專利名稱：福沙吡坦二甲葡胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制備，具體涉及用于治療腫瘤化療所致惡心嘔吐的藥物福沙吡坦二甲葡胺制備方法。
背景技術(shù)：
化療是目前惡性腫瘤治療的常用方法之一，然而化療藥物引起的惡心嘔吐(CINV)不良反應(yīng)比較嚴(yán)重，化療的副反應(yīng)已成為臨床面臨的嚴(yán)峻問題；如果對于這些不良反應(yīng)的控制不理想，將會影響患者的生活質(zhì)量，進(jìn)一步降低治療的依從性。福沙吡坦二甲葡胺與阿瑞吡坦屬于人P物質(zhì)/神經(jīng)激肽I(NK-1)選擇性高的親和性受體阻斷劑，主要通過阻斷大腦惡心和嘔吐信號的作用機(jī)制發(fā)生止吐作用。如與其它止吐藥聯(lián)用進(jìn)行靜脈注射，可以防治抗癌藥化療(包括大劑量順鉬)初始和反復(fù)用藥引起的急性和滯后的惡心和嘔吐。阿瑞吡坦對5-羥色胺(5-HT3)、多巴胺和糖皮質(zhì)激素受體極微弱或無親和性，用于治療化療誘導(dǎo)的惡心和嘔吐及術(shù)后惡心和嘔吐。福沙吡坦二甲葡胺是阿瑞吡坦(apr印itant) 口服制劑的前體藥物，注射后在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化成阿瑞吡坦。福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的結(jié)構(gòu)式如下:
權(quán)利要求
1.福沙吡坦二甲葡胺的制備方法，其特征在于，該方法包括下列步驟: (1)在雙(三甲基硅基)氨基鈉存在下，阿瑞吡坦與焦磷酸四芐酯在四氫呋喃中縮合反應(yīng)，得到雙-O-苯基磷酸酯，反應(yīng)式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(I)阿瑞吡坦/雙(三甲基硅基)氨基鈉/焦磷酸四芐酯的摩爾比為1.0/1.0/1.0-1.0/4.0/2.0,反應(yīng)溫度為-10-10°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟(I)阿瑞吡坦/雙(三甲基硅基)氨基鈉/焦磷酸四芐酯的摩爾比為1.0/2.0/1.4，反應(yīng)溫度為0°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(I)的制備順序?yàn)?阿瑞吡坦和雙(三甲基硅基)氨基鈉溶解于四氫呋喃中，滴加焦磷酸四芐酯，反應(yīng)結(jié)束后通過飽和NaHCO3猝滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取干燥得到雙-O-苯基磷酸酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(2)雙-O-苯基磷酸酯和甲醇比例為1/2-1/6W/V，反應(yīng)溫度為30-60°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述步驟(2)雙-O-苯基磷酸酯和甲醇比例為1/4W/V，反應(yīng)溫度為45°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(3)中，步驟(3)中，所述單-O-苯基磷酸酯/N-甲基-D-葡胺的摩爾比為1/1-1/3，甲醇/水比例為10/1-40/1V/V，所述Pd/C中Pd的含量為5wt% -15wt%；Pd/C與單-O-苯基磷酸酯的質(zhì)量比為1/2-1/20W/W，氫化壓力為30-50MPa，反應(yīng)溫度為20_40°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述步驟(3)中，甲醇/水比例為20/1V/V ;所述Pd/C中Pd的含量為10wt%，Pd/C與單-O-苯基磷酸酯的質(zhì)量比為1/10W/W ;所述氫化壓力為40MPa ;反應(yīng)溫度為28°C。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種福沙吡坦二甲葡胺的制備方法，該方法在雙(三甲基硅基)氨基鈉存在下，阿瑞吡坦與焦磷酸四芐酯在四氫呋喃中縮合反應(yīng)，得到雙-O-苯基磷酸酯，再和甲醇升溫反應(yīng)得到單-O-苯基磷酸酯，最后經(jīng)氫化反應(yīng)制得福沙吡坦二甲葡胺。本發(fā)明方法操作簡便，條件溫和，成本低，收率高，宜于工業(yè)化生產(chǎn)，有較大的應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號C07F9/6558GK103183708SQ20111045760
公開日2013年7月3日 申請日期2011年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月31日
發(fā)明者何春生, 陶元志, 陸宇偉, 劉文虎, 高葦, 姚書揚(yáng), 徐赟, 馮志祥 申請人:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)上海海尼藥業(yè)有限公司