專利名稱：醋酸烏利司他的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醋酸烏利司他的合成新方法。
背景技術(shù)：
醋酸烏利司他(ulipristal acetate, I),化學(xué)名為17 α -乙酰氧基-11 β (4_ 二甲胺基苯基)-19-去甲孕甾-4，9- 二烯-3，20- 二酮，是由法國HRA制藥公司研究開發(fā)的一種選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑。于2009年5月獲得歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)上市，商品名EllaOne。2010年8月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名Ella，可用作婦女無保護(hù)性交或避孕失敗后120小時(shí)內(nèi)使用的緊急避孕藥。本品是迄今全球范圍內(nèi)獲得批準(zhǔn)的第一個(gè)也是唯一的一個(gè)專門設(shè)計(jì)并用于緊急避孕的藥物，其避孕作用的主要機(jī)制可能是抑制或延遲排卵。另外，醋酸烏利司他用于治療避孕性婦科適應(yīng)癥(子宮纖維瘤，子宮內(nèi)膜異位)以及用于治 療柯興氏綜合癥的研究正在進(jìn)行之中。Cook等(W08912448; US4954490)以吡啶為溶劑，四氧化鋨為氧化劑，將3-甲氧基-19-去甲孕甾-1，3，5 (10),17 (20)-四烯(化合物2)氧化得3-甲氧基-19-去甲孕甾-1,3，5 (10)-三烯-17 α，20 α-二醇(化合物3)?；衔?經(jīng)Birch還原得3_甲氧基-19-去甲孕甾_2，5 (10)-二烯-17 α，20 α-二醇(化合物4)，再用草酸處理得到17 α，20 α-二羥基-19-去甲-5 (10)-孕甾烯-3-酮(化合物5)?；衔?經(jīng)過溴化氫溴酸吡啶鹽溴化后脫溴，得17 α，20 α - 二羥基_19_去甲孕甾_4，9_ 二烯_3_酮(化合物6)，再在DMSO中用乙二酰氯氧化，得到關(guān)鍵中間體17 α-羥基_19_去甲孕甾-4，9_ 二烯-3，20- 二酮(化合物7)?；衔?用乙二醇雙縮酮保護(hù)，生成3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-19-去甲孕甾-5 (10),9 (11)-二烯-17α-醇(化合物8)。用間氯過氧苯甲酸(m_CPBA)選擇性氧化化合物8，得到5 α，10 α-環(huán)氧-3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-19-去甲孕甾-9
(11)-烯-17 α -醇(化合物9)。在氯化亞銅催化下，將化合物9與4_ 二甲胺基溴苯的格氏試劑進(jìn)行加成開環(huán)，得3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-I I- β - (4- 二甲胺基苯基)-19-去甲孕甾-9-烯-5 α，17 α - 二醇(化合物10)，用乙酸酐/磷酸脫去乙二醇保護(hù)基后催化酯化得到化合物1，反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.醋酸烏利司他的合成方法，反應(yīng)步驟如下 (1)3,3-(亞乙二氧基)雌留-5 (10),9 (11)-雙烯17-酮與對(duì)甲苯磺酰基甲基異氰在堿性條件下在乙二醇二甲醚中反應(yīng)得到3，3-(亞乙二氧基)雌留-5 (10),9 (11)-雙烯17-氰； (2)3,3-(亞乙二氧基)雌留-5 (10),9 (11)-雙烯17-氰與金屬化試劑反應(yīng)得到3，3-亞乙二氧基-19-去甲孕甾-5 (10),9 (11)-二烯-20-酮； (23)3,3-亞乙二氧基-19-去甲孕留-5 (10)，9 (11) - 二烯_20_酮在堿性條件和氧化條件下和亞磷酸三烷基酯反應(yīng)得到3，3-亞乙二氧基-17 α -羥基-19-去甲孕甾_5( 10)，9 (11)-二烯-20-酮； (34)3，3-亞乙二氧基-17 α-羥基-19-去甲孕甾-5 (10),9 (11)-二烯-20-酮在二氯甲烷中在原甲酸三甲酯和對(duì)甲苯磺酸的存在下與乙二醇反應(yīng)得到3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-17 α-羥基-19-去甲孕甾-5 (10),9 (11)-二烯； (45) 3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-17 α-羥基-19-去甲孕甾-5 (10),9 (11)-二烯(化合物8)在磷酸氫二鈉十二水合物和二氯甲烷的混合物中在六氟丙酮的存在下與過氧化氫反應(yīng)得到5 α，10 α -的3，3，20, 20-雙(亞乙二氧基)17 α-羥基-5，10-環(huán)氧_19_去甲孕甾-9 (11)-烯； (56) 5α，10α -的3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)17 α -羥基-5，10-環(huán)氧-19-去甲孕甾-9 (11)-烯(化合物9)在氯化亞銅催化劑的存在下在四氫呋喃中與由4-溴-N，N-二甲基-苯胺得到的格氏試劑反應(yīng)生成3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-5 α，17 α-二羥基-11β- [4- (N，N-二甲基氨基)-苯基-19-去甲孕甾-9 (10)-烯； (67) 3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-5 α，17 α-二羥基-11 β- [4- (N，N-二甲基氨基)-苯基-19-去甲孕甾-9 (11)-烯在水中與硫酸氫鉀反應(yīng)得到11 β-4- (N，N-二甲基氨基)-苯基-17 α-羥基-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮(11)； (78) 11 β- [4- (N, N-二甲基氨基)_苯基-17 α-羥基-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20- 二酮在三氟乙酸酐和甲苯磺酸一水合物的存在下用乙酸乙?；玫酱姿釣趵舅?br> 2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醋酸烏利司他的合成方法，其特征在于步驟(1)3，3-(亞乙二氧基)雌留-5 (10),9 (11)-雙烯17-酮與對(duì)甲苯磺?；谆惽璧哪柋仁?:2;反應(yīng)過程氮?dú)獗Ｗo(hù)；采用的堿是叔丁醇鉀。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醋酸烏利司他的合成方法，其特征在于步驟(2)反應(yīng)過程氮?dú)獗Ｗo(hù)；3，3-(亞乙二氧基)雌甾-5 (10),9 (11)-雙烯17-氰與金屬化試劑的摩爾比是I 3 ;所述的金屬化試劑是甲基溴化鎂；反應(yīng)所采用的溶劑是甲苯與四氫呋喃的混合液；反應(yīng)溫度是68-72°C，反應(yīng)完全后采用降溫至室溫以及添加淬滅劑飽和氯化銨水溶液的方式淬滅反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醋酸烏利司他的合成方法，其特征在于步驟(3)采用的溶劑是DMF與叔丁醇的混合液(ν v=8 1)；3, 3-亞乙二氧基-19-去甲孕甾-5 (10),9 (11)-二烯-20-酮化合物28的溶劑是四氫呋喃；亞磷酸三烷基酯3，3-亞乙二氧基-19-去甲孕甾-5 (10),9 (11)-二烯-20-酮=2.3 :1 (摩爾比)；反應(yīng)溫度是 _20±2°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醋酸烏利司他的合成方法，其特征在于步驟(4)3，3-亞乙二氧基-17 α-羥基-19-去甲孕甾-5 (10),9 (11) - 二烯_20_酮(化合物26)在二氯甲烷中在原甲酸三甲酯和對(duì)甲苯磺酸的存在下與乙二醇反應(yīng)得到3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-17 α-羥基-19-去甲孕甾-5 (10),9 (11) - 二烯(化合物8)；乙二醇原甲酸三甲酯=2 :1 (摩爾比)；對(duì)甲苯磺酸3，3-亞乙二氧基-17 α-羥基-19-去甲孕甾-5 (10)，9 (11)-二烯-20-酮= 3:50 (摩爾比)；3，3-亞乙二氧基-17 α-羥基-19-去甲孕甾-5(10),9 (11)-二烯-20-酮原甲酸三甲酯=0.8 :1 (摩爾比)。
全文摘要
醋酸烏利司他的合成方法，以3,3-(亞乙二氧基)雌甾-5(10)，9(11)-雙烯17-酮為原料經(jīng)與對(duì)甲苯磺?；谆惽柙趬A性條件下反應(yīng)得到3,3-(亞乙二氧基)雌甾-5(10)，9(11)-雙烯17-氰；產(chǎn)物和甲基格氏試劑反應(yīng)得到甲基酮；甲基酮在氧化環(huán)境下、在堿性條件和亞磷酸三烷基酯反應(yīng)得到3,3-亞乙二氧基-17α-羥基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-20-酮；該產(chǎn)物在酸催化下用乙二醇保護(hù)20-羰基得到關(guān)鍵中間體；中間體經(jīng)已知方法通過4步反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物。路線簡潔、易操作、后處理方便，原料簡單易得、成本低，總收率高，易于放大。
文檔編號(hào)C07J41/00GK102875629SQ20121038326
公開日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2012年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月10日
發(fā)明者徐衛(wèi)良, 儲(chǔ)玉平, 扈田進(jìn), 徐煒政 申請(qǐng)人:蘇州康潤醫(yī)藥有限公司, 江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司