專利名稱：醋酸烏利司他關(guān)鍵中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種化合物的制備方法，特別涉及一種緊急避孕藥醋酸烏利司他(Ulipristal Acetate)關(guān)鍵中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
式I所示結(jié)構(gòu)的化合物為口服緊急避孕藥醋酸烏利司他，是法國HRA公司開發(fā)的一種選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑，主要通過抑制排卵發(fā)揮緊急避孕作用，已于歐洲和美國上市，用于無保護的性行為或已知或懷疑避孕失敗后120小時內(nèi)妊娠的預防，是一種有效且安全
的緊急避孕藥。
權(quán)利要求
1.一種醋酸烏利司他關(guān)鍵中間體3-(亞乙二氧基)-17 α-羥基-19-去甲孕甾-5(10)，9 (11)- 二烯-20-酮(II)的制備方法，其特征在于，以環(huán)-3-(1，2-亞乙基縮醛)-雌留_5 (10)，9 (I I) - _■稀-3, 17- _■麗(III)為原料,經(jīng)維帝希反應制備3-(亞乙_■氧基)-19-去甲孕甾_5(10)，9(11)，17(20)-三烯(IV);再經(jīng)選擇性氧化制備3-(亞乙二氧基)-19-去甲孕甾-5 (10),9 (11)-二烯-17 α，20 α-二醇(V);最后用氧化劑將20位仲醇氧化，制備化合物II ;反應式如下:
2.如權(quán)利要求 1所述的制備方法，其特征在于步驟(I)中所述的強堿為叔丁醇鉀、氫化鈉或正丁基鋰；所述的有機溶劑為四氫呋喃、甲苯或叔丁基甲醚。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的氧化劑為堿性高錳酸鉀、三氯化釕與高碘酸鈉或四氧化鋨；步驟(3)中所述的氧化劑為二甲基亞砜和草酰氯組合、重鉻酸吡啶鹽、活性二氧化錳或歐芬腦爾試劑。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的氧化劑為堿性高錳酸鉀時，將化合物IV溶于丙酮，加入哌啶，水，高錳酸鉀，室溫反應12-20小時，制得化合物V ；哌啶的用量為1-3當量，丙酮和水體積比為2:1，高錳酸鉀的用量為3-5當量。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的氧化劑為三氯化釕與高碘酸鈉時，將化合物IV溶于乙酸乙酯和乙腈混合溶液，加入三氯化釕水溶液，加入高碘酸鈉，(TC反應12-20小時，制得化合物V ;所用的溶劑乙酸乙酯與乙腈體積比為1:1，三氯化釕為1-5%當量，高碘酸鈉為1-4當量，有機溶劑與水體積比為2:1。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的氧化劑為四氧化鋨時，采用在反應體系中即時產(chǎn)生四氧化鋨的方法；為下列方法之一:(a)將化合物IV溶于叔丁醇和等量的水中，加入AD-mix-a，在體系內(nèi)產(chǎn)生四氧化鋨，室溫攪拌反應12_20小時，制得化合物V，AD-miX-a用量為1-3當量；(b)將共氧化劑與等摩爾量的碳酸鉀溶于叔丁醇與水中，加入鋨酸鉀，在體系內(nèi)產(chǎn)生四氧化鋨，加入化合物IV的叔丁醇溶液，反應12-20小時，制得化合物V ;所述的共氧化劑為鐵氰化鉀或N-甲基-N-氧化嗎啉，共氧化劑與碳酸鉀的用量為2-3當量，鋨酸鉀用量為1-3%當量。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述的氧化劑為二甲基亞砜和草酰氯組合時，在_78°C，將二甲基亞砜加入到草酰氯的二氯甲烷溶液中，然后加入化合物V的二氯甲烷溶液，攪拌反應0.5-1小時，加入三乙胺，攪拌反應0.5-1小時，制得化合物II;草酰氯用量為2-5當量，二甲基亞砜用量為8-12當量，三乙胺用量為3-6當量。
8.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述的氧化劑為活性二氧化錳時，將化合物V溶于二氯甲烷，加入活性二氧化錳，室溫反應3-6小時，制得化合物II ;活性二氧化錳用量8-15當量。
9.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述的氧化劑為重鉻酸吡啶鹽時，將重鉻酸吡啶鹽溶于二氯甲烷，加入化合物V的二氯甲烷溶液，室溫反應3-5小時，制得化合物II ;重鉻酸吡啶鹽用量為2-4當量。
10.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述的氧化劑為歐芬腦爾試劑時，將化合物V溶于干燥的甲苯，加入環(huán)己酮，加入異丙醇鋁的甲苯溶液，回流5-10小時，制得化合物II ;環(huán)己酮 的用量為15-30當量，異丙醇鋁用量為0.7-1.5當量。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種醋酸烏利司他關(guān)鍵中間體的制備方法。醋酸烏利司他關(guān)鍵中間體,具有式II的結(jié)構(gòu)，由化合物Ⅲ經(jīng)維蒂希反應制得化合物Ⅳ,再經(jīng)選擇性氧化制得化合物Ⅴ，最后用氧化劑將20位仲醇氧化成羰基，制得醋酸烏利司他關(guān)鍵中間體。本發(fā)明的合成路線，步驟簡捷，容易操作，所得產(chǎn)物成本低、產(chǎn)率高、純度高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07J21/00GK103073612SQ20131004227
公開日2013年5月1日 申請日期2013年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月4日
發(fā)明者劉兆鵬, 張燦飛, 周義剛 申請人:山東大學