一種福沙那韋中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種福沙那韋中間體的制備方法，具體涉及酶法制備N-保護(hù) (2S, 3S) _3_氛基-1-氣_4_苯基_2_ 丁醇的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 艾滋病是目前世界上最嚴(yán)重的傳染性疾病，全球超過四千萬人攜帶艾滋病病毒 (人類免疫缺陷病毒，HIV)?，F(xiàn)有抗病毒藥物根據(jù)作用機(jī)理可分為核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、 非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑。臨床一般選用一個(gè)或兩個(gè)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑加上 一個(gè)蛋白酶抑制劑的治療方案（又稱雞尾酒療法）。蛋白酶抑制劑研發(fā)較逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 晚，但增長快。2011年蛋白酶抑制劑的銷售額為23億美元，增長率為22%，是各類藥物中 增長最快的。蛋白酶抑制劑中具有代表性的藥物有兩大類：阿扎那韋（atazanavir)及其類 似藥物利托那韋（Ritonavir)、洛匹那韋（Lopinavir)，和福沙那韋（fosamprenavir，化合 物1)及其類似藥物沙喹那韋（Saquinavir，化合物2)、安潑那韋（Amprenavir，化合物3)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種N-保護(hù)（2S，3S)-3-氨基-1-氯-4-苯基-2- 丁醇的制備方法，其以N-保 護(hù)（S)-3-氨基-1-氯-4-苯基-2-丁酮為底物，使其發(fā)生還原反應(yīng)生成N-保護(hù)（2S， 3S) -3-氨基-1-氯-4-苯基-2- 丁醇，其特征在于：使所述還原反應(yīng)在酮還原酶、輔因子及 氫供體存在下、在pH 8~10的水相體系中以及溫度30~50°C下進(jìn)行，所述酮還原酶的DNA序 列如SEQ ID No. 1~20中任一項(xiàng)所示。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-保護(hù)（2S，3S)-3-氨基-1-氯-4-苯基-2-丁醇的制備 方法，其特征在于：所述N-保護(hù)（2S，3S)-3-氨基-1-氯-4-苯基-2-丁醇中的氨基保護(hù) 基為 Boc, fmoc, TBS, Cbz, THP, Bn 中的一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-保護(hù)（2S，3S)-3-氨基-1-氯-4-苯基-2-丁醇的制備 方法，其特征在于：所述酮還原酶與底物的重量投料比為0. 09~0. 11 :1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-保護(hù)（2S，3S)-3-氨基-1-氯-4-苯基-2-丁醇的制備 方法，其特征在于：使所述還原反應(yīng)在助溶劑存在下進(jìn)行，所述助溶劑為甲苯、乙二醇或聚 乙二醇中的一種或多種的組合。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的N-保護(hù)（2S，3S)-3-氨基-1-氯-4-苯基-2-丁醇的制備 方法，其特征在于：所述助溶劑的體積比濃度為15%~25%。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或4或5所述的N-保護(hù)（2S，3S) -3-氨基-1-氯-4-苯基-2- 丁 醇的制備方法，其特征在于：使所述還原反應(yīng)在表面活性劑存在下進(jìn)行。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的N-保護(hù)（2S，3S)-3-氨基-1-氯-4-苯基-2-丁醇的制備 方法，其特征在于：所述表面活性劑為吐溫-60, Triton X-100或二者的組合。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-保護(hù)（2S，3S)-3-氨基-1-氯-4-苯基-2-丁醇的制備 方法，其特征在于：所述的輔因子為NAD/NADH或NADP/NADPH。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-保護(hù)（2S，3S)-3-氨基-1-氯-4-苯基-2-丁醇的制備 方法，其特征在于：所述氫供體為異丙醇。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種N-保護(hù)(2S, 3S)-3-氨基-1-氯-4-苯基-2-丁醇的制備方法，其以N-保護(hù)(S)-3-氨基-1-氯-4-苯基-2-丁酮為底物，使其發(fā)生還原反應(yīng)生成N-保護(hù)(2S, 3S)-3-氨基-1-氯-4-苯基-2-丁醇，其中，使還原反應(yīng)在酮還原酶、輔因子及氫供體存在下、在pH 8~10的水相體系中以及溫度30~50℃下進(jìn)行，所述酮還原酶的DNA序列如SEQ ID No.1~20中任一項(xiàng)所示。本發(fā)明采用特定的酮還原酶來催化還原反應(yīng)，具有酶用量小，反應(yīng)條件溫和，操作簡單，反應(yīng)時(shí)間短，收率高，綠色環(huán)保的優(yōu)勢。與現(xiàn)有技術(shù)的化學(xué)法相比，經(jīng)濟(jì)性高，污染小，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。
【IPC分類】C12P13-00
【公開號】CN104745649
【申請?zhí)枴緾N201510091207
【發(fā)明人】陶軍華, 梁曉亮
【申請人】蘇州漢酶生物技術(shù)有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2015年2月28日