專利名稱：一種改善三七總皂苷口服吸收的制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種改善三七總皂苷口服吸收的制劑，以甘油為溶媒，磷脂為促吸收劑制備三七總皂苷、甘油、磷脂的物理混合物以建立改善三七總皂苷口服吸收的制備方法。
背景技術(shù)：
三七為五加科人參屬植物三七(Panax notoginseng(Burk. F. H. Chen))的干燥根及根莖，有田七，參三七，田三七，山漆之稱。本品味甘微苦、性溫。主產(chǎn)于云南，四川，廣西等地。生品能散瘀止血、消腫止痛，熟品能補血活血，是我國傳統(tǒng)名貴中藥之一，被歷代醫(yī)家視為藥中之寶，故有“金不換”之說法。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明三七對中樞神經(jīng)有鎮(zhèn)痛作用， 保護(hù)缺血性腦損傷，改善心肌缺血狀態(tài)，具有免疫調(diào)節(jié)劑，抗氧化，保肝等作用。三七含有三七總皂苷，三七素，黃酮類，揮發(fā)油，多糖，氨基酸等多種成分。三七總皂苷含量約為12% 18%，三七素0. 90%，黃酮類0. 38%，揮發(fā)油類0. 40%，多糖類 0.觀％，氨基酸類7. 73% .三七總皂苷是三七活血化瘀的物質(zhì)基礎(chǔ)，一致被認(rèn)為是其主胃白勺 舌個生 [Yoshikawa, Μ. ， Murakami, Τ. ， Ueno, Τ. ， et al. (1997a). Chemical and Pharmaceutical Bulletin,45,1056.].人參阜苷 Rgl (protopanaxatriol, ppt)是三七總皂苷中含量最高的活性單體之一，約占總皂苷的30%，可以作為PNS的指標(biāo)成分。三七總皂苷的主要成分人參皂苷類具有多羥基結(jié)構(gòu)，屬于親水性化合物，因此三七總皂苷水溶性極大。由于三七總皂苷水溶性強而脂溶性差，在胃腸道粘膜的通透性低， 加上胃液酸性環(huán)境對藥物的降解，胃腸道及細(xì)菌代謝酶的酶解和肝臟首過效應(yīng)，使原形藥物的藥理活性無法實現(xiàn)。三七總皂苷的脂溶性差導(dǎo)致其胃腸道膜透過性低是其口服生物利用度低的一個重要因素。CN1951393A公開了一種三七總皂苷的油性制劑，通過將三七總皂苷與磷脂結(jié)合形成復(fù)合物，再溶解于油相中形成油性制劑以提高藥物的生物利用度。但油性制劑將三七總皂苷包裹在大量的油相中，而食入過多的油類對人體是有害的，尤其是對心血管疾病高發(fā)的老年人群。甘油即1，2，3_丙三醇，為無色、無臭、澄明的糖漿狀液體。水溶液呈中性，可與水、 乙醇、甲醇任意比例混合，是常見的藥用基質(zhì)之一，在臨床上應(yīng)用較早。它無毒無味無公害， 食用對人體無毒，運動前服用大量甘油，運動時血糖和胰島素水平幾乎無任何變化，說明大劑量服用甘油幾乎不會影響血糖和胰島素水平(《歐洲應(yīng)用生理學(xué)》)。口服溶液劑中用作溶劑、甜味劑、抗菌防腐劑、增稠劑；局部用藥物制劑中用作保濕劑和柔和劑；還可以作為藥物穩(wěn)定劑。其口服一般無不良反應(yīng)。每日允許攝入量不作特殊規(guī)定。一般公認(rèn)是安全的。磷脂是動植物細(xì)胞的原生質(zhì)和生物膜的重要組分，也是常見的一類促吸收劑。磷脂本身無毒，對心腦血管疾病具有積極的預(yù)防作用，而且在體內(nèi)易降解。作為質(zhì)膜主要成分之一，磷脂可以改善藥物腸壁通透性，促進(jìn)其在小腸的吸收及透皮吸收。大豆磷脂是目前應(yīng)用最廣泛的一種磷脂，其中卵磷脂的含量約為30% .
藥物口服給藥易于被患者接受，如果制備成注射液易引起過敏反應(yīng)等副作用影響藥物使用。但是由于三七總皂苷親水性強，膜滲透性差，不易通過細(xì)胞膜脂質(zhì)屏障，使其口服吸收量少，生物利用度低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種改善三七總皂苷口服吸收的口服制劑，本發(fā)明以甘油為溶媒， 磷脂為促吸收劑，制備三七總皂苷、甘油、磷脂的物理混合物，極大地增強了三七總皂苷的跨膜轉(zhuǎn)運，降低了其在胃腸道內(nèi)的降解，從而改善三七總皂苷的口服吸收。本發(fā)明的三七總皂苷的口服制劑，含三七總皂苷、磷脂和甘油或甘油水溶液。是一種三七總皂苷甘油磷脂溶液。三七總皂苷以其所含的Rgl重量計，磷脂以其所含卵磷脂重量計，Rgl、卵磷脂、甘油、水的重量比優(yōu)選1 0.25 1.5 2. 4 12 0 9. 6。Rgl、卵磷脂、甘油、水的重量比更優(yōu)選1 0.5 1.5 7. 2 12 0 4. 8。上述三七總皂苷甘油磷脂溶液可以制成各種口服劑型制劑。最優(yōu)選制成包括腸溶軟膠囊，腸溶微囊或腸溶液態(tài)硬膠囊在內(nèi)的腸溶制劑。制備腸溶軟膠囊時只需將本發(fā)明的三七總皂苷甘油磷脂溶液包裹于軟膠囊膠皮中即可。如果制備成固體制劑，即只需添加相應(yīng)輔料混合即可。本發(fā)明中三七總皂苷甘油磷脂溶液具體采用下述方法制備將磷脂溶于有機溶劑中，加入甘油或甘油的水溶液混合均勻，減壓除去有機溶劑， 加入三七總皂苷混合，即得。如果要制備成各種制劑，則將混合溶液制成包括腸溶軟膠囊， 腸溶微囊或腸溶液態(tài)硬膠囊在內(nèi)的腸溶制劑，即得。所述有機溶劑選自二甲基亞砜、氯仿、 乙酸乙酯、四氫呋喃、正己烷、環(huán)己烷、(； (；直鏈或支鏈低級烷醇中的一種或一種以上混合物。有機溶劑的使用量優(yōu)選為Ig磷脂不低于3ml的有機溶劑。本發(fā)明優(yōu)選用減壓蒸發(fā)的方法除盡有機溶劑。由于磷脂疏水性強，微觀分散形式的缺乏，極易成團(tuán)，而甘油流動性差，因此磷脂在甘油中穿透性差，很難瞬時溶解于甘油中，這就束縛了其在實際中的應(yīng)用。 本發(fā)明利用有機溶劑溶解磷脂至分子態(tài)，然后加入甘油或甘油水溶液，混合均勻，除去有機溶劑，得到甘油磷脂溶液。本發(fā)明中甘油通過抑制藥物分子離子化、膠束及分子間氫鍵的形成以保持原形藥物的溶解狀態(tài)和分子狀態(tài)；甘油的弱流動性使藥物在被吸收前得到保護(hù)而不受胃腸道環(huán)境液的降解；甘油的強保水作用，可以吸取小腸粘膜上非攪拌水層的水分子，擴(kuò)大藥物與腸上皮細(xì)胞膜的接觸面積；甘油還可經(jīng)由上皮細(xì)胞膜的水性細(xì)孔跨膜轉(zhuǎn)運，通過溶媒牽引作用， 甘油分子能夠進(jìn)入水性細(xì)孔，使上皮細(xì)胞膜與腸腔內(nèi)溶媒環(huán)境基本一致，降低膜脂溶性的表觀表達(dá)；而且磷脂作為表面活性劑，可與三七總皂苷各成分產(chǎn)生一定的分子間締合作用， 增強三七總皂苷的跨膜轉(zhuǎn)運，使其易于穿透腸粘膜，從而提高生物利用度。本發(fā)明也適合于改善其他類似親水性藥物的口服吸收。本發(fā)明所述的磷脂選自天然磷脂或/和合成磷脂，其中天然磷脂優(yōu)選大豆磷脂或 /和蛋黃磷脂；合成磷脂優(yōu)選人工合成卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿或二硬脂酰磷脂酰膽堿。本發(fā)明通過制備三七總皂苷甘油磷脂溶液增強三七總皂苷的跨膜通透性，提高其口服吸收，其絕對生物利用度較三七總皂苷水溶液提高5 12倍。下面通過大鼠灌胃給藥試驗，進(jìn)一步說明本發(fā)明三七總皂苷甘油磷脂溶液的有益效果和實用性。三七總皂苷甘油磷脂溶液的吸收試驗健康雄性Sprague-DawIey(SD)大鼠，自由飲水，禁食12h后，采用灌胃針直接灌胃給藥，于一系列時間點麻醉后眼眶靜脈叢取血。采用三七總皂苷水溶液灌胃給藥組、本發(fā)明三七總皂苷甘油磷脂溶液灌胃給藥組和三七總皂苷靜脈注射給藥組，每組6只，以Rgl為指標(biāo)高效液相色譜法測定給藥后大鼠體內(nèi)的血藥濃度。三七總皂苷水溶液給藥組和三七總皂苷甘油磷脂溶液給藥組灌胃劑量均為 3200mg/kg，三七總皂苷水溶液靜脈注射劑量為150mg/kg(絕對生物利用度的計算以Rgl的含量為指標(biāo)，即分別為102%ig/kg及50mg/kg)，測定Rgl的血藥濃度，結(jié)果見圖1.灌胃后 Rgl 以梯形法求得 AUCQ_24h 分別為 25. 46 士 7.81 (h μ g/ml)和 180. 27士四.16 (h μ g/ml), 絕對生物利用度分別為0. 42%和2. 99%，提高約7倍，可見本發(fā)明三七總皂苷甘油磷脂溶液能夠顯著改善藥物的口服吸收。


圖1是三七總皂苷水溶液和本發(fā)明Rgl與卵磷脂重量比為1 0. 9及甘油含量為 100%的三七總皂苷甘油磷脂溶液大鼠灌胃給藥后Rgl的血藥濃度-時間曲線。
具體實施例方式實施例1稱取2g大豆磷脂，其中含卵磷脂0. 6g，加入乙酸乙酯5ml，待完全溶解后，加入甘油12g，混合均勻，減壓蒸發(fā)除去乙酸乙酯，加入三七總皂苷3. 125g(Rgl的含量為32. 0%), 混合均勻，即得三七總皂苷甘油磷脂溶液。實施例2稱取2g大豆磷脂，其中含卵磷脂0. 6g，加入乙醇5ml，待完全溶解后，加入甘油重量比為90%的甘油水溶液12g (其中甘油重量為10. Sg,水為1. 2g)，混合均勻，減壓蒸發(fā)除去乙醇，加入三七總皂苷3. 125g(Rgl的含量為32. 0% )，混合均勻，即得三七總皂苷甘油磷脂溶液。實施例3稱取Ig蛋黃磷脂，其中含卵磷脂0. 7g，加入氯仿:3ml，待完全溶解后，加入甘油 12g，混合均勻，減壓蒸發(fā)除去氯仿，加入三七總皂苷3. 125g(Rgl的含量為32.0%)，混合均勻，即得三七總皂苷甘油磷脂溶液。實施例4稱取Ig蛋黃磷脂，其中含卵磷脂0.7g，加入四氫呋喃:3ml，待完全溶解后，加入甘油重量比為80%的甘油水溶液12g (其中甘油重量為9. 6g，水為2. 4g)，混合均勻，減壓蒸發(fā)除去四氫呋喃，加入三七總皂苷3. 125g，(Rgl的含量為32. 0% )，混合均勻，即得三七總皂苷甘油磷脂溶液。實施例5稱取Ig 二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)，其中含卵磷脂0. 99g，加入丙酮:3ml，待完全溶解后，加入甘油12g，混合均勻，減壓蒸發(fā)除去丙酮，加入三七總皂苷3. 125g(Rgl的含量為32. 0% )，混合均勻，即得三七總皂苷甘油磷脂溶液。實施例6稱取Ig 二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)，其中含卵磷脂0. 99g，加入正丁醇:3ml，待完全溶解后，加入甘油重量比為70%的甘油水溶液12g(其中甘油重量為8. 4g，水為3. 6g)，混合均勻，減壓蒸發(fā)除去正丁醇，加入三七總皂苷3. 125g(Rgl的含量為32. 0% )，混合均勻， 即得三七總皂苷甘油磷脂溶液。實施例7用三七總皂苷甘油磷脂溶液制備腸溶液態(tài)硬膠囊取三七總皂苷甘油磷脂溶液適量(實施例1方法制得)，直接灌裝于腸溶液態(tài)硬膠囊，制成腸溶液態(tài)硬膠囊。實施例8用三七總皂苷甘油磷脂溶液制備腸溶軟膠囊取三七總皂苷甘油磷脂溶液適量(實施例1方法制得)，制成腸溶軟膠囊。實施例9用三七總皂苷甘油磷脂溶液制備腸溶微囊取三七總皂苷甘油磷脂溶液適量(實施例1方法制得)，制成腸溶微囊。
權(quán)利要求
1.一種三七總皂苷口服制劑，其特征是由三七總皂苷、磷脂及甘油或甘油水溶液物理混合而成，其中三七總皂苷以所含Rgl重量計，磷脂以其所含卵磷脂重量計，Rgl、卵磷脂、甘油、水的重量比為1 0.25 1.5 2. 4 12 0 9. 6。
2.權(quán)利要求1的三七總皂苷口服制劑，其中Rgl、卵磷脂、甘油、水的重量比為 1 0. 5 1. 5 7. 2 12 0 4. 8。
3.權(quán)利要求1的三七總皂苷口服制劑，其中磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、人工合成卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿或二硬脂酰磷脂酰膽堿。
4.權(quán)利要求1、2或3的口服制劑的制備方法，包括將磷脂溶于有機溶劑中，加入甘油或甘油的水溶液，混合，減壓除去有機溶劑，加入三七總皂苷混合均勻，即得混合溶液，其中有機溶劑選自二甲基亞砜、氯仿、乙酸乙酯、四氫呋喃、正己烷、環(huán)己烷、(； (；低級烷醇中的一種或一種以上混合物。
5.權(quán)利要求4的制備方法，還包括將制得的混合溶液包裹于軟膠囊中。
6.權(quán)利要求4的制備方法，還包括將制得的混合溶液添加腸溶輔料制得腸溶微囊或腸溶膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種改善三七總皂苷口服吸收制劑，其特征是以甘油為溶媒，磷脂為促吸收劑制備三七總皂苷、甘油、磷脂的物理混合物以建立改善三七總皂苷口服吸收的制備方法。本發(fā)明制備簡單，動物實驗結(jié)果證實生物利用度高。
文檔編號A61K9/48GK102178714SQ20111010444
公開日2011年9月14日 申請日期2011年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月26日
發(fā)明者冉文華, 孟憲書, 平其能, 張寧寧, 李秀梅, 顧燕飛, 黃羅生 申請人:中國藥科大學(xué)