專利名稱：用于合成埃坡霉素及其衍生物并經(jīng)保護(hù)的3,5-二羥基-2,2-二甲基-戊腈及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及在權(quán)利要求書中表征的主題，即、新的中間產(chǎn)物及其制備方法和應(yīng)用。制備新的中間產(chǎn)物的方法由經(jīng)濟(jì)的起始物開始，以良好的產(chǎn)率產(chǎn)生高對(duì)映體純度、高化學(xué)純度的中間產(chǎn)物，而且能夠進(jìn)行工業(yè)規(guī)模的制備。
背景技術(shù)：
本發(fā)明是用于天然及合成改性的埃坡霉素或衍生物合成的構(gòu)建塊A。埃坡霉素是16元大環(huán)化合物，是由Myxobacterium SorangiumCellosum的培養(yǎng)物中分離出來的，而且是一類經(jīng)過測(cè)試并發(fā)現(xiàn)對(duì)多種癌細(xì)胞系有效而且非常有前途的抗腫瘤藥物的代表。其合成的綜述性文章見J.Muler等人，J.Org.Chem.2000，65，7456-7467。
在文獻(xiàn)中，除天然的埃坡霉素外，已公開了多種合成的埃坡霉素衍生物，它們主要是在基團(tuán)M和T內(nèi)發(fā)生變化。在大多數(shù)的情況下，M代表雜環(huán)基團(tuán)。天然埃坡霉素以及合成的埃坡霉素衍生物的大部分合成都使用構(gòu)建塊片段A，其代表大環(huán)內(nèi)酯中的碳原子C5-C10。在該構(gòu)建塊A(如下所示)中，C1是大環(huán)內(nèi)酯的C5，而C6是大環(huán)內(nèi)酯中的C10，等等。
在此，T代表C1-4烷基或烯基，而Sg1和Sg2代表本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的保護(hù)基，如TBDMS基團(tuán)。
例如在WO 00/58254中描述了構(gòu)建塊A的可能制備方法。在該文獻(xiàn)中公開了β-酮基酯的合成，該酮基酯可通過多個(gè)步驟轉(zhuǎn)化為構(gòu)建塊A。根據(jù)Noyori的方法，通過不對(duì)稱氫化β-酮基酯可引入手性 在此方面中，將酯基轉(zhuǎn)化為酮基只能通過多個(gè)步驟來進(jìn)行。在此情況下，在保護(hù)1-羥基和3-羥基后，還原酯基(C-5原子)形成醇，然后氧化為醛，用烷基鎂和烷基鋰化合物進(jìn)行烷基的Grignard加成，產(chǎn)生仲醇，接著再對(duì)該醇進(jìn)行氧化。為從酯得到酮，總共需要8個(gè)步驟。酯的直接反應(yīng)不是選擇性的，因?yàn)橹虚g產(chǎn)生的產(chǎn)物被進(jìn)一步反應(yīng)。以下路線圖顯示了整個(gè)合成路徑
B.Paniker等人在Tetrahedron 200，56，78-59-7868中描述了產(chǎn)生構(gòu)建塊A的一個(gè)方法。其描述到，羥醛與手性成分反應(yīng)產(chǎn)生選擇性更低的反應(yīng)。描述了通過N-甲基硫代乙酰基-噁唑烷酮的彎路，在多步法中通過硼烯醇化物，改進(jìn)非對(duì)映體選擇性地合成了手性C3原子。為實(shí)現(xiàn)可以使用的非對(duì)映體選擇性，甲硫基取代是必須的，并在羥醛反應(yīng)之后斷裂硫醚。
另外，現(xiàn)有技術(shù)(R.E.Taylor，Y.Chen，Org.Lett.(2001)，3(14)，2221-2224)還公開了一種方法，其中使用苯基酯用于Grignard反應(yīng)。在此情況下所能達(dá)到的產(chǎn)率是77％。在A.Fuerstner(Chem.Comm.2001，1057-1059)描述的實(shí)施例中，產(chǎn)率達(dá)到67％。這些現(xiàn)有技術(shù)中的Grignard反應(yīng)產(chǎn)率明顯低于本發(fā)明的產(chǎn)率。
在J.Org.Chem.2000，65，7456-7467中，進(jìn)一步描述了β-酮基酯的不對(duì)稱合成，其中不對(duì)稱形式的一個(gè)實(shí)施方案是以羥醛反應(yīng)進(jìn)行的。在該方法中，D-Ts-纈氨酸被用作催化劑，其可由昂貴的氨基酸D-纈氨酸制備。該方法產(chǎn)生90％的ee值。此方面的另一個(gè)方法描述在R.E.Taylor，Y.Chen，Org.Lett.(2001)，3(14)，2221-2224中，其也是不對(duì)稱的羥醛反應(yīng)，產(chǎn)率為71％。
制備雙TBDMS保護(hù)的構(gòu)建塊A-乙基酮的另一個(gè)方法最終描述在以下文獻(xiàn)中Nicolaou，Chem.Eur.J.2000，6，2783-2800。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是制備可以廣泛使用的通式I的起始中間化合物以及通式Ia、Ib的光學(xué)純對(duì)映體，以制備用于埃坡霉素全合成的構(gòu)建塊片段A 其中R1、R2可以相同或不同，并相互獨(dú)立地代表本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的醇保護(hù)基，如芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，或者如果R1和R2橋接在一起，則代表酮縮醇保護(hù)基
其中U1、U2代表烷基、苯基、叔丁基，U代表C1-6烷基。
為此，通式I的化合物如下進(jìn)行反應(yīng) 通式I化合物及其對(duì)映體Ia、Ib形成酮AK的反應(yīng)是根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法用甲基鋰或甲基格氏化合物進(jìn)行的，用含水介質(zhì)后處理得到酮。隨后用式T-Hal(Hal＝Cl、Br、I或甲苯磺酸基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基(trifiate)等)的烷基鹵化物或烯基鹵化物借助于堿進(jìn)行烷基化反應(yīng)，產(chǎn)生構(gòu)建塊片段A。
但是，化合物A也可通過以下方法直接得到通式I的酰胺直接與有機(jī)金屬化合物如鋰化合物L(fēng)i-CH2-T反應(yīng)，然后以含水形式進(jìn)行后處理。
原則上，上述反應(yīng)可順利地進(jìn)行并以高產(chǎn)率制得構(gòu)建塊A。
因此，仍需要一種工業(yè)規(guī)模的方法，其允許制備可廣泛使用的用于制備埃坡霉素全合成中的構(gòu)建塊A的中間化合物。
除在轉(zhuǎn)化為構(gòu)建塊A的反應(yīng)中的高產(chǎn)率外，通式I化合物可相對(duì)容易地由相對(duì)廉價(jià)的起始物制得。另外，與文獻(xiàn)中已知的酯和酮相反，根據(jù)本發(fā)明的化合物在儲(chǔ)存期間是穩(wěn)定的，而且在連續(xù)的合成中可根據(jù)需要進(jìn)行反應(yīng)。大多數(shù)的通式I化合物是晶體，并可通過結(jié)晶進(jìn)行純制。以此方式，可得到高化學(xué)和光學(xué)產(chǎn)率(e.e.＞98％)。
本發(fā)明的目的是通過制備通式I、Ia、Ib的新化合物而實(shí)現(xiàn)的 其中R1、R2可以相同或不同，并相互獨(dú)立地代表本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的醇保護(hù)基，如芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，或者如果R1和R2橋接在一起，則代表酮縮醇保護(hù)基
其中U1、U2代表烷基、苯基、叔丁基，U代表C1-6烷基。
為制備根據(jù)本發(fā)明的化合物，可用總共4種方法。
方法I(通過羥醛反應(yīng)的總制備方法)a)如果R1和R2代表酮縮醇保護(hù)基，或者R1＝R2，則通式I的化合物可由式II的化合物2，2-二甲基-3，5-二羥基-戊腈根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的保護(hù)基化學(xué)方法來制備 例如，它們的制備和斷裂方法可參考以下文獻(xiàn)P.J.Kocienski，ProtectingGroups，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994；以及HoubenWeyl，第4版，第VI/1b卷，第737頁，Thieme Stuttgart 1984。
b)如果R1和R2不代表酮縮醇保護(hù)基，并且是相同或不同的，則通式I的化合物可直接由通式III的化合物直接制備，其中通過文獻(xiàn)中已知的方法引入保護(hù)基R2。
通式II的化合物可由通式III的化合物制備
其中R1代表如上定義的保護(hù)基，其中根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的斷裂醇保護(hù)基方法(P.J.Kocienski，Protecting Groups，Georg Thieme VerlagStuttgart，New York，1994；以及Houben Weyl，第4版，第VI/1b卷，第737頁，Thieme Stuttgart 1984)斷裂保護(hù)基R1。
通式III的化合物可由通式IV的化合物 通過與式V的化合物2-甲基丙腈 其中R1與以上定義相同，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式通過羥醛縮合反應(yīng)來制備。
然而，通式IV的化合物的制備對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的R1＝THP，JOC，1984，49，2301-2309R1＝芐基，J.Chem.Soc.Perk.Trans 1，2000，2429-2454R1＝TBDMS，JOC，2000，65，7456-7467式V的化合物2-甲基丙腈是市售商品。
方法II(制備通式Ia的旋光性中間產(chǎn)物)為制備通式Ia的旋光化合物
制備方法類似于方法I中所述的步驟。由通式IIa和IIIa的旋光中間產(chǎn)物制備通式Ia的化合物。
通式IIa的化合物類似地由通式IIIa的旋光前體化合物制備 通式IIIa的旋光化合物可如下制得1、主要通過SMB技術(shù)A.Seidel-Morgenstern等人，Chromat.A.1998，827/2，175-191，分離手性相中的通式III外消旋化合物(文獻(xiàn)G.Roussel，P.Piras，Chirabase，Pure and Applied Chemistry，1993，65，235-244)。
2、由通式III的外消旋醇起始，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的酯化法制備通式VI的酯 其中R3代表C1-6烷基或烯丙基、苯基或芐基。
所得的酯用酶促法或者微生物方法對(duì)映體選擇性地進(jìn)行皂化。所得的醇與所用的酯在它們的Rf值上有明顯的差別，因此例如通過柱色譜可容易地分離這兩種物質(zhì)。
3、通過由手性催化劑介導(dǎo)的羥醛縮合，使用催化量或者化學(xué)計(jì)量量的手性羥醛催化劑，使通式IV和V的化合物反應(yīng) 文獻(xiàn)參見例如J.Org.Chem.2000，65，7456-7467.
4、根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法對(duì)通式VII的酮進(jìn)行手性還原 文獻(xiàn)Noyori等人，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5850；Noyori等人，J.Am.Chem.Soc.1988，110，629；R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers New York 1989，ISBN 0-89573-710-8，第540-548頁。
其中R1為如上定義的通式VII化合物可通過式V的化合物與通式VIII的化合物反應(yīng)來制備 其中Nu代表離去基團(tuán)，如Cl、Br、咪唑、-OPh、-O-C6H4NO2、-O-C1-4烷基等。
該反應(yīng)是按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式進(jìn)行的。
通式VIII化合物的制備描述在以下文獻(xiàn)中J.Med.Chem.1999，706-721。
在某些情況下，如果通式VII的化合物是由通式II的外消旋醇通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的氧化法(例如Swern氧化、PDC、PCC等)制得的，被證明是有利的。
在某些情況下，如果通式V的化合物與丙內(nèi)酯反應(yīng)形成式IX的化合物，被證明是有利的 式IX的化合物可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法通過引入保護(hù)基非常容易地轉(zhuǎn)化為通式VII的化合物(P.J.Kocienski，Protecting Groups，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994；以及Houben Weyl，第4版，第VI/1b卷，第737頁，Thieme Stuttgart 1984)。
但是，由式IX的化合物起始，用化學(xué)或者微生物學(xué)方法(例如根據(jù)JOC 1985，50，127/J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1987，1368)手性還原酮基化合物，可制得通式IIa的化合物 方法III通式Ia的化合物 還可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于引入醇保護(hù)基的方法由通式X的化合物制得(見以上引用的用于引入保護(hù)基的文獻(xiàn))。
通式X的化合物可由通式XI的化合物 其中R4代表甲基、乙基、或芐基，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法通過酯還原來制備。
通式XI的化合物可由通式XII的化合物 其中R4代表C1-6烷基、甲基、乙基、叔丁基、苯基、或芐基，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法通過引入保護(hù)基R2來制備(見以上文獻(xiàn))。
通式XII的化合物可由通式XIII的β-酮基酯通過手性還原(化學(xué)或酶促)法制得 通式XIII的化合物可通過通式XIV的化合物與式V化合物的反應(yīng)來制備
通式XIV的化合物在文獻(xiàn)中是已知的。
或者通式XIII的化合物可通過通式XIIIa和XIIIb的化合物的反應(yīng)來制備 在此，Nu為如上定義的離去基團(tuán)，而Q代表氫原子和COOH基團(tuán)。如果Q是氫原子，則XIIIa用有機(jī)堿如LDA脫除質(zhì)子，然后根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法與活化的酸衍生物反應(yīng)。
如果Q等于COOH，則根據(jù)例如在J.Am.Chem.Soc.1999，121，7050-7062/Synth.Commun.1997，27，3227-3234中描述的丙二酸半酯縮合法進(jìn)行合成。
通式XIIIa的化合物可市售得到(例如Aldrich)。
通式XIIIb的化合物可按照以下文獻(xiàn)中描述的方法制備R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers New York 1989，ISBN 0-89573-710-8，第963-964頁。
在某些情況下，在合成通式IIa的二醇時(shí)， 直接由通式XII的化合物，
根據(jù)上述方法還原酯基，被證明是有利的。
通式II的外消旋二醇也可根據(jù)常規(guī)用于還原酯和酮的方法通過使用通式XIII的β-酮基酯作為起始物來制備 方法IV在某些情況下，為制備通式IIa的旋光二醇，有利的是對(duì)通式XIVa和XIVb的非對(duì)映異構(gòu)體酮縮醇進(jìn)行色譜分離或者結(jié)晶 其中A代表旋光性酮的基團(tuán)，例如(-)薄荷酮、(-)樟腦等，然后根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的保護(hù)基化學(xué)方法脫除酮縮醇基團(tuán)。
通式XIVa和XIVb的非對(duì)映體1，3-二醇-酮縮醇可如下制備通式II的外消旋二醇根據(jù)文獻(xiàn)中已知的方法與手性酮反應(yīng)。文獻(xiàn)T.Harada等人，J.Org.Chem.1992，57，1412-1421。
當(dāng)然，通式Ib的相應(yīng)對(duì)映體化合物也可使用鏡像催化劑或者其他的酶系統(tǒng)來制備。
根據(jù)Mitsunobu(文獻(xiàn)Synthesis 1981，1-28)的方法通過羥基的轉(zhuǎn)化，也可得到通式IIIb的中間體的相應(yīng)對(duì)映體 對(duì)于合成中使用的保護(hù)基R1和R2，芐基和TBDMS基團(tuán)是優(yōu)選的。如果R1、R2代表酮縮醇保護(hù)基，則-(C(CH3)2)-是特別優(yōu)選的。
在不同的制備方法中，以下部分步驟對(duì)于制備非手性前體化合物是特別優(yōu)選的。
1、由通式V和VIII的中間化合物制備通式VII的化合物R1＝芐基，Nu＝Cl 2、由通式V和XIV的化合物制備通式XIII的化合物R4＝乙基，Nu＝Cl
3、通過羥醛縮合以及隨后的氧化反應(yīng)制備通式VII的化合物R1＝芐基，Nu＝Cl 4、制備通式IX的化合物(其中Y＝二甲基氨基) 為制備手性前體化合物，以下部分步驟是特別優(yōu)選的。
1、用手性催化劑進(jìn)行手性羥醛縮合 2、借助于酶的乙酸酯對(duì)映體選擇性皂化 色譜分離3、β-酮基腈(Noyori類型)的手性還原 4、用隨后的還原反應(yīng)對(duì)β-酮基酯進(jìn)行手性還原
本發(fā)明化合物的制備優(yōu)選按照以下步驟進(jìn)行。
1、制備丙酮縮醇 2、制備雙TBDMS保護(hù)的化合物
具體實(shí)施例方式
根據(jù)本發(fā)明的化合物及其制備方法通過以下實(shí)施例的描述將更為明顯。
實(shí)施例1實(shí)施例1a5-芐氧基-2，2-二甲基-3(R，S)-羥基-戊腈在-65℃下將5.47g(79.17mmol)的異丁酸腈滴加至LDA溶液(由33.64g(79.17mmol)的正丁基鋰己烷溶液(15％、1.6M)、和80.1g(79.17mmol)的二異丙基胺制備)中，然后在-65℃下攪拌20分鐘。接著滴加10g(60.9mmol)的3-芐氧基-1-丙醛在20ml THF中的溶液(時(shí)間為60分鐘)。溫度保持在-65℃！繼續(xù)攪拌1小時(shí)。溫?zé)嶂?20℃，滴加20％的硫酸溶液，并允許溫度達(dá)到+10℃。接著添加50ml的MTB醚，并分離有機(jī)相。有機(jī)相用水洗滌，然后用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。最后，用水再洗滌1次，然后真空蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量13.1g(理論值的92％)無色油元素分析

實(shí)施例1b5-芐氧基-2，2-二甲基-3(R，S)-乙酰氧基-戊腈在0℃下將14.56g(42.64mmol)的乙酸酐添加至25.6g(109.7mmol)實(shí)施例1a的標(biāo)題化合物5-芐氧基-2，2-二甲基-3(R，S)-羥基-戊腈、14.43g(142.64mmol)三乙胺和200mg的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)溶解在128ml MTB醚中構(gòu)成的溶液內(nèi)，然后在室溫下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在2L的冰水中，然后分別用300ml的MTB醚萃取2次。合并的MTB醚相用300ml的5％鹽酸洗滌1次，然后用水洗滌1次。真空蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量28.82g(理論值的95％)無色油元素分析

實(shí)施例1c5-芐氧基-2，2-二甲基-3(S)-羥基-戊腈將10g(36.31mmol)實(shí)施例1b的標(biāo)題化合物5-芐氧基-2，2-二甲基-3(R，S)-乙酰氧基-戊腈添加至-緩沖液中，該緩沖液是由0.88g的磷酸二氫鉀和1.82g的磷酸氫二鈉在250ml水中制得的。添加5g的脂酶AYS“Amano”(與Amano有關(guān))，然后在40℃下攪拌24小時(shí)。添加2.062g的磷酸氫二鈉，將pH調(diào)節(jié)為7，并繼續(xù)攪拌，同時(shí)每12小時(shí)用HPLC監(jiān)測(cè)，直至R-乙酸酯的峰值低于表面積的1％。后處理用200ml的乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)相合并，然后真空蒸發(fā)至干。在硅膠上通過色譜(己烷/乙酸乙酯梯度)進(jìn)行純制。在第一個(gè)部分中得到4.2g(理論值的45％)的5-芐氧基-2，2-二甲基-3(R)-羥基-戊腈，并在第二個(gè)部分中得到4.8g(理論值的48％)的5-芐氧基-2，2-二甲基-3(S)-乙酰氧基-戊腈。
4.8g(17.5mmol)在第二個(gè)部分中得到的5-芐氧基-2，2-二甲基-3(S)-乙酰氧基-戊腈溶解在50ml的甲醇中，然后與1.4g(35mmol)的氫氧化鈉混合。在25℃下攪拌3小時(shí)，添加至200ml水中，用200ml的MTB醚萃取2次，在硫酸鈉上干燥，然后蒸發(fā)濃縮。
產(chǎn)量4g(理論值的47％)的5-芐氧基-2，2-二甲基-3(S)-羥基-戊腈，其為無色油元素分析

實(shí)施例1d5-羥基-2，2-二甲基-3(S)-羥基-戊腈將16g的Pearlman催化劑(在炭上的Pd(OH)2，20％)添加至11.13g(47.70mmol)實(shí)施例1c的標(biāo)題化合物5-芐氧基-2，2-二甲基-3(S)-羥基-戊腈于110ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)。在10bar的壓力和室溫下氫化7.5小時(shí)。過濾出催化劑，濾液真空蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量6.73g(理論值的98％)無色粘稠油元素分析

實(shí)施例1e3(S)-(3，5)丙酮二甲基酮縮醇-2，2-二甲基-戊腈將6.73g(47mmol)實(shí)施例1d的標(biāo)題化合物5-羥基-2，2-二甲基-3(S)-羥基-戊腈溶解在27ml的丙酮二甲基酮縮醇中，然后添加546mg的樟腦-10-磺酸。加熱15小時(shí)至50℃。真空蒸發(fā)至干。殘留物溶解在200ml的二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)至干。所得的油在靜置下結(jié)晶。
產(chǎn)量5.55g(理論值的77％)無色晶體元素分析

實(shí)施例23(S)-3，5-二-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2，2-二甲基-戊腈將7.13g(104.75mmol)的咪唑和7.9g(52.37mmol)的叔丁基二甲基甲硅烷基氯添加至3g(20.95mmol)實(shí)施例1d的標(biāo)題化合物5-羥基-2，2-二甲基-3(S)-羥基-戊腈在20ml二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)，然后在室溫下攪拌16小時(shí)。將溶液傾倒在200ml的水中，然后分別用50ml的環(huán)己烷萃取2次。合并有機(jī)相，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上通過快速色譜(己烷/MTB醚)進(jìn)行純制。
產(chǎn)量7.39g(理論值的95％)無色粘稠油元素分析

實(shí)施例33(S)-3，5-環(huán)己烷酮二甲基酮縮醇-2，2-二甲基-戊腈將10mg對(duì)甲苯磺酸添加至3g(20.95mmol)實(shí)施例1f的標(biāo)題化合物5-羥基-2，2-二甲基-3(S)-羥基-戊腈在30.21g(0.02095mmol)環(huán)己烷酮二甲基酮縮醇中的溶液內(nèi)，然后在100℃下攪拌6小時(shí)。將溶液傾倒在200ml的水中，然后分別用50ml的乙酸乙酯萃取2次。合并有機(jī)相，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上通過快速色譜(己烷/MTB醚)進(jìn)行純制。
產(chǎn)量4.21g(理論值的90％)無色粘稠油元素分析

實(shí)施例43(S)-3，5-苯甲醛二甲基縮醛-2，2-二甲基-戊腈將31.9g(0.2095mmol)的苯甲醛二甲基縮醛和50mg的對(duì)甲苯磺酸添加至3g(20.95mmol)實(shí)施例1f的標(biāo)題化合物5-羥基-2，2-二甲基-3(S)-羥基-戊腈在20ml二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)，然后在100℃下攪拌16小時(shí)。將溶液傾倒在200ml的水中，然后分別用50ml的乙酸乙酯萃取2次。合并有機(jī)相，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上通過快速色譜(己烷/MTB醚)進(jìn)行純制。
產(chǎn)量4.26g(理論值的88％)無色粘稠油元素分析

實(shí)施例53(S)-3，5-二氯二苯基硅烷-2，2-二甲基-戊腈將3.14g(46.09mmol)的咪唑和5.83g(23.05mmol)的二氯二苯基硅烷添加至3g(20.95mmol)實(shí)施例1f的標(biāo)題化合物5-羥基-2，2-二甲基-3(S)-羥基-戊腈在20ml二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)，然后在室溫下攪拌16小時(shí)。將溶液傾倒在200ml的水中，然后分別用50ml的二氯甲烷萃取2次。合并有機(jī)相，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上通過快速色譜(己烷/MTB醚)進(jìn)行純制。
產(chǎn)量5.76g(理論值的85％)無色粘稠油元素分析

實(shí)施例6a5-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，2-二甲基-3(R，S)-羥基-戊腈在-65℃下將4.62g(66.99mmol)的異丁酸腈滴加至LDA溶液(由28.6g(79.17mmol)的正丁基鋰己烷溶液(15％、1.6M)、和6.82g(66.99mmol)的二異丙基胺制備)中，然后在-65℃下攪拌20分鐘。接著滴加11.47g(60.9mmol)的5-叔丁基二甲基甲硅烷基-1-丙醛在20mlTHF中的溶液(時(shí)間為60分鐘)。溫度保持在-65℃！繼續(xù)攪拌1小時(shí)。溫?zé)嶂?20℃，滴加130ml的1N硫酸溶液，并允許溫度達(dá)到+10℃。接著添加50ml的MTB醚，并分離有機(jī)相。有機(jī)相用水洗滌，然后用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。最后，用水再洗滌1次，然后真空蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量13.65g(理論值的87％)元素分析

實(shí)施例6b5-羥基-2，2-二甲基-3(R，S)-羥基-戊腈將12.18g(46.61mmol)的四丁基氟化銨水合物添加至3g(11.65mmol)實(shí)施例6a的標(biāo)題化合物5-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，2-二甲基-3(R，S)-羥基-戊腈在40ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)，然后在室溫下攪拌16小時(shí)。真空蒸發(fā)至干。殘留物通過RP-18色譜純制(流動(dòng)劑乙腈/水梯度)。
產(chǎn)量1.41g(理論值的85％)無色粘稠油元素分析

實(shí)施例6c(-)樟腦酮縮醇3(S)-(3，5)樟腦二甲基酮縮醇-2，2-二甲基-戊腈將6.73g(47mmol)實(shí)施例6b的標(biāo)題化合物5-羥基-2，2-二甲基-3(R，S)-羥基-戊腈溶解在27ml的二氯甲烷中，然后添加93g的(1S)-(-)樟腦酮縮醇(由(1S)-(-)樟腦、薄荷醇及對(duì)甲苯磺酸制成)和546mg的樟腦-10-磺酸?；亓?5小時(shí)。反應(yīng)物在200ml二氯甲烷中稀釋，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物在手性相上進(jìn)行色譜純制(流動(dòng)劑乙腈/水梯度)。所得的油在靜置時(shí)產(chǎn)生結(jié)晶。
產(chǎn)量10g(理論值的77％)無色晶體元素分析

實(shí)施例6d5-羥基-2，2-二甲基-3(S)-羥基-戊腈樟腦酮縮醇的裂解將13g(47mmol)實(shí)施例6c的標(biāo)題化合物3(S)-(3，5)樟腦二甲基酮縮醇-2，2-二甲基-戊腈溶解在40ml四氫呋喃中，添加12.18g(46.61mmol)的四丁基氟化銨水合物，然后在室溫下攪拌16小時(shí)，隨后真空蒸發(fā)至干。殘留物通過RP-18色譜純制(流動(dòng)劑乙腈/水梯度)。
產(chǎn)量5.72g(理論值的85％)無色粘稠油元素分析

實(shí)施例75-芐氧基-2，2-二甲基-3(S)-羥基-戊腈，和5-芐氧基-2，2-二甲基-3(R)-羥基-戊腈實(shí)施例1a的標(biāo)題化合物5-芐氧基-2，2-二甲基-3(R，S)-羥基-戊腈在手性相上進(jìn)行色譜純制(10g在Chiralpak AD 20μ上/洗脫劑己烷/乙醇98∶2，波長(zhǎng)208nm)。
R異構(gòu)體，產(chǎn)量3.8g(理論值的38％)無色粘稠油元素分析

S異構(gòu)體，產(chǎn)量4.1g(理論值的41％)無色粘稠油元素分析

實(shí)施例8a5-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，2-二甲基-3(R，S)乙酰氧基-戊腈將14.43g(142.64mmol)三乙胺和200mg的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)溶解在128ml的MTB醚中，將它們添加至28.24g(109.7mmol)實(shí)施例6a的標(biāo)題化合物5-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，2-二甲基-3(R，S)-羥基-戊腈中，然后在0℃下向其中添加14.56g(142.64mmol)的乙酸酐，接著在室溫下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)物傾倒在2L的冰水中，然后分別用300ml的MTB醚萃取2次。合并的有機(jī)相用300ml的5％鹽酸洗滌1次，然后用水再洗滌1次。真空蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上通過快速色譜進(jìn)行純制(己烷/MTB醚)。
產(chǎn)量31.21g(理論值的95％)無色油元素分析

實(shí)施例8b5-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，2-二甲基-3(S)-羥基-戊腈將10g(33.39mmol)實(shí)施例8a的標(biāo)題化合物5-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，2-二甲基-3(R，S)-乙酰氧基-戊腈添加至一緩沖液中，該緩沖液是由0.88g的磷酸二氫鉀和1.82g的磷酸氫二鈉在250ml水中制得的。添加5g的脂酶AYS“Amano”(與Amano有關(guān))，然后在室溫下攪拌42.5小時(shí)。添加2.062g的磷酸氫二鈉，將pH調(diào)節(jié)為7，并繼續(xù)攪拌44.5小時(shí)。后處理分別用200ml的乙酸乙酯萃取2次。有機(jī)相合并，然后真空蒸發(fā)至干。在硅膠上通過色譜(己烷/乙酸乙酯梯度)進(jìn)行純制。得到3.8g(45％)的5-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，2-二甲基-3(R)-羥基-戊腈以及4.8g(48％)的5-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，2-二甲基-3(S)-乙酰氧基-戊腈。
4.8g(16mmol)的5-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，2-二甲基-3(S)-乙酰氧基-戊腈溶解在50ml的乙醇中，然后與1.28g(32mmol)的氫氧化鈉混合。在25℃下攪拌3小時(shí)，添加至200ml水中，用200ml的MTB醚萃取2次，在硫酸鈉上干燥，然后蒸發(fā)濃縮。
產(chǎn)量3.43g(理論值的40％)元素分析

實(shí)施例8c3(S)-3，5-二-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2，2-二甲基-戊腈將2.37g(34.95mmol)咪唑和2.63g(17.47mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯添加至3g(11.65mmol)實(shí)施例8b的標(biāo)題化合物5-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，2-二甲基-3(S)-羥基-戊腈在10ml二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)，然后在室溫下攪拌16小時(shí)。將溶液傾倒在100ml的水中，然后分別用50ml的MTB醚萃取2次。有機(jī)相合并，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上通過快速色譜進(jìn)行純制(己烷/MTB醚)。
產(chǎn)量4.11g(理論值的95％)無色粘稠油元素分析

實(shí)施例95-羥基-2，2-二甲基-3(S)-羥基-戊腈將12.18g(46.61mmol)的四丁基氟化銨水合物添加至3g(11.65mmol)實(shí)施例8b的標(biāo)題化合物5-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，2-二甲基-3(S)-羥基-戊腈在40ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)，然后在室溫下攪拌16小時(shí)。真空蒸發(fā)至于。殘留物通過RP-18色譜進(jìn)行純制(流動(dòng)劑乙腈/水梯度)。
產(chǎn)量1.41g(理論值的85％)無色粘稠油元素分析

實(shí)施例10a5-芐氧基-2，2-二甲基-3-酮基-戊腈在-65℃下將5.47g(79.17mmol)的異丁酸腈滴加至LDA溶液(由33.64g(79.17mmol)的正丁基鋰己烷溶液(15％、1.6M)、和80.1g(79.17mmol)的二異丙基胺制備)中，然后在-65℃下攪拌20分鐘。接著滴加14.29g(71.97mmol)的3-芐氧基-1-丙酰氯在20ml THF中的溶液(時(shí)間為60分鐘)。溫度保持在-65℃！繼續(xù)攪拌1小時(shí)。溫?zé)嶂?20℃，滴加20％的硫酸溶液，并允許溫度達(dá)到+10℃。接著添加50ml的MTB醚，并分離有機(jī)相。有機(jī)相用水洗滌，然后用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。最后，用水再洗滌1次，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上通過快速色譜純制(己烷/MTB醚)。
產(chǎn)量14.15g (理論值的85％)無色粘稠油元素分析

實(shí)施例10b5-羥基-2，2-二甲基-3-酮基-戊腈將3g的Pearlman催化劑(在炭上的Pd(OH)2，20％)添加至10g(43.23mmol)實(shí)施例10a的標(biāo)題化合物5-芐氧基-2，2-二甲基-3-酮基-戊腈于100ml甲醇中的溶液內(nèi)。在10bar的壓力和室溫下氫化7.5小時(shí)。過濾出催化劑，濾液真空蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量5.98g(理論值的98％)無色粘稠油元素分析

實(shí)施例10c3(S)，5-二羥基-2，2-二甲基-戊腈用催化劑(由233mg的RuCl2(Ph)2和626mg的R-BINAP根據(jù)R.Selke，Angew.Chem.1998，110，p.1927-1930的方法制備的)對(duì)5g(35.41mmol)實(shí)施例10b的標(biāo)題化合物5-羥基-2，2-二甲基-3-酮基-戊腈進(jìn)行氫化(條件是40℃和100bar)。過濾出催化劑，然后真空蒸發(fā)濾液至干。
產(chǎn)量4.96g(理論值的98％)無色粘稠油元素分析

實(shí)施例11S-3-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基)-3-甲基-丁烷-2-酮在-20℃下將35.6ml的甲基鋰-溴化鋰復(fù)合物(1.5M的乙醚溶液)滴加至3.26g(17.79mmol)實(shí)施例1e的標(biāo)題化合物3(S)-(3，5)丙酮二甲基酮縮醇-2，2-二甲基-戊腈在5ml乙醚中的溶液內(nèi)。在-20℃下攪拌30分鐘，然后加熱至室溫。在室溫下攪拌過夜。添加10ml的飽和氯化銨溶液，并在室溫下攪拌6小時(shí)。分離有機(jī)相，并用水洗滌2次。真空蒸發(fā)有機(jī)相至干。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制(己烷/乙酸乙酯梯度)。
產(chǎn)量2.77g(理論值的78％)油元素分析

實(shí)施例12S-1，3-二(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-4，4-二甲基-戊烷-5-酮在-20℃下將40.35ml的乙基鋰(1M的THF溶液)滴加至5g(13.45mmol)實(shí)施例2的標(biāo)題化合物3(S)-3，5-二-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2，2-二甲基-戊腈在5ml乙醚中的溶液內(nèi)。在-20℃下攪拌30分鐘，然后加熱至室溫。在室溫下攪拌過夜。添加10ml的飽和氯化銨溶液，并在室溫下攪拌6小時(shí)。分離有機(jī)相，并用水洗滌2次。真空蒸發(fā)有機(jī)相至干。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制(己烷/乙酸乙酯梯度)。
產(chǎn)量4.06g(理論值的75％)油元素分析

實(shí)施例13S-2-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基)-2-甲基-庚烷-3-酮在-65℃下將34ml的正丁基鋰(15％，1.6M的己烷溶液)滴加至3.26g(17.79mmol)實(shí)施例1e的標(biāo)題化合物3(S)-(3，5)丙酮二甲基酮縮醇-2，2-二甲基-戊腈在5ml THF中的溶液內(nèi)。在-65℃下攪拌5小時(shí)，然后加熱至室溫。在室溫下攪拌過夜。添加10ml的飽和氯化銨溶液，并在室溫下攪拌6小時(shí)。分離有機(jī)相，并用水洗滌2次。真空蒸發(fā)濃縮有機(jī)相。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制(己烷/乙酸乙酯梯度)。
產(chǎn)量4.13g(理論值的96％)油元素分析

實(shí)施例14(4S)-4-(2-甲基-3-氧代-庚-6-烯-2-基)-2，2-二甲基-(1，3)二噁烷在-90℃下將50ml的3-丁烯基鋰溶液(根據(jù)J.Org.Chem.第56卷21號(hào)，6094-6103頁(1991)或者J.Chem.Soc.Perkin Trans.1pp.2937(1988)由4-溴-1-丁烯和鋰絲或者叔丁基鋰制成)滴加至3.26g(17.79mmol)實(shí)施例1e的標(biāo)題化合物3(S)-(3，5)丙酮二甲基酮縮醇-2，2-二甲基-戊腈在5ml乙醚中的溶液內(nèi)。在-90℃下攪拌17小時(shí)，然后加熱至室溫。在室溫下攪拌過夜共17小時(shí)。添加10ml的飽和氯化銨溶液，并在室溫下攪拌6小時(shí)。分離有機(jī)相，并用水洗滌2次。真空蒸發(fā)有機(jī)相至干。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制(己烷/乙酸乙酯梯度)。
產(chǎn)量2.74g(理論值的70％)油元素分析

所用醚保護(hù)基的縮寫TES＝三乙基甲硅烷基TMS＝三甲基甲硅烷基TIP＝三異丙基TBDPS＝叔丁基二甲基甲硅烷基MEM＝甲基乙氧基甲基MOM＝甲氧基甲基THP＝四氫吡喃基(醚)
權(quán)利要求
1.通式I的化合物 其中R1、R2可以相同或不同，并相互獨(dú)立地代表醇保護(hù)基，如芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，或者如果R1和R2橋接在一起，則代表酮縮醇保護(hù)基 其中U1、U2代表烷基、苯基、叔丁基，U代表C1-6烷基。
2.通式Ia的化合物 其中R1、R2可以相同或不同，并相互獨(dú)立地代表醇保護(hù)基，如芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，或者如果R1和R2橋接在一起，則代表酮縮醇保護(hù)基 其中U1、U2代表烷基、苯基、叔丁基，U代表C1-6烷基。
3.通式Ib的化合物 其中R1、R2可以相同或不同，并相互獨(dú)立地代表醇保護(hù)基，如芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，或者如果R1和R2橋接在一起，則代表酮縮醇保護(hù)基 其中U1、U2代表烷基、苯基、叔丁基，U代表C1-6烷基。
4.通式II的化合物2，2-二甲基-3，5-二羥基-戊腈及其異構(gòu)體
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中仲醇碳原子處的構(gòu)型為S。
6.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中仲醇碳原子處的構(gòu)型為R。
7.通式III的化合物 其中R1代表醇保護(hù)基，如芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中仲醇碳原子處的構(gòu)型為S。
9.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中仲醇碳原子處的構(gòu)型為R。
10.通式XII的化合物 其中R4代表C1-6烷基、甲基、乙基、叔丁基、苯基、或芐基。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中仲醇碳原子處的構(gòu)型為R。
12.如權(quán)利要求1-11之一所述的化合物在合成天然及合成埃坡霉素中的應(yīng)用。
13.制備如權(quán)利要求1-3之一所述的化合物的方法，其中由權(quán)利要求4-6之一的化合物作為起始物，醇基用保護(hù)基R1和R2保護(hù)。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中保護(hù)基R1和R2代表丙酮酮縮醇和TBDMS基團(tuán)。
15.制備通式IIIa的旋光化合物的方法 其包括用酶促皂化法對(duì)映體選擇性地皂化通式VI的外消旋酯 其中R1代表醇保護(hù)基，如芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，以及R3代表C1-6烷基或烯丙基、苯基或芐基。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中皂化反應(yīng)所用的酶是脂酶Amano AY。
17.制備通式IIIa的旋光化合物的方法 其中R1代表醇保護(hù)基，如芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，該方法包括由通式VII的化合物起始，進(jìn)行手性還原
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中酮基的手性還原是用Noyori型催化劑通過催化氫化來進(jìn)行的。
19.如權(quán)利要求17所述的方法，其中酮基的手性還原是通過酶促還原來進(jìn)行的。
20.制備通式XIII的化合物的方法 其中R4代表C1-6烷基、甲基、乙基、叔丁基、苯基或芐基，該方法包括使通式XIV的化合物 其中R4代表C1-6烷基、甲基、乙基、叔丁基、苯基或芐基，Nu代表離去基團(tuán)，如Cl、Br、咪唑、-OPh、-O-C6H4NO2、-O-C1-4烷基，與式V的化合物反應(yīng)
21.3(S)-3，5-丙酮二甲基酮縮醇-2，2-二甲基-戊腈
22.3(S)-3，5-苯甲醛二甲基縮醛-2，2-二甲基-戊腈
23.3(S)-3，5-二-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2，2-二甲基-戊腈
24.3，5-苯甲醛二甲基縮醛-2，2-二甲基-戊腈
25.3，5-二苯基硅烷-2，2-二甲基戊腈
26.5-羥基-2，2-二甲基-3(S)-羥基-戊腈
27.5-芐氧基-2，2-二甲基-3(S)-羥基-戊腈
28.制備通式A的酮的方法 其中R1、R2可以相同或不同，并相互獨(dú)立地代表醇保護(hù)基，如芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、THP、TBDMS、TMS、TES、TIP、TBDPS、MEM、MOM、烯丙基、三苯甲基，或者如果R1和R2橋接在一起，則代表酮縮醇保護(hù)基 其中U1、U2代表烷基、苯基、叔丁基，U代表C1-6烷基，V代表C1-5烷基或烯基，該方法包括使通式Ia的化合物 與通式B的化合物反應(yīng)M-V(B)其中M代表Li或MgCl、MgBr、或MgI，然后在水解條件下進(jìn)行后處理。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中通式M-V的化合物優(yōu)選是MeLi、EtLi、丙基鋰、BuLi、CH2＝CH-CH2CH2-Li。
30.如權(quán)利要求1所述的通式I化合物在制備埃坡霉素或埃坡霉素衍生物中的應(yīng)用。
31.如權(quán)利要求1所述的通式I化合物、或者如權(quán)利要求2所述的通式Ia化合物、或者如權(quán)利要求3所述的通式Ib化合物、或者如權(quán)利要求4所述的通式II化合物、或者如權(quán)利要求7所述的通式III化合物、或者如權(quán)利要求10所述的通式XII化合物在制備埃坡霉素或埃坡霉素衍生物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于合成埃坡霉素及其衍生物的3，5－二羥基－2，2－二甲基－戊腈及其制備方法以及在制備埃坡霉素或埃坡霉素衍生物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07F7/18GK1538954SQ02815239
公開日2004年10月20日 申請(qǐng)日期2002年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月3日
發(fā)明者于爾根·韋斯特曼, 奧林·彼得羅夫, 約翰內(nèi)斯·普拉策克, 于爾根 韋斯特曼, 彼得羅夫, 斯 普拉策克 申請(qǐng)人:舍林股份公司