專利名稱：伊潘立酮口崩片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，具體為一種抗精神病類藥物制劑的口腔崩解片及其制備方法。
背景技術(shù)：
據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球約有4億人患有輕重不同的精神類疾病，它已經(jīng)成為世界十大疾病種類之首。精神類疾病已經(jīng)和心腦血管、呼吸系統(tǒng)疾病以及惡性腫瘤一樣，成為我國(guó)幾大高發(fā)病癥之一。據(jù)調(diào)查了解，我國(guó)精神病患者約有1600萬(wàn)人，精神類疾病的發(fā)病率在國(guó)內(nèi)呈上升趨勢(shì)，每年約有25萬(wàn)人死于自殺。精神分裂癥是精神疾病中患病率最聞的一種，城市的發(fā)病率明顯高于農(nóng)村，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)精神分裂癥患病率達(dá)6. 55%，患者有780萬(wàn)之多。精神分裂癥是一種以精神活動(dòng)與現(xiàn)實(shí)環(huán)境相脫離，認(rèn)知過(guò)程、情感過(guò)程、意志過(guò)程互不協(xié)調(diào)、相互分裂的特征性癥狀為突出表現(xiàn)，并且伴有幻覺(jué)、妄想、緊張綜合征等在一定程度上也反映“分裂”特征的其他癥狀的精神病?？咕穹至寻Y藥物(下稱抗精分藥物)的市場(chǎng)經(jīng)過(guò)多年的開(kāi)發(fā)，已經(jīng)相當(dāng)成熟。2006年，抗精分藥物在全球市場(chǎng)的銷售額達(dá)162億美元，成為全球第五大治療藥物類別。目前，抗精神病用藥的“非典型化”日趨明顯，截至2008年，全球共有13只非典型抗精神病藥物上市，其中有7只已在中國(guó)上市，分別是已上市多年的氯氮平和新近上市的帕潘立酮，以及奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑和齊拉西酮。在我國(guó)，近年來(lái)非典型抗精神病藥物已成為臨床一線用藥，利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑和齊拉西酮五大品種的銷售額已占國(guó)內(nèi)抗精神病處方藥物市場(chǎng)的95%，這5大品種在2008年均跨入“重磅炸彈”級(jí)別，2008年全球年銷售額分別達(dá)46. 9億、34. 4億、44. 5億、21. 5億和10. I億美元。在國(guó)內(nèi)，5大品種樣本醫(yī)院銷售總額也達(dá)到2. 876億元，占抗精神病藥市場(chǎng)的96. 6%，而5大品種2008年73. 6%的年增長(zhǎng)率也成為抗精神病藥物高速增長(zhǎng)的首要因素。盡管藥物的安全性已大幅提高，現(xiàn)有的非典型精神病藥物依然存在一些問(wèn)題，如很難根治疾病、需要長(zhǎng)期甚至終身服藥、對(duì)于重度精神疾病藥物效果欠佳、停藥容易復(fù)發(fā)等等，因此，業(yè)界期待精神病藥物新劑型、新靶點(diǎn)等的研究能有更大的突破。伊潘立酮(英文通用名dloperidone)是治療精神分裂癥的第一個(gè)基因靶向性藥物，該藥進(jìn)行了 35個(gè)三期臨床研究，總數(shù)超過(guò)3000人，證實(shí)它有很好的療效。開(kāi)發(fā)此藥將帶來(lái)良好的經(jīng)濟(jì)效益和市場(chǎng)前景。伊潘利酮，化學(xué)名I-[4-[3-[4-(6-氟-I，2-苯并異噁唑-3-基)-1_哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙基酮,結(jié)構(gòu)式
分子式C24H27FN204，分子量426. 48，不能溶于水，極微溶于O. lmol/1鹽酸，易溶解于氯仿，乙醇，甲醇，乙腈，是介于白色或類白色的結(jié)晶性粉末。美國(guó)專利US RE39198公開(kāi)并保護(hù)了伊潘立酮及其制備方法，同時(shí)也給出了伊潘立酮作為治療精神病藥物的應(yīng)用?，F(xiàn)在上市伊潘立酮的為普通片，需要吞服或者送水吞服，由于精神分裂癥癥狀的局限性，對(duì)于病人不愿自主完成吞咽動(dòng)作，有可能不配合治療，對(duì)于疾病的治療帶來(lái)很大的困難，而口崩片恰好解決了這一難題?？诒榔墙陙?lái)出現(xiàn)的發(fā)揮速效作用的新劑型，與普通片相比，該劑型無(wú)需水也無(wú)需咀嚼，藥物放入口中遇唾液即迅速崩解，口感好，無(wú)沙礫感，借助簡(jiǎn)單的吞咽動(dòng)作能入胃起效，極大地順應(yīng)了精神分裂病人的服藥特點(diǎn)。伊潘立酮在美國(guó)上市的為普通片制劑，商品名為“FANAPT”,規(guī)格分別為lmg、2mg、4mg、6mg、8mg、10mg、12mg。本發(fā)明對(duì)上市的12mg普通片劑進(jìn)行溶出考察，發(fā)現(xiàn)其在15分鐘就能達(dá)到完全溶出，而針對(duì)其上市制劑普通片劑的說(shuō)明書中并未見(jiàn)其加入助溶劑。本發(fā)明的目的是提供一種伊潘立酮新的制劑形式，即口崩片(口腔崩解片)，該劑型可達(dá)到同上市普通制劑的相同或者更高的生物利用度，又能極大順應(yīng)病人的特殊要求，解決服藥困難的問(wèn)題。由于伊潘立酮不能溶于水，極微溶于O. lmol/1鹽酸的化學(xué)性質(zhì)限定了該藥物不能立即起效，因此它的口崩片形式需要根據(jù)其特性，使其在口中崩解迅速又能在在體內(nèi)快速溶出，提高溶出度，發(fā)揮藥效。一般的口服片劑都加入十二烷基硫酸鈉，有的還加入吐溫來(lái)增加藥物的釋放從而提高生物利用度，但是他們存在不同程度的毒性，同時(shí)也影響了口服的口感。而作為口崩片，口感也是一個(gè)非常重要的指標(biāo)。為了解決這一問(wèn)題，同時(shí)提高溶出速度，本發(fā)明在工藝中將原料藥與部分具有良好口感的輔料混合均勻，再將混合物通過(guò)高壓氣流粉碎，嚴(yán)格控制粒徑大小，99%小于45微米，90%小于20微米。本發(fā)明通過(guò)口崩片溶出度及崩解時(shí)間實(shí)驗(yàn)測(cè)定、外觀評(píng)價(jià)、自愿者口感評(píng)價(jià)等方式考察評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明提供的伊潘立酮口崩片不僅溶出迅速，崩解時(shí)間短而且口感良好，極大地順應(yīng)了精神分裂病人的病理特點(diǎn)。同時(shí)，本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單，易于大規(guī)模生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種伊潘立酮新的制劑形式，即伊潘立酮口崩片。該制劑釋放快，在口腔中迅速崩解，口感好，無(wú)沙礫感，無(wú)需喝水，借助簡(jiǎn)單的吞咽動(dòng)作就能到胃里，適合精神分裂病人服用的制劑；并且生物利用度高，制備工藝簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明所述的伊潘立酮口崩片，其活性成分為伊潘立酮或其可藥用活性鹽，其處方組分及重量百分比如下伊潘立酮或其可藥用活性鹽2 30%填充劑40 80%崩解劑I 15%
潤(rùn)滑劑O 3%助流劑O 3%矯味劑O 10%粘合劑O 20%其中，伊潘立 酮或其可藥用活性鹽為主藥，其余添加劑為輔料。進(jìn)一步地，所述填充劑選自甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、乳糖中的一種或幾種的組合物。進(jìn)一步地，所述粘和劑選自羥丙甲纖維素、PVP、淀粉、乙醇、純化水、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉中的一種進(jìn)一步地，所述崩解劑選自羧甲基淀粉納、交聯(lián)PVP或者交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種的組合物。進(jìn)一步地，所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉中的一種或幾種的組合物。進(jìn)一步地，所述助流劑可以是微粉硅膠。為了增加口感，本發(fā)明所述伊潘立酮口崩片還可以加入矯味劑，所述矯味劑選自阿斯巴甜、AK糖、甜菊甙、草莓香精、薄荷香精中的一種或幾種的組合物。其中，PVP為聚乙烯基吡咯烷酮；AK糖為乙?；前匪徕?，即安賽蜜。本發(fā)明的另一目的是提供一種伊潘立酮口崩片的制備方法。所述制備方法如下將主藥原料和部分輔料混合均勻進(jìn)行粉碎處理，制備顆粒；將處方中剩余的填充劑制備顆粒；將兩種顆粒與處方中其他輔料混合均勻，再壓片即可。進(jìn)一步地，所述粉碎處理的方式優(yōu)選為氣流粉碎，粉碎后原料粒徑控制在99%粒徑小于45微米，90%小于20微米。進(jìn)一步地，所述制備顆粒的方法為濕法制粒，然后烘干，或干法制粒。進(jìn)一步地，所述壓片操作中，壓力控制為30N 60N。優(yōu)選地，所述部分輔料為填充劑和/或矯味劑。進(jìn)一步地，所述伊潘立酮口崩片制備的優(yōu)選實(shí)施方式具體為I)將伊潘立酮與甘露醇、木糖醇、山梨醇、AK糖中一種或幾種混合均勻，通過(guò)氣流粉碎，將粒徑大小控制在99%粒徑小于45微米，90%小于20微米，制備成16 28目的顆粒，備用；2)將處方中剩余的填充劑混勻，制備成16 28目的顆粒，備用；3)稱取處方量上述兩種顆粒，再加入處方量矯味劑、崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片。本發(fā)明制得的口崩片崩解迅速，釋放快，能在2 40秒內(nèi)崩解完全，10分鐘內(nèi)釋放完全，能夠及時(shí)起效，口感良好，無(wú)沙礫感，無(wú)不適感，極大地增加了生物利用度，順應(yīng)了精神分裂病人的要求，而且制備工藝簡(jiǎn)單，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的伊潘立酮口崩片及其制備方法進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
需要理解的是，這些實(shí)施例描述只是為進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的特征，而不是對(duì)本發(fā)明范圍或本發(fā)明權(quán)利要求范圍的限制。
本發(fā)明同時(shí)對(duì)各個(gè)實(shí)施例制得的樣品的外觀進(jìn)行評(píng)價(jià)，并通過(guò)自愿者嘗試對(duì)樣品的口感進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)指標(biāo)如下外觀評(píng)價(jià)指標(biāo)如下優(yōu)表面非常光潔，平整良表面較光潔，平整一般表面光潔平整差表面不光潔，平整口感(包括甜度、沙礫感、舒適感等)綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)如下優(yōu)甜度適中，口感非常舒適良甜度適中、口感較舒適一般甜度適中、口感舒適差口感不舒適，有沙粒感實(shí)施例I :按本實(shí)施例處方比例(伊潘立酮甘露醇為12 20)稱取伊潘立酮24g與甘露醇40g混合均勻，氣流粉碎將粒徑范圍控制在99%小于45微米，90%小于20微米，備用。稱取粉碎好的備用物料32g，用5%羥丙甲纖維素水溶液作為粘和劑制備成20目顆粒，烘干備用；再稱取微晶纖維素20g、木糖醇30g混合均勻，用5%羥丙甲纖維素水溶液作為粘和劑制備成20目顆粒，烘干備用；最后將備用的兩種顆粒加入阿斯巴甜2g、桔子香精lg、交聯(lián)pvp8g、硬脂酸鎂lg、微粉娃膠Ig,混合均勻，控制壓力45N、片重95mg壓片，理論量為1000片。外觀良口感優(yōu)實(shí)施例2 按本實(shí)施例處方比例(伊潘立酮木糖醇為12 30)稱取伊潘立酮24g與甘露醇60g混合均勻，氣流粉碎將粒徑范圍控制在99%小于45微米，90%小于20微米，備用。稱取粉碎好的備用物料42g，用5%羥丙甲纖維素水溶液作為粘和劑制備成24目顆粒，烘干備用；再稱取微晶纖維素20g、甘露醇30g混合均勻，用5%羥丙甲纖維素水溶液作為粘和劑制備成24目顆粒,烘干備用；最后將備用的兩種顆粒加入AK糖2g、桔子香精lg、交聯(lián)pvp8g、滑石粉2g、微粉硅膠lg，混合均勻，控制壓力37N、片重106mg壓片，理論量為1000片。外觀良口感優(yōu)實(shí)施例3 按本實(shí)施例處方比例(伊潘立酮山梨醇為12 40)稱取伊潘立酮24g與甘露醇80g混合均勻，氣流粉碎將粒徑范圍控制在99%小于45微米，90%小于20微米，備用。稱取粉碎好的備用物料52g，用5%羥丙甲纖維素水溶液作為粘和劑制備成24目顆粒，烘干備用；再稱取微晶纖維素20g、乳糖10g、甘露醇30g混合均勻，用5%羥丙甲纖維素水溶液作為粘和劑制備成24目顆粒，供干備用；最后將備用的兩種顆粒加入AK糖2g、薄荷香精lg、羧甲基淀粉鈉15g、硬脂酸鎂3g、微粉硅膠lg，混合均勻，控制壓力42N、片重134mg壓片，理論量為1000片。外觀良口感優(yōu)實(shí)施例4 按本實(shí)施例處方比例(伊潘立酮山梨醇重量比為I : 10)稱取伊潘立酮2g與甘露醇20g混合均勻，氣流粉碎將粒徑范圍控制在99%小于30微米，90%小于5微米，備用。稱取粉碎好的備用物料12g，用10%淀粉漿作為粘和劑制備成20目顆粒，烘干備用；再稱取 微晶纖維素10g、甘露醇5g混合均勻，用5%羥丙甲纖維素水溶液作為粘和劑制備成20目顆粒，烘干備用；最后將備用的兩種顆粒加入AK糖lg、薄荷香精O. 5g、羧甲基淀粉鈉4g、硬脂酸鎂lg、微粉硅膠O. 5g，混合均勻，控制壓力45N、片重34mg壓片，理論量為1000片。外觀一般口感優(yōu)秀實(shí)施例5 按本實(shí)施例處方比例(伊潘立酮甘露醇AK糖為6 30 I)稱取伊潘立酮12g、甘露醇60g、AK糖2g混合均勻，氣流粉碎將粒徑范圍控制在99%小于45微米，90%小于20微米，備用。稱取粉碎好的備用物料37g，用5% PVP乙醇溶液作為粘和劑制備成24目顆粒，烘干備用；再稱取微晶纖維素20g、木糖醇15g混合均勻，用5%羥丙甲纖維素水溶液作為粘和劑制備成24目顆粒，供干備用；最后將備用的兩種顆粒加入AK糖2g、甜菊式lg、交聯(lián)PVPlOg、硬脂酸鎂3g、微粉硅膠lg，混合均勻，控制壓力39N、片重89mg壓片，理論量為1000 片。外觀良
Π 感良實(shí)施例6 按本實(shí)施例處方比例(伊潘立酮甘露醇AK糖重量比為12 : 20 : 1.5)稱取伊潘立酮12g、甘露醇40g、AK糖3g混合均勻，氣流粉碎將粒徑范圍控制在99%小于45微米，90%小于20微米，備用。稱取粉碎好的備用物料27. 5g，用5 %羥丙甲纖維素作為粘和劑制備成24目顆粒，烘干備用；再稱取微晶纖維素20g、甘露醇20g、阿斯巴甜I克混合均勻，用5%羥丙甲纖維素水溶液作為粘和劑制備成24目顆粒，烘干備用；最后將備用的兩種顆粒加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g、硬脂酸鎂3g、微粉硅膠lg，混合均勻，控制壓力42N、片重82. 5mg壓片，理論量為1000片。外觀良口感優(yōu)實(shí)施例7 按本實(shí)施例處方比例(伊潘立酮甘露醇為12 40)稱取伊潘立酮24g與甘露醇80g混合均勻，氣流粉碎將粒徑范圍控制在99%小于45微米，90%小于20微米，備用。稱取備粉碎好的備用物料52g，干法制粒制備成20目顆粒，備用；再稱取微晶纖維素40g、AK糖5g、甘露醇30g混合均勻，干法制粒制備成20目顆粒，備用；最后將備用的兩種顆粒加入AK糖lg、薄荷香精lg、交聯(lián)PVP15g、硬脂酸鎂3g、微粉硅膠lg，混合均勻，控制壓力43N、片重148mg壓片，理論量為1000片。外觀優(yōu)口感優(yōu)實(shí)施例8 本實(shí)施例處方比例(伊潘立酮甘露醇AK糖為12 : 10 : 2)稱取伊潘立酮24g、甘露醇20g、AK糖4g混合均勻，氣流粉碎將粒徑范圍控制在99%小于40微米，90%小于5微米，備用。稱取粉碎好的備用物料24g，干法制粒制備成20目顆粒，備用；再稱取微晶纖維素10g、甘露醇2g、AK糖Ig混合均勻,干法制粒制備成20目顆粒,備用；最后將備用的兩種顆粒加入薄荷香精lg、交聯(lián)PVP4g、硬脂酸鎂lg、微粉硅膠lg，混合均勻，控制壓力39N、片重44mg壓片，理論量為1000片。外觀一般口感良實(shí)施例9 :溶出及崩解時(shí)間測(cè)定溶出測(cè)定方法參照FDA網(wǎng)站上關(guān)于伊潘立酮片12mg規(guī)格描述的溶出方法以500ml0. lmol/1鹽酸水溶液為溶出介質(zhì)，槳法，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)分，確定了基本的溶出方法。規(guī)格為12mg、10mg、8mg、6mg、4mg以500ml O. lmol/1鹽酸水溶液為溶出介質(zhì),大杯法；規(guī)格為I、2的以IOOml O. lmol/1鹽酸水溶液為溶出介質(zhì)，小杯法；并且參照中國(guó)藥典2010版附錄XC溶出II法漿法，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)，在5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘取樣測(cè)定釋放曲線。崩解時(shí)間測(cè)定方法取本品，參照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC第一法)，轉(zhuǎn)籃的不銹鋼篩網(wǎng)改為20目不銹鋼篩網(wǎng)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，以水900ml為溶齊U，依法操作，從片劑接觸水時(shí)開(kāi)始計(jì)時(shí)，顆粒完全通過(guò)篩網(wǎng)的時(shí)間為崩解時(shí)間。測(cè)定結(jié)果見(jiàn)下表
權(quán)利要求
1.一種伊潘立酮的口崩片制劑，該制劑活性成分為伊潘立酮或其可藥用活性鹽，其處方組分及重量比如下 伊潘立酮或其可藥用活性鹽2 30% 填充劑40 80% 崩解劑I 15% 潤(rùn)滑劑O 3% 助流劑O 3% 矯味劑O 10% 粘合劑O 20%。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的伊潘立酮口崩片制劑，其特征在于，所述的填充劑選自甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纖維素、淀粉、乳糖中的一種或幾種的組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的伊潘立酮口崩片制劑，其特征在于，所述的崩解劑選自羧甲基淀粉納、交聯(lián)PVP或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種的組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的伊潘立酮口崩片制劑，其特征在于，所述的矯味劑選自阿斯巴甜、AK糖、甜菊甙、草莓香精、薄荷香精中的一種或幾種的組合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的伊潘立酮口崩片制劑，其特征在于，其崩解時(shí)間為2 40秒。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的伊潘立酮口崩片制劑，其特征在于，所述活性成分原料的粒徑99%小于45微米，90%小于20微米。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的伊潘立酮口崩片制劑的制備方法，將活性成分原料與部分輔料混合均勻進(jìn)行粉碎處理，制備顆粒；將處方中剩余的填充劑制備顆粒；將兩種顆粒與處方中其他輔料混合均勻，壓片。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述伊潘立酮口崩片制劑的制備方法，其特征在于，所述粉碎處理方式為氣流粉碎。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述伊潘立酮口崩片制劑的制備方法，包括步驟 1)將伊潘立酮與甘露醇、木糖醇、山梨醇、AK糖中一種或者兩種均勻混合，通過(guò)氣流粉碎，將粒徑大小控制在99%小于45微米，90%小于20微米，制備成16 28目的顆粒，備用； 2)將處方中剩余的填充劑混勻，制備成16 28目的顆粒，備用； 3)上述兩種顆粒與矯味劑、崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑，具體為一種伊潘立酮口崩片制劑。該口崩片制劑以伊潘立酮或其可藥用活性鹽為活性成分，其處方組分及重量比如下伊潘立酮2～30％、填充劑40～80％、崩解劑1～15％、潤(rùn)滑劑0～3％、助流劑0～3％、矯味劑0～10％，粘合劑0～20％。同時(shí)，本發(fā)明提供了所述口崩片制劑的制備方法，在制備過(guò)程中將活性成分原料與部分輔料先混合均勻，氣流粉碎將粒徑控制在99％粒徑小于45微米，90％小于20微米。本發(fā)明制得的伊潘立酮口崩片崩解快，溶出迅速，崩解時(shí)間為2～40秒，口感良好，無(wú)砂礫感，生物利用度高，能順應(yīng)精神分裂病人的服藥要求，且制備工藝簡(jiǎn)單，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P25/18GK102614140SQ20111003468
公開(kāi)日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2011年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月26日
發(fā)明者車大慶, 阮建山 申請(qǐng)人:浙江九洲藥物科技有限公司