一種孟魯斯特中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物制藥和生物化工技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種孟魯斯特中間體的制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 孟魯司特是一種選擇性白三烯受體拮抗劑(LTRA),其結(jié)構(gòu)式為
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種孟魯斯特中間體的制備方法,其特征在于:化合物1在酮還原酶、氫供體、輔 酶和輔因子的作用下發(fā)生還原反應(yīng)生成所述的孟魯斯特中間體,所述的還原反應(yīng)在PH為 7. 5~8. 5的緩沖溶液中進(jìn)行,反應(yīng)溫度為40°C ~50°C,其中,所述的氫供體為異丙醇,所述的 輔因子為鎂離子, 所述的化合物1的結(jié)構(gòu)式為:
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的孟魯斯特中間體的制備方法,其特征在于:所述的輔酶為 NADP0
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的孟魯斯特中間體的制備方法,其特征在于:所述的酮還原酶 為購自蘇州漢酶生物技術(shù)有限公司的牌號(hào)為EW012的酮還原酶。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的孟魯斯特中間體的制備方法,其特征在于:在起始反應(yīng)體系 中,所述的化合物1的濃度為0.09~0. 12g/mL,所述的酮還原酶、所述的輔酶、所述的輔因 子、所述的化合物1的質(zhì)量比為〇. 018~0. 022:0. 0018~0. 0022:0. 0038~0. 0042:1,所述的異 丙醇的投料體積為反應(yīng)體系總體積的52%~58%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的孟魯斯特中間體的制備方法,其特征在于:所述的緩沖溶液 為三乙醇胺鹽酸緩沖溶液。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的孟魯斯特中間體的制備方法,其特征在于:所述的緩沖溶液 的摩爾濃度為 〇· 09 mol/ L ~0· I lmol/L,pH 為 7. 9~8. 1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的孟魯斯特中間體的制備方法,其特征在于:所述的化合物1 通過步驟(1)和步驟(2)合成: 步驟(1)、將鄰溴苯甲酸甲酯和甲基氯化鎂加入有機(jī)溶劑中,在-8°C ~-3°C下反應(yīng)2h ~4h,然后加入乙酸溶液淬滅反應(yīng)后,經(jīng)洗滌干燥得到鄰溴苯異丙醇; 步驟(2)、將所述的鄰溴苯異丙醇和化合物2在二甲基甲酰胺、N,N-二環(huán)己基甲 胺、三鄰甲苯基膦和二氯二氨合鈀的存在下,在95°C~105°C下反應(yīng),反應(yīng)完成后降溫至 45 °C ~55 °C,經(jīng)洗滌析出所述的化合物1, 其中,所述的化合物2的結(jié)構(gòu)式為:
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的孟魯斯特中間體的制備方法,其特征在于:在起始反應(yīng)體系 中,所述的鄰溴苯甲酸甲酯和所述的甲基氯化鎂的物質(zhì)的量比為1:1. 9~2. 2,所述的鄰溴苯 甲酸甲酯的摩爾濃度為I. 9~2. 2mol/L〇
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的孟魯斯特中間體的制備方法,其特征在于:步驟(1)中,所述 的有機(jī)溶劑為二氯甲烷。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的孟魯斯特中間體的制備方法,其特征在于:在起始反應(yīng)體 系中,所述的鄰溴苯異丙醇、所述的化合物2、所述的三鄰甲苯基膦、所述的二氯二氨合鈀的 質(zhì)量比為42~45 :60~65:0.9~1.1:1,所述的二甲基甲酰胺和所述的乂^二環(huán)己基甲胺的體 積比為3~5:1,所述的鄰溴苯異丙醇的濃度為0. 15~0. 2g/mL。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種孟魯斯特中間體的制備方法,化合物1在酮還原酶、氫供體、輔酶和輔因子的作用下發(fā)生還原反應(yīng)生成所述的孟魯斯特中間體,所述的還原反應(yīng)在pH為7.5~8.5的緩沖溶液中進(jìn)行,反應(yīng)溫度為40℃~50℃,其中,所述的氫供體為異丙醇,所述的輔因子為鎂離子。本發(fā)明可以以99%的轉(zhuǎn)化率得到孟魯斯特中間體,且光學(xué)純度達(dá)到99.4%ee,與傳統(tǒng)方法相比減少了反應(yīng)步驟,降低了格氏試劑的使用,從而使本方法更適合規(guī)?;a(chǎn)。
【IPC分類】C07D215-18, C12P17-12
【公開號(hào)】CN104745652
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510131434
【發(fā)明人】陶軍華, 樂庸堂, 蔣相軍
【申請(qǐng)人】蘇州漢酶生物技術(shù)有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請(qǐng)日】2015年3月25日