專利名稱：三七總皂苷及其制劑用于“全身炎性反應(yīng)綜合征”輔助治療的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及三七總皂苷及含它的制劑的用途，特別是涉及在用于預(yù)防或輔助治療 “全身炎性反應(yīng)綜合征(S^S) ”方面的用途。
背景技術(shù)：
全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)，是近10年來對于感染-炎癥-危重癥的病理生理過 程深入研究后提出的新概念，其是指微生物、創(chuàng)傷、燒傷等各種因素作用于機(jī)體，引起各種 炎癥介質(zhì)過量釋放和炎癥細(xì)胞過度激活，從而產(chǎn)生的一種全身性過度炎癥反應(yīng)的病理生理 狀態(tài)，是一種機(jī)體對刺激因素不能控制的過度炎癥反應(yīng)過程，其主要病理特點(diǎn)為多種炎性 介質(zhì)過度釋放，使機(jī)體遭受第二次“打擊”，是危重病發(fā)展到MODS (多器官功能障礙綜合征) 或MOF(多器官衰竭)的前期改變，臨床前瞻性研究資料表明創(chuàng)傷、感染、出血、休克等病人 的后期死亡，幾乎都要經(jīng)過SIRS-M0DS-M0F這一共同途徑，全身炎性反應(yīng)綜合征(S^S)是 MODS (多器官功能障礙綜合征)的前奏，MOF (多器官衰竭)是MODS的終末狀態(tài)。因此，防 治各種病因所引起的SIRS常是防治MODS成功的關(guān)鍵，SIRS如果經(jīng)過有效治療可以恢復(fù)； 如果炎癥反應(yīng)失控，則可出現(xiàn)難以遏制的病理生理變化，最終發(fā)展到MODS，甚至死亡。對于全身炎性反應(yīng)綜合征的治療長期以來人們僅依賴抗菌藥物直接殺滅或抑制 微生物的生長繁殖和清除病灶，但是不少SIRS患者仍循著MODS的方向發(fā)展。目前，大量醫(yī)學(xué)研究表明全身炎性反應(yīng)綜合征(S^Q以及進(jìn)一步惡化而發(fā)展 成為多器官功能障礙綜合征(MODS)是使患者走向死亡的主要途徑，而該惡性進(jìn)展的主要 啟動(dòng)因子即為內(nèi)毒素。內(nèi)毒素(Endotoxin)又稱為脂多糖(Lipopolysaccharide, LPS), 主要是由革蘭陰性細(xì)菌(Gram-Negative Bacterial, GNB)所合成的一種毒素，是細(xì)菌細(xì) 胞壁的外部結(jié)構(gòu)由0-特異性側(cè)鏈、核心多糖、類脂A組成。之所以在全身炎癥反應(yīng)綜合征 (SIRS)的治療過程中單純依靠清除病灶和抗生素治療患者仍然死亡而死后尸檢無感染的 證據(jù)，就是因?yàn)樵谶\(yùn)用抗生素治療革蘭陰性細(xì)菌感染的同時(shí)，細(xì)菌被殺死之后，細(xì)菌的菌體 崩解可以產(chǎn)生內(nèi)毒素(即內(nèi)毒素的兩個(gè)來源之一細(xì)菌源性內(nèi)毒素)。所產(chǎn)生的內(nèi)毒素性 質(zhì)穩(wěn)定、耐熱、對組織器官無選擇性，是一種強(qiáng)效的致炎因子，當(dāng)它超出了人體的網(wǎng)狀內(nèi)皮 系統(tǒng)(RES)所能清除的范圍，便能夠誘發(fā)嚴(yán)重的全身性炎癥反應(yīng)，刺激機(jī)體局部細(xì)胞(如 單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等)釋放炎性介質(zhì)例如腫瘤壞死因子(TNFa)和白介素 I(IL-I)等細(xì)胞因子。以最主要的炎性介質(zhì)TNFa為例，其關(guān)鍵作用機(jī)制在于(1)刺激或 誘發(fā)多種細(xì)胞因子釋放。( 促使全身炎癥反應(yīng)6 。( 激活白細(xì)胞和血小板產(chǎn)生 八卩(對氨苯丙氨酸)、1^84(白三烯84)3乂六2(血栓素六2)等。(4)激活內(nèi)皮細(xì)胞，使白細(xì)胞粘附因子-1升高。( 促使下丘腦合成前列腺素E2(PGE》。(6)誘導(dǎo)血管舒張因子增加， 使血管擴(kuò)張，通透性增高引起組織水腫。炎性介質(zhì)造成器官細(xì)胞和亞細(xì)胞器中毒性損害，并 最終導(dǎo)致(MODS)的發(fā)生。在我國I⑶病室的全身炎性反應(yīng)綜合征(S^S)發(fā)生率為52%-71.3%，病死率為 7%-26. 5%，且在ICU的患者中，SIRS的病死率(16.8%)明顯高于非SIRS組(6.3%)。 目前對SIRS的防治尚缺乏可靠的治療藥物。國內(nèi)用于全身炎性反應(yīng)綜合征輔助治療的品 種相對較為欠缺，國外也僅有少數(shù)品種有該項(xiàng)適應(yīng)癥但患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目在于尋找適用于全身炎性反應(yīng)綜合征(S^S)輔助治療的藥物。本發(fā)明人經(jīng)研究現(xiàn)發(fā)現(xiàn)來自三七的三七總皂苷及含它的制劑具有拮抗內(nèi)毒素以 及保護(hù)血管骨皮細(xì)胞，改善各器官血液循環(huán)的功能，從而為全身性反應(yīng)綜合癥的防治提供 了 一條新途徑。因此，本發(fā)明涉及三七總皂苷或含它的制劑在制備用于預(yù)防或輔助治療全身炎性 反應(yīng)綜合征的藥物中用途。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明中所稱“三七總皂苷”是指《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn) WS3-B-3590-2001 (Z)》中所稱的三七總皂苷。所述含三七總皂苷制劑或藥物，舉例講，包括含三七總皂苷注射劑(如《商品名為 “血塞通”的三七總皂苷粉針劑》)、片劑、膠囊劑、軟膠囊、滴丸等臨床應(yīng)用劑型。


圖1 血必凈與血塞通拮抗內(nèi)毒素的藥效學(xué)比較(藥物作用時(shí)間lh)圖2 血必凈與血塞通拮抗內(nèi)毒素的藥效學(xué)比較(藥物作用時(shí)間4h)圖3 不同濃度血塞通拮抗兔血漿內(nèi)毒素的作用圖4 正常對照組肺組織(HE X 400)圖5 內(nèi)毒素致傷組肺組織(HE X 400)圖6 血塞通干預(yù)組肺組織(HE X 400)圖7 正常對照組肝組織(HE X 400)圖8 內(nèi)毒素組肝組織(HE X 400)圖9 血塞通干預(yù)組肝組織(HE X 400)
圖10 正常對照組腎組織(HE X 400)圖11 內(nèi)毒素組腎組織(HE X 400)圖12 血塞通干預(yù)組腎組織(HE X 400)圖13 不同濃度血塞通對內(nèi)毒素?fù)p傷兔血清TNF α的影響圖14 不同濃度血塞通對內(nèi)毒素?fù)p傷兔血清IL-I的影響圖15 內(nèi)毒素組兔肺微血管光鏡結(jié)果(HE，X 400)圖16 干預(yù)組兔肺微血管光鏡結(jié)果(HE，X 400)圖17 正常對照組兔肺微血管光鏡結(jié)果(HE，X 400)圖18 正常對照組肺組織，HE染色400 X
圖 19 內(nèi)毒素致傷組組肺組織，HE染色400 X 圖 20圖 21血塞通治療組肺組織，HE染色400X 圖 22正常對照組肺組織HE染色400 X 圖 23內(nèi)毒素致傷組組肺組織HE染色400 X 圖 24血必凈治療組肺組織HE染色400 X 圖 25血塞通治療組肺組織HE染色400 X 圖 26內(nèi)毒素組肝臟組織GOOx) 圖 27內(nèi)毒素組肝臟組織GOOx) 圖 28對照組肝臟組織GOOx) 圖 29正常對照組兔腎光鏡結(jié)果(HE，X400)圖 30內(nèi)毒素組兔腎光鏡結(jié)果(HE，X400)圖 31血塞通組兔腎光鏡結(jié)果(HE，X400) 圖 32內(nèi)毒素組肺組織GOOx)圖 33血塞組肺組織GOOx) 圖 34正常對照組肺組織GOOx) 圖 35正常對照組小腸組織GOOx) 圖 36 內(nèi)毒素組小腸組織GOOx) 血塞通組小腸組織GOOx)
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，應(yīng)該指出的是，這些實(shí)施例僅用于說明目 的，不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。本領(lǐng)域的技術(shù)人員清楚，在不偏離本發(fā)明精神的情況下， 可以作出一些變化和改良，這些均包括在本發(fā)明范疇內(nèi)。試驗(yàn)用藥物“血必凈注射液”為天津紅日藥業(yè)股份有限公司所生產(chǎn)，“血塞通粉針 劑”為含本發(fā)明所定義三七總皂苷的粉針劑。實(shí)施例1血必凈注射液和血塞通粉針劑體外拮抗內(nèi)毒素的作用目的通過動(dòng)態(tài)濁度法在體外來觀察該藥是否具有拮抗內(nèi)毒素的藥效學(xué)作用，并 同時(shí)將該效用與血必凈相比較。分別將血必凈(10g/L)及血塞通凍干粉針用細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水(BET水)稀 釋為一系列所需濃度0. 15,0. 3,0. 6及1. 2g/L ；將細(xì)菌內(nèi)毒素溶于BET水中，并旋渦振蕩 15mi η后進(jìn)行稀釋，使其濃度為5Χ 105EU/L (每升5Χ IO5內(nèi)毒素單位)，在Iml藥液樣品中 加入10 μ 1已稀釋的內(nèi)毒素并使其終濃度為5X103EU/L毒素中加入，37°C溫浴1小時(shí)或4 小時(shí)。另設(shè)陽性對照組(內(nèi)毒素加BET水)及三個(gè)陰性對照組(無熱源水即BET水、用BET 水稀釋的終濃度均為1. 2g/L的血塞通凍干粉針及血必凈)。溫浴后，依內(nèi)毒素動(dòng)態(tài)測定試 劑盒進(jìn)行操作，并將最終反應(yīng)液置于無熱源平底試管內(nèi)，立即插入MB-80微生物快速檢測 系統(tǒng)中進(jìn)行反應(yīng)，待Ih反應(yīng)結(jié)束后自動(dòng)計(jì)算出待檢樣品中的內(nèi)毒素含量。其中每一濃度重 復(fù)3管，并計(jì)算內(nèi)毒素回收率回收率(％)=(陽性對照組內(nèi)毒素值-藥物樣品中內(nèi)毒素 值)/陽性對照組內(nèi)毒素值X100%。各組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差(S 士 S)表示，組間比較采用SPSS10.0軟件進(jìn)行one-way ANOVA檢驗(yàn)，同時(shí)用LSD檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩間比較。結(jié)果顯示當(dāng)血塞通凍干粉針濃度為0. 15g/L，37°C溫浴4小時(shí)即有拮抗內(nèi)毒素的 作用，其內(nèi)毒素回收率為85. 77%，即中和率為14. 23% ；血塞通凍干粉針濃度為0. 30g/L, 37°C溫浴1小時(shí)即有拮抗內(nèi)毒素的作用，其內(nèi)毒素回收率為69. 98%，即中和率為30. 02%. 各組濃度血塞通凍干粉針作用4小時(shí)，其拮抗內(nèi)毒素作用均明顯增強(qiáng)。說明血塞通具有較 為強(qiáng)效的拮抗內(nèi)毒素作用，且藥效呈濃度時(shí)間依賴型。(見表1)表1 體外法血塞通拮抗內(nèi)毒素的藥效學(xué)觀察(pg/ml，η = 3)
權(quán)利要求
1.三七總皂苷或其制劑在制備用于治療或輔助治療內(nèi)毒素所致的血管內(nèi)皮損傷、肺損 傷、肝損傷、腎損傷、或出血性壞死性腸炎的藥物中的用途。
2.如權(quán)利要求1的用途，其中所用的三七總皂苷是指符合《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn) WS3-B-3590-2001 (Z)(試行)))的要求。
3.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于含三七皂苷的制劑選自注射劑、片劑、 膠囊劑、軟膠囊、滴丸、顆粒劑、和噴霧劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及三七總皂苷及其制劑用于“全身炎性反應(yīng)綜合征”(SIRS)輔助治療的用途。針對SIRS的啟動(dòng)因子-內(nèi)毒素，對其進(jìn)行有效清除。針對SIRS發(fā)展過程中的主要損傷因素-炎性介質(zhì)，對其進(jìn)行抑制。針對由內(nèi)毒素所造成肺、肝臟、腎臟、小腸等重要臟器的損傷有進(jìn)行有效防治。對抗由內(nèi)毒素造成的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。改善在SIRS病理狀態(tài)下的嚴(yán)重循環(huán)障礙，增加微循環(huán)血流量，從而發(fā)揮對SIRS的輔助治療作用。
文檔編號A61K36/258GK102100711SQ201110034049
公開日2011年6月22日 申請日期2005年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月7日
發(fā)明者吳瓊粉, 普俊學(xué), 馬維鵬 申請人:昆明制藥集團(tuán)股份有限公司