯烷酮等成膜高分子材料，其中以P環(huán)糊精、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯最合適。成膜材料還包括市售的包衣粉如Opadry ，Aquacoat ，Eudragit ，Opaglos ,
Opalux 等，或上述組分和市售包衣粉預混料以任意比例組成的混合物，成膜材料還可以是市售的具有光阻隔作用的膠囊殼。成膜材料還可選自蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇等一種或多種糖，其中優(yōu)選蔗糖。增塑劑選自以下的一種或幾種混合物丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、乙?；母视鸵货ｕァ幟仕狨?、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油等，優(yōu)選甘油、丙二醇和聚乙二醇。遮光材料為紫外吸收劑或光阻隔材料，選自碳酸鈣、滑石粉、硬脂酸鎂、高嶺土、色素(二氧化鈦、氧化鐵、氧化鋅等)。通常成膜材料、增塑劑和遮光材料通過一種溶劑(水、乙醇等)進行分散或溶解后，對制劑進行包裹。當保護層為糖衣層時，保護層為片芯重量的1-20%;為薄膜衣層時，保護層為片芯 重量的1-10% ;為腸溶衣層和膠囊殼時，保護層為片芯重量的1_15%。研究過程中發(fā)現(xiàn)烏利司他及其鹽存在遇光容易降解的問題，因此本發(fā)明的烏利司他及其鹽制劑中加入了保護烏利司他及其鹽不被光照射降解的保護層，該保護層中包含至少一種成膜材料和至少一種遮光材料。下面的實施例I和2證明，保護層中加入遮光劑能有效防止醋酸烏利司他的降解。
具體實施例方式實施例I :片劑I :未包衣處方
醋酸烏利司他30mg
乳糖50mg
微晶纖維素15mg
羧甲基淀粉鈉4.5mg
硬脂酸鎂0.5mg
2%羥丙甲纖維素溶液適量
共計約IOOmg制備工藝將微粉化的醋酸烏利司他與乳糖，微晶纖維素，羧甲基淀粉鈉預先混合10分鐘，加入粘合劑2%羥丙甲纖維素溶液適量，制軟材，制粒，干燥后整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，所得顆粒經壓制得到片重為IOOmg的片劑。片劑2 :將片劑I包薄膜衣薄膜衣處方羥丙甲纖維素E1550g
聚乙二醇4005g
滑石粉20g
二氧化鈦2g用純化水將薄膜衣處方中的組分分散均勻，得到包衣液，使用薄膜包衣機將上述包衣液噴霧在片劑上，包衣增重為20Z0 5%，包衣鍋的轉速為10. Orpm，進風溫度為50°C。將片劑I和片劑2分別使用鋁塑泡罩成型機，用透明PVC-AL材料進行包裝，置于光照箱內(光照條件4500LX)內。于5天、10天取樣，用HPLC對降解產物和含量進行檢查。所得結果如下表所示

權利要求
1.穩(wěn)定的烏利司他制劑，包括治療有效量的微粉化的烏利司他及其鹽，藥理可接受的 輔料和保護層。
2.根據(jù)權利要求I所述的烏利司他制劑，其特征為保護層包括糖衣層、薄膜衣層、腸溶衣層和膠囊殼。
3.根據(jù)權利要求2所述的烏利司他制劑，其特征為保護層包括至少一種成膜材料和至少一種遮光材料。
4.根據(jù)權利要求3所述的烏利司他制劑，其特征為成膜材料選自P環(huán)糊精、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、蟲膠、玉米朊、乙基纖維素、苯乙烯-乙烯吡啶共聚物 、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種。
5.根據(jù)權利要求3所述的烏利司他制劑，其特征為成膜材料選自蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇和甘露醇中的一種或多種。
6.根據(jù)權利要求3所述的烏利司他制劑，其特征為遮光材料選自碳酸鈣、滑石粉、硬脂酸鎂、高嶺土、色素中的一種或多種。
7.根據(jù)權利要求2-6任意一項權利要求所述的烏利司他制劑，其特征為保護層為糖衣層時，保護層為片芯重量的1-20% ;保護層為薄膜衣層時，保護層為片芯重量的1-10% ;保護層為腸溶衣層和膠囊殼時，保護層為片芯重量的1_15%。
8.根據(jù)權利要求I或7所述的烏利司他制劑，其特征為制劑包括片劑、膠囊、顆粒、散劑和丸芯。
9.根據(jù)權利要求8所述的烏利司他制劑，其特征為烏利司他鹽為醋酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及烏利司他的制劑，具體涉及烏利司他及其鹽穩(wěn)定的固體制劑。經過試驗研究發(fā)現(xiàn)，烏利司他及其鹽存在光不穩(wěn)定性的問題，針對這一問題，本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的烏利司他制劑，包括治療有效量的微粉化的烏利司他及其鹽，藥理可接受的輔料和保護層。本發(fā)明的烏利司他制劑能有效防止烏利司他及其鹽遇光降解。
文檔編號A61K9/36GK102727457SQ20111008697
公開日2012年10月17日 申請日期2011年4月8日 優(yōu)先權日2011年4月8日
發(fā)明者姚方耀, 孫彥, 章俊麟, 賀穎, 郭立民 申請人:北京紫竹藥業(yè)有限公司