專利名稱：一種藥物控釋納米纖維及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥以及生物材料領域，具體地，本發(fā)明涉及一種藥物控釋納米纖維及其制備方法。
背景技術：
在傳統(tǒng)的肌肉注射和口服給藥的方式 中，藥物進入血液，藥劑成分在血液中的濃度大幅度上升，然后，在循環(huán)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及肝降解等作用下，大部分藥物就會被排出體夕卜，使得血液中藥物濃度降低到初始水平，這樣的給藥方式有著明顯的缺點藥物對機體細胞的毒害作用大；增大了肝腎系統(tǒng)的負擔；藥物的副作用過大，生物利用率低；藥物釋放速度過快，維持的藥物有效濃度時間短，導致需要頻繁給藥，使身體產生耐藥性，抗藥性。改善這些缺點的方法就是開發(fā)合適的藥物載體，使藥物發(fā)揮作用不再僅僅依靠藥物本身的性質，而是通過藥物載體改變藥物在體內分布并將藥物輸送到靶向器官，起到治療疾病的作用。根據(jù)病理學界的共識，藥物和封裝藥物的膠囊尺寸越小，藥物就越容易被人體吸收，藥物和藥物載體的表面積越大，藥物顆粒的分散速度就越快。納米纖維的比表面積很大，利用其作為載藥材料，可以使得一些原先難于被人體吸收的藥物緩慢地分解釋放，起到治療效果。隨著靜電紡絲技術的應用與發(fā)展，使用生物可降解高分子材料制備的納米纖維作為藥物載體，得到了廣泛的重視。靜電紡絲是目前能夠制備直徑低至幾個納米連續(xù)纖維的唯一方法。利用靜電紡絲制備的高分子納米纖維，是一種新型的較為理想的藥物載體，它能夠攜帶多種化學藥物，足夠的藥量，通過對藥物的吸附、包裹和結合，控制藥物在人體的釋放速度和釋放周期，實現(xiàn)對藥物靶向傳輸，降低對機體的副作用，提高藥物的生物利用率。但是，在使用靜電紡絲制備的納米纖維進行載藥時，必須實現(xiàn)纖維能控制釋藥，而且希望藥物的釋放速率能達到一定的精確效果，這樣才能應用于臨床醫(yī)學，而目前的各種制備方法均未達到此目的。因此設計具有藥物控釋納米纖維的制備方法已成為緩釋技術實現(xiàn)臨床應用的迫切要求。中國專利CN-03109880. 0公開了 “超細纖維藥物劑型及其制備方法”，但在該專利中僅僅提供了超細纖維藥物劑型的制備方法，并沒有對其在藥物控釋以及對藥物控釋如何影響等方面進行研究，因此，本發(fā)明在該專利的基礎上，針對所有水溶性和脂溶性的藥物， 提出的一種制備藥物控釋納米纖維的方法。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的是提供一種新型附載藥物控釋納米纖維及其制備方法，通過選用不同聚合度來實現(xiàn)控制其附載藥物釋放速率和劑量的目的，并且適用于所有性質藥物的控釋， 制備得到的控釋納米纖維適用于術后粘合傷口，達到局部化療的目的。根據(jù)本發(fā)明的藥物控釋納米纖維，所述納米纖維靜電紡絲原料為脂溶性或水溶性藥物以及該藥物的脂溶性或水溶性的生物相容性高分子聚合物的載體；其中高分子聚合物的分子量為5 100萬。
根據(jù)本發(fā)明的藥物控釋納米纖維，所述高分子聚合物作為藥物控釋載體，不僅可被體內多種酶生物降解，降解產物無毒，能被生物體完全吸收，而且能促進皮膚生長，傷口愈合后沒有疤痕，當載體高分子材料完全降解吸收后，從病灶部分消失，不需要二次手術取出。它們是以下聚合物中的一種或其中兩種的混合物殼聚糖(CS)、聚氧乙烯(PEO)和聚乳酸(PLA)。根據(jù)本發(fā)明的藥物控釋納米纖維，所述靜電紡絲的混合溶液使用的溶劑同時為高分子聚合物載體和藥物的良溶劑，其中水溶性藥物的溶劑包括水、醋酸、乙醇或者它們的混合溶劑；脂溶性藥物的溶劑包 括氯仿、丙酮、二氯甲烷，或者它們的混合溶劑。它們必須是所附載藥物的良溶劑，單獨使用或者使用兩種及兩種以上混合物。根據(jù)本發(fā)明的藥物控釋納米纖維，所述高分子聚合物分子量在5 100萬之間，優(yōu)選10 60萬；電紡絲溶液中的藥物與高分子的質量比例可以根據(jù)醫(yī)用要求來確定，范圍為0 100%，優(yōu)選 0. 5 50%。本發(fā)明還提供了一種制備藥物控釋納米纖維的方法，所述方法包括以下步驟I)配制高分子聚合物載體和藥物的混合溶液；2)將步驟I)中的混合溶液進行靜電紡絲，得到包裹藥物的納米纖維，形成載藥的纖維無紡布；3)將步驟2)中纖維無紡布充分干燥，進行切割，得到藥物控釋納米纖維；所述步驟I)中高分子聚合物載體的分子量為5 100萬。根據(jù)本發(fā)明制備藥物控釋納米纖維的方法，所述步驟I)高分子聚合物作為藥物控釋載體，不僅可被體內多種酶生物降解，降解產物無毒，能被生物體完全吸收，而且能促進皮膚生長，傷口愈合后沒有疤痕，當載體高分子材料完全降解吸收后，從病灶部分消失，不需要二次手術取出。它們是以下聚合物中的一種或其中兩種的混合物殼聚糖(CS)、聚氧乙烯(PEO)和聚乳酸(PLA)。其中高分子聚合物分子量在5 100萬之間，優(yōu)選10 60萬；高分子聚合物溶液的質量濃度在I 20%范圍，優(yōu)選2 10%;電紡絲溶液中的藥物與高分子的質量比例可以根據(jù)醫(yī)用要求來確定，范圍為0 100%，優(yōu)選0. 5 50%。根據(jù)本發(fā)明制備藥物控釋納米纖維的方法，所述步驟2)中靜電紡絲的混合溶液使用的溶劑同時為高分子聚合物載體和藥物的良溶劑，其中水溶性藥物的溶劑包括水、醋酸、乙醇或者它們的混合溶劑；脂溶性藥物的溶劑包括氯仿、丙酮、二氯甲燒，或者它們的混合溶劑。它們必須是所附載藥物的良溶劑，單獨使用或者使用兩種及兩種以上混合物。根據(jù)本發(fā)明制備藥物控釋納米纖維的方法，所述步驟3)中靜電紡絲工藝參數(shù)為針孔的直徑為0. I 1mm，優(yōu)選直徑為0. 3 0. 8mm ;直流電壓為5 80KV，優(yōu)選電壓為10 30KV ;溫度控制為10 60°C，優(yōu)選溫度為20 50°C。針對具體附載的藥物和載體以及溶劑體系，采用試驗方法確定。根據(jù)所附載藥物溶解性質的不同，采用不同的可生物降解高分子作為載體材料，以確保藥物均勻分散其中并且緩慢釋放。對于水溶性藥物，以治療癌癥常見的藥物5-氟脲嘧啶為例，將5-氟脲嘧啶溶解為水溶液，選用生物可降解材料殼聚糖(CS)和聚氧乙烯(PEO)混合作為藥物載體材料。將5-氟脲嘧啶的水溶液與兩種高分子材料的醋酸水溶液混合，然后使用靜電紡絲設備將混合溶液紡成納米纖維；通過控制高分子材料的分子量、配t匕、電紡工藝參數(shù)、以及藥物添加的量，得到在機體內緩釋速率和劑量不同的靜電紡絲納米纖維，這種纖維適用于附載水溶性藥物的控釋；對于脂溶性的藥物，以抗結核藥物利福平為例，選用殼聚糖和聚乳酸(PLA)作為藥物載體材料，溶劑為氯仿，將抗結核藥物利福平一起混合溶解成溶液。然后使用靜電紡絲設備將混合溶液紡成納米纖維。通過控制高分子材料的分子量、配比、電紡工藝參數(shù)、以及藥物添加的量，得到在機體內控釋速率和劑量不同的靜電紡絲納米纖維，這種纖維適用于附載脂溶性藥物的控釋。
本發(fā)明使用靜電紡絲技術制備納米纖維，靜電紡絲的基本設備是一臺高壓發(fā)生器，一個可以推進注射器的壓力泵，其中高壓發(fā)生器的一端接在注射器針頭上，另一端接在高壓發(fā)生器接地端的纖維接受屏上，如圖I所示。噴絲口與接受屏之間的距離為10 50cm，它們之間的電壓為0 80KV，泵的前進速率為0. 5 10ml/h。噴射出的溶液帶有同種電荷，在高壓電場的作用下，電場力克服表面張力，形成一股帶電的噴射流，在此噴射過程中，溶劑迅速揮發(fā)，因而最終在接受屏上得到干燥纖維，藥物被包裹在纖維中。本發(fā)明通過選取分子量為5 100萬的高分子聚合物作為藥物的載體，優(yōu)選分子量為10 60萬。因為藥物的控釋是通過高分子聚合物載體的分解來實現(xiàn)的，當高分子聚合物的分子量過小則分解速度過快，起不到對藥物的緩釋作用；如果分子量過高時會影響其緩釋效果，造成藥物不能有效的釋放，因此通過控制高分子聚合物的分子量，并優(yōu)化高分子聚合物載體之間的配比、載體和藥物的配比以及電紡絲工藝參數(shù)，使制備得到的納米纖維對附載的藥物具有良好的控釋效果，解決了以往藥物在機體內不能有效控釋，滿足臨床醫(yī)用的劑量和劑率的要求。 本發(fā)明制備的藥物控釋納米纖維的方法，可以在很大范圍內調控添加到纖維中的藥物的劑量，以適應不同病人的需要，滿足臨床醫(yī)用的劑量和劑率的要求。


圖I靜電紡絲示意圖；圖2為本發(fā)明實施例I中制備得到內含5-氟脲嘧啶的CS/PE0纖維在PBS溶液(模擬體液)的釋放曲線圖，其中CS/PE0質量比為70/30，CS分子量為60萬，PEO分子量為60萬，溶菌酶的濃度為5mg/ml ；圖3為本發(fā)明實施例2中制備得到內含5-氟脲嘧啶的CS/PE0纖維在PBS溶液(模擬體液)中的釋放曲線圖，其中CS/PE0質量比為70/30，CS分子量為20萬，PEO分子量為60萬，溶菌酶的濃度為5mg/ml ；圖4為本發(fā)明實施例3中制備得到內含5-氟脲嘧啶的CS/PE0纖維在PBS溶液(模擬體液)中的釋放曲線圖，其中CS/PE0質量比為70/30，CS分子量為10萬，PEO分子量為60萬，溶菌酶的濃度為5mg/ml ；圖5為本發(fā)明實施例4中制備得到內含5-氟脲嘧啶的CS/PE0纖維在PBS溶液(模擬體液)中的釋放曲線圖，其中CS/PE0質量比為70/30，CS分子量為10萬，PEO分子量為30萬，溶菌酶的濃度為5mg/ml ；圖6為本發(fā)明實施例5中制備得到內含5-氟脲嘧啶的CS/PE0纖維在PBS溶液(模擬體液)中的釋放曲線圖，其中CS/PE0質量比為50/50，CS分子量為10萬，PEO分子量為30萬，溶菌酶的濃度為5mg/ml ；圖7為本發(fā)明實施例6中制備得到內含5-氟脲嘧啶的CS/PE0纖維在PBS溶液(模擬體液)中的釋放曲線圖，其中靜電紡絲電壓為50KV，針孔直徑為0. 3mm，溶菌酶的濃度為 5mg/ml ；圖8為本發(fā)明實施例7中制備得到內含5-氟脲嘧啶的CS/PE0纖維在PBS溶液 (模擬體液)中的釋放曲線圖，其中靜電紡絲電壓為10KV，溶菌酶的濃度為5mg/ml ；圖9為本發(fā)明實施例8中制備得到內含5-氟脲嘧啶的CS/PE0纖維在PBS溶液 (模擬體液)中的釋放曲線圖，其中CS/PE0質量比為90/10，CS分子量為5萬，PEO分子量為100萬，溶菌酶的濃度為5mg/ml ；圖10為本發(fā)明實施例9中制備得到內含5-氟脲嘧啶的CS/PE0纖維在PBS溶液 (模擬體液)中的釋放曲線圖，其中CS/PE0質量比為10/90，CS分子量為100萬，PEO分子量為5萬，溶菌酶的濃度為5mg/ml ；圖11為本發(fā)明實施例I中制備得到的AFM下靜電紡絲纖維的形態(tài)；圖12為本發(fā)明實施例I中制備得到的AFM下靜電紡絲纖維的形態(tài)(放大圖)。附圖標識I、注射器泵 2、注射器 3、混合溶液4、高壓電源 5、接收屏 6、射流7、噴絲口
具體實施例方式下面結合圖I中的靜電紡絲裝置對制備原理和過程進行進一步的說明，靜電紡絲的基本設備是一臺高壓發(fā)生器，包括高壓電源4，一個可以推進注射器2的壓力泵一注射器泵1，其中高壓發(fā)生器的一端接在注射器針頭上，另一端接在高壓發(fā)生器接地端的纖維接受屏上，如圖I所示，噴絲口 7與接受屏5之間的距離為10 50cm，它們之間的電壓小于 80KV，泵的前進速率為0. 5 10mL/h，噴射出的混合溶液3帶有同種電荷，在高壓電場的作用下，電場力克服表面張力，形成一股帶電的噴射流6，在此噴射過程中，溶劑迅速揮發(fā)，因而最終在接受屏上得到干燥纖維，控釋藥物被包裹在其中。實施例I、將殼聚糖(CS,分子量為60萬)和聚氧乙烯(PE0,分子量為60萬)分別溶解在 2%的醋酸溶液中，各配制成3wt%的溶液，將所得到溶液以質量比70/30混合，得到3wt% 的高分子聚合物溶液，取高分子聚合物溶液IOg加入0. Ig藥品5-氟脲嘧啶(藥物和高分子聚合物載體的質量比為33% )，加入90%的醋酸水溶液IOml混合均勻，配制成電紡絲溶液，將此溶液在電紡絲設備上紡絲，泵出速率為2500iil/h，電壓為20. 3KV，溫度為20°C，針孔直徑為0. 8mm,接收距離為18cm，紡絲后得到納米纖維，其在PBS溶液(模擬體液)中藥物的釋放速率如圖2所示。實施例2、 將殼聚糖(CS,分子量為20萬)和聚氧乙烯(PE0,分子量為60萬)分別溶解在 2%的醋酸溶液中，各配制成3wt%的溶液。將所得到溶液以質量比70/30混合，得到3wt% 的高分子聚合物溶液，取高分子聚合物溶液IOg加入0. Ig藥品5-氟脲嘧啶(藥物和高分子聚合物載體的質量比為33% )，加入90%的醋酸水溶液IOml混合均勻，配制成電紡絲溶液，將此溶液在電紡絲設備上紡絲，泵出速率為2500iil/h，電壓為20. 3KV，溫度為20°C，針孔直徑為o. 8mm，接收距離為18cm，紡絲后得到納米纖維，其在PBS溶液(模擬體液)中藥物的釋放如圖3所示。實施例3、 將殼聚糖(CS,分子量為10萬)和聚氧乙烯(PE0,分子量為60萬)分別溶解在2%的醋酸溶液中，各配制成3wt%的溶液，將所得到溶液以質量比70/30混合，得到3wt%的高分子聚合物溶液，取高分子聚合物溶液IOg加入0. Ig藥品5-氟脲嘧啶(藥物和高分子聚合物載體的質量比為33% )，加入90%的醋酸水溶液IOml混合均勻，配制成電紡絲溶液，將此溶液在電紡絲設備上紡絲，泵出速率為2500iil/h，電壓為20. 3KV，溫度為20°C，針孔直徑為0. 8mm,接收距離為18cm，紡絲后得到納米纖維，其在PBS溶液(模擬體液)中藥物的釋放如圖4所示。實施例4、將殼聚糖(CS,分子量為10萬)和聚氧乙烯(PE0,分子量為30萬)分別溶解在2%的醋酸溶液中，各配制成3wt%的溶液，將所得到溶液以質量比70/30混合，得到3wt%的高分子聚合物溶液，取高分子聚合物溶液IOg加入0. Ig藥品5-氟脲嘧啶(藥物和高分子聚合物載體的質量比為33% )，加入90%的醋酸水溶液IOml混合均勻，配制成電紡絲溶液，將此溶液在電紡絲設備上紡絲，泵出速率為2500iil/h，電壓為20. 3KV，溫度為20°C，針孔直徑為0. 8mm,接收距離為18cm，紡絲后得到納米纖維，其在PBS溶液(模擬體液)中藥物的釋放如圖5所示。實施例5、同實施例4，只是其中殼聚糖和聚氧乙烯溶液以質量比50/50混合，其它條件相同，得到納米纖維在PBS溶液(模擬體液)中藥物的釋放如圖6所示。實施例6、同實施例1，只是其中高分子聚合物溶液的濃度為2%，靜電紡絲電壓為50KV，針孔直徑為0. 3mm，溫度為50°C，其它條件相同，得到納米纖維在PBS溶液(模擬體液)中藥物的釋放如圖7所示。實施例7、同實施例1，只是其中高分子聚合物溶液的濃度為10%，靜電紡絲電壓為10KV，其它條件相同，得到納米纖維在PBS溶液(模擬體液)中藥物的釋放如圖8所示。實施例8、將殼聚糖(CS,分子量為5萬)和聚氧乙烯(PE0,分子量為100萬)分別溶解在2%的醋酸溶液中，各配制成3wt%的溶液，將所得到溶液以質量比90/10混合，得到lwt%的高分子聚合物溶液，取高分子聚合物溶液IOg加入0. 05g藥品5-氟脲嘧啶(藥物和高分子聚合物載體的質量比為50% )，加入90%的醋酸水溶液IOml混合均勻，配制成電紡絲溶液，將此溶液在電紡絲設備上紡絲，泵出速率為2500iil/h，電壓為5KV，溫度為10°C，針孔直徑為1mm，接收距離為15cm，紡絲后得到納米纖維，其在PBS溶液(模擬體液)中藥物的釋放如圖9所示。實施例9、將殼聚糖(CS,分子量為100萬)和聚氧乙烯(PE0,分子量為5萬)分別溶解在2%的醋酸溶液中，各配制成3 的溶液，將所得到溶液以質量比10/90混合，得到20wt%的高分子聚合物溶液，取高分子聚合物溶液IOg加入0. Olg藥品5-氟脲嘧啶(藥物和高分子聚合物載體的質量比為0. 5% )，加入90%的醋酸水溶液IOml混合均勻，配制成電紡絲溶液，將此溶液在電紡絲設備上紡絲，泵出速率為2500iil/h，電壓為80KV，溫度為60°C，針孔直徑為0. Imm,接收距離為20cm，紡絲后得到納米纖維，其在PBS溶液(模擬體液)中藥物的釋放如圖10所示從測試所得大量載藥納米纖維在PBS溶液中藥物釋放結果得出影響藥物釋放速率最關鍵的因素是高分子聚合物的分子量，隨著分子量的增加，其在模擬體液中的降解速度增加，因此藥物的釋放速率增加；其次是兩種聚合物混合比例的影響，CS相對比PEO在體液中容易分解，從實施例4中圖5的釋放曲線圖和實施例5中圖6的藥物釋放曲線圖的對比可以看出隨著它們混合比例的增加，藥物的釋放速率增加；此外，隨著電壓的增加，形成的納米纖維直徑越小，其在模擬體液中的降解速度越快，因此藥物的釋放速率也加快；隨著溫度的增加，溶劑的蒸發(fā)速率越快，所形成的納米纖維直徑越小，其在模擬體液中的降解速度越快，因此藥物的釋放速率也加快；隨著針孔直徑的增加，形成的納米纖維直徑越粗，其在模擬體液中的降解速度減慢，因此藥物的釋放速率也降低。
權利要求
1.一種藥物控釋納米纖維，其特征在于，所述藥物控釋納米纖維的靜電紡絲原料為脂溶性或水溶性藥物以及該藥物脂溶性或水溶性的生物相容性高分子聚合物載體； 所述高分子聚合物的分子量為5 100萬。
2.根據(jù)權利要求I所述藥物控釋納米纖維，其特征在于，所述高分子聚合物的分子量為10 60萬。
3.根據(jù)權利要求I所述藥物控釋納米纖維，其特征在于，所述高分子聚合物為殼聚糖、聚氧乙烯和聚乳酸中的一種或兩種；藥物和高分子聚合物載體的質量比< 90%。
4.根據(jù)權利要求I或3所述藥物控釋納米纖維，其特征在于，所述藥物和高分子聚合物載體的質量比為O. 5 50%。
5.根據(jù)權利要求I所述藥物控釋納米纖維，其特征在于，所述水溶性藥物和水溶性高分子聚合物的溶劑為水、醋酸和乙醇中的一種或多種，所述脂溶性藥物和脂溶性高分子聚合物的溶劑為氯仿、丙酮和二氯甲烷中的一種或多種。
6.一種制備藥物控釋納米纖維的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟 1)配制高分子聚合物載體和藥物的混合溶液； 2)將步驟I)中的混合溶液進行靜電紡絲，得到包裹藥物的納米纖維，形成載藥的纖維無紡布； 3)將步驟2)中纖維無紡布干燥，進行切割，得到藥物控釋納米纖維； 所述步驟I)中高分子聚合物載體的分子量為5 100萬。
7.根據(jù)權利要求6所述制備藥物控釋納米纖維的方法，其特征在于，所述步驟I)中高分子聚合物為殼聚糖、聚氧乙烯和聚乳酸中的一種或兩種；分子量為10 60萬，高分子聚合物溶液的質量濃度為I 20%，藥物和高分子聚合物載體的質量比< 90%。
8.根據(jù)權利要求6或7所述制備藥物控釋納米纖維的方法，其特征在于，所述步驟I)中高分子聚合物溶液的質量濃度為2 10%，藥物和高分子聚合物載體的質量比為O. 5 50%。
9.根據(jù)權利要求6所述制備藥物控釋納米纖維的方法，其特征在于，所述步驟2)中靜電紡絲電壓為5 80KV，溫度為10 60°C，針孔直徑為O. I 1mm。
10.根據(jù)權利要求9所述制備藥物控釋納米纖維的方法，其特征在于，所述步驟2)中靜電紡絲電壓為10 50KV，溫度為20 50°C，針孔直徑為O. 3 O. 8mm。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物控釋納米纖維及其制備方法。根據(jù)本發(fā)明的藥物控釋納米纖維，其靜電紡絲原料為脂溶性或水溶性藥物以及該藥物脂溶性或水溶性的生物相容性高分子聚合物載體；所述高分子聚合物的分子量為5～100萬。本發(fā)明通過選取分子量為5～100萬的高分子聚合物作為藥物的載體，優(yōu)選分子量為10～60萬，并通過優(yōu)化高分子聚合物載體之間的配比、載體和藥物的配比以及電紡工藝參數(shù)，使制備得到納米纖維具有良好的藥物控釋的效果，滿足臨床醫(yī)用的劑量和劑率的要求。
文檔編號A61K47/34GK102614106SQ20111003380
公開日2012年8月1日 申請日期2011年1月31日 優(yōu)先權日2011年1月31日
發(fā)明者劉會洲, 吳勇, 周華從, 徐芃, 李偉, 李燕青, 楊良嶸, 梁向峰 申請人:中國科學院過程工程研究所