專利名稱：化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及為磷酸肌醇3-激酶(PI3激酶)抑制劑的化合物。特別地，本發(fā)明涉及抑制PI3激酶5亞型及任選地，另外抑制其Y和a亞型的化合物及其于治療上的用途，包括于藥物組合中，特別是在治療炎性疾病，包括肺的炎性疾病例如COPD和哮喘的用途。本公開也擴(kuò)展到制備所述化合物和包含所述化合物的藥用組合物的方法。
背景技術(shù)：
脂質(zhì)激酶催化脂質(zhì)的磷酸化作用，產(chǎn)生各類涉及廣泛范圍的生理過程的調(diào)節(jié)作用，包括細(xì)胞遷移和粘附的物質(zhì)。PI3-激酶屬于此類酶且為膜相關(guān)蛋白，其催化脂質(zhì)的磷酸化作用，脂質(zhì)本身與細(xì)胞膜相關(guān)。PI3-激酶delta(S)同功酶(PI3激酶S)為I型PI3激酶的四種同工型之一，負(fù)責(zé)產(chǎn)生各種介導(dǎo)細(xì)胞信號傳遞的3'-磷酸化磷酸肌醇，且牽涉許多細(xì)胞過程例如炎癥、生長因子信號傳遞、惡性轉(zhuǎn)化和免疫(參見Rameh，L.E.和Cant ley， L. C. J. Biol. Chem.，1999，274 :8347-8350)。在數(shù)種模型中使用pan_PI3激酶抑制劑例如LY-294002和渥曼青霉素，已確認(rèn)PI3激酶與控制炎癥有關(guān)(Ito, K.等人，J Pharmacol. Exp. Ther.，2007，321 :1_8)。最近已進(jìn)行使用或者選擇性PI3激酶抑制劑或者缺乏特異性酶同工型的基因剔除小鼠的研究。這些研究已驗證由PI3激酶控制的路徑在炎癥中的作用。在卵白蛋白致敏的、卵白蛋白攻擊的小鼠中已發(fā)現(xiàn)，PI3激酶5選擇性抑制劑IC-87114抑制氣道過度反應(yīng)、IgE釋放、促炎細(xì)胞因子(pro-inflammatory cytokine)表達(dá)、炎癥細(xì)胞聚集在肺部和血管滲透[Lee, K. S.等A, J. Allergy Clin. Immunol.，2006，118 :403-409 及 Lee，K. S.等人，F(xiàn)ASEB J. ,2006,20 455-65]。此外，IC-87114降低經(jīng)TNFa刺激的嗜中性粒細(xì)胞累積在小鼠肺及嗜中性粒細(xì)胞功能[Sadhu, C.等人，Biochem. Biophys. Res. Commun. ,2003,308 :764_9]。PI3 激酶 6 同工型被胰島素和其它生長因子，以及G-蛋白偶合蛋白信號傳遞和炎性細(xì)胞因子所活化。最近，已報告在鼠類模型中，當(dāng)經(jīng)由氣霧施予時，PI3激酶雙重S/Y抑制劑TG100-115抑制肺嗜酸性粒細(xì)胞、介白素-13以及粘蛋白聚集和氣道過度反應(yīng)。同一位作者也報道此化合物能抑制由或者LPS或者煙霧(cigarette smoke)所引起的肺嗜中性細(xì)胞增多癥[Doukas,J.等人，J Pharmacol. Exp. Ther.，2009, 328 :758-765]。因為也經(jīng)氧化壓力激活，所以當(dāng)涉及高水平的氧化壓力時，PI3激酶5同工型同樣地為這些疾病的治療干預(yù)措施的相應(yīng)的靶標(biāo)。PI3激酶信號傳導(dǎo)路徑的下游介質(zhì)包括Akt (絲氨酸/蘇氨酸蛋白質(zhì)激酶)及哺乳動物的雷帕霉素靶酶mTOR。最近的研究已顯示，導(dǎo)致Akt磷酸化的PI3激酶8的活化能引發(fā)其它皮質(zhì)類固醇敏感細(xì)胞中皮質(zhì)類固醇抗性的狀態(tài)[To, Y.等人，Am. J. Respir. Crit. Care Med. ,2010,182 :897-904]。這些觀察產(chǎn)生了此信號傳遞級聯(lián)，如在患有COPD的患者及那些抽煙的哮喘患者的肺中所觀察到的，可能為造成炎癥的皮質(zhì)類固醇不敏感性的機(jī)制，因而使其肺部氧化壓力增加的假設(shè)。事實上，茶堿，一種用于治療CCffD和哮喘的化合物已顯示，經(jīng)由涉及與PI3激酶8所控制的路徑相互作用的機(jī)制可逆轉(zhuǎn)類固醇的不敏感性[To, Y.等人.,Am. J. Respir. Crit. Care Med. , 2010,182=897-904]。
目前主要的哮喘和COPD的治療為使用臨床上判斷適合的皮質(zhì)類固醇、蕈毒堿拮抗劑和￠2-激動劑的組合物的吸入療法。一種尋求CCffD和哮喘的未滿足醫(yī)療需求的方法是鑒別新的治療劑，例如適合用作吸入藥物，當(dāng)其用作單一治療或與一或多種此三種藥理類型的藥物組合時，具有提供顯著利益的效力。因此，仍需要鑒別及開發(fā)對哮喘、CCffD和其它炎性疾病具有提供增強(qiáng)的治療效力潛在性的同工型選擇性PI3激酶抑制劑。發(fā)明簡述根據(jù)本發(fā)明，提供式(I)化合物
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物
2.依據(jù)權(quán)利要求I的式(I)化合物,其中 R1為H、飽和或不飽和，直鏈或支鏈C1,烷基鏈，其中一或多個碳(例如1、2或3個碳，適合地I或2個，特別是I個)任選被選自0、N、S (O)p的雜原子替代(例如CH2基團(tuán)被O或被NH，或被S或被SO2替代，或在所述鏈末端或支鏈上的-CH3基團(tuán)被OH或被NH2替代)，其中所述鏈任選被一或多個基團(tuán)(例如I至3個，如2個基團(tuán))取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基， 各芳基、雜芳基、碳環(huán)基或雜環(huán)基帶有 O至3個選自下列的取代基鹵素、-C1^烷基、-CV6烷氧基、-C2_3烷氧基OCV3烷基、-CV6齒燒基、氨基、-C^4單或_C2_8 二 -燒基氨基、-C^4單或_C2_8 二 -?；被?Cch6燒基S (O)pC^e 烷基、-CQ_6 烷基 S (O) pNR6R7、-Cq_6 烷基 NR8Cch6 烷基 S (O)烷基、-CQ_6 烷基 C (O) OCch6烷基、-NCch6 烷基 C (O) NR6R7-NC0^6 烷基 C (O) Cch6 烷基、-Cch6 烷基 C (O) NR6R7 和-Cch6 烷基 C (O)C1-S燒基；和/或一個芳基、雜環(huán)基或碳環(huán)基； X為C6,芳基或C5_9雜芳基，各自被R2a及任選被R2b取代 其中R2a選自氫、-C1^3烷基、鹵代、羥基、氰基、-C1^3鹵烷基、-C1^3烷氧基、_C2_3烷氧基OCV3 烷基、-CV3 羥基烷基、-Cch6 烷基 S (O) ,C1^3 烷基、-Cch6 烷基 S (O) pNR6R7、-Cch6 烷基 NR8Cch6 烷基 S (O) P(V6 烷基、-CQ_6 烷基 C (O) OH、-CQ_6 烷基 C (O) OCV6 烷基、-NCch6 烷基 C (O) NR6R7、-NR8Cch6烷基 C (O) C1^6 烷基、-CQ_6 烷基 C (O) NR6R7 及-CQ_6 烷基 C (O) C1^6 烷基；且 R2b選自氫、CV3烷基、鹵代、氰基、-C^鹵烷基、-C1^3烷氧基和-Cch6烷基S (O) ,C1^3烷基； R3a為羥基； R3b為氫、羥基、鹵代、氰基、-C1^3鹵烷基、-C1^3羥基烷基、-C1^3烷氧基、-S (O) ,C1^3烷基； R4為氫或-CV3燒基； R5為氫或-CV3燒基； R6為氫或-CV6燒基； R7為氫或-CV6燒基； R8為氫或-C16烷基； P為O或整數(shù)I或2 ; q為或整數(shù)I或2 ; 或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括其所有的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和同位素衍生物。
3.依據(jù)權(quán)利要求I或2的式(I)化合物，其中R1為氫。
4.依據(jù)權(quán)利要求I或2的式⑴化合物，其中R1為
5.依據(jù)權(quán)利要求I或2的式(I)化合物，其中R1為-CH2CH2CH2C(O)OH0
6.依據(jù)權(quán)利要求I或2的式⑴化合物，其中R1為-CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3。
7.依據(jù)權(quán)利要求I至6中任一項的式(I)化合物，其中儼選自氯代、氟代、氰基、甲氧基、三氟甲基和SO2CH3。
8.依據(jù)權(quán)利要求I至7中任一項的式(I)化合物，其中R4為氫。
9.依據(jù)權(quán)利要求I至8中任一項的式(I)化合物，其中R5為氫。
10.依據(jù)權(quán)利要求I至9中任一項的式(I)化合物，其中R3在間位上。
11.依據(jù)權(quán)利要求I至9中任一項的式(I)化合物，其中R3在對位上。
12.依據(jù)權(quán)利要求I至11中任一項的式(I)化合物，其中碳環(huán)基為C3,飽和或部分飽和碳環(huán)系，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
13.依據(jù)權(quán)利要求I至12中任一項的式(I)化合物，其中雜芳基為包含一或多個(例如1、2、3或4個)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子的C5_9員芳族碳環(huán)或雙環(huán)系。
14.依據(jù)權(quán)利要求I至13中任一項的式(I)化合物，其中雜環(huán)意欲指包含一或多個(例如1、2或3個，特別是I或2個)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子的飽和或部分不飽和及非芳族的5至10員環(huán)系。
15.依據(jù)權(quán)利要求I至13中任一項的式(I)化合物，其中芳基為具有I至3個環(huán)，其中至少一個環(huán)為芳族的C6_14單或多環(huán)基團(tuán)(例如C6,單或雙環(huán)基團(tuán))。
16.依據(jù)權(quán)利要求I的式(I)化合物,其中該化合物選自 2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯芐基)-5-乙炔基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯芐基)-5-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)丙-I-炔-I-基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯芐基)-5-(6-嗎啉代-6-氧代己-I-炔-I-基)喹唑啉-4(3H)_酮； 6-(2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯芐基)-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-5-基)己-5-炔酸； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯芐基)-5-(6-嗎啉代-6-氧代己-I-炔-I-基)喹唑啉-4(3H)_酮； 3-((2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)甲基)-5-(3-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)丙-I-炔-I-基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基)甲基)苯甲腈； 2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯芐基)-5-(3-(2-嗎啉代乙氧基)丙-I-炔基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯芐基)-5-乙炔基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(3_氯芐基)-5-乙炔基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(3_氯芐基)-5-乙炔基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3- (2-氟芐基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3- (2-氟芐基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3-(3-甲氧基芐基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙 炔基-3-(3-甲氧基芐基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3-(3-(三氟甲基)芐基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3-(3-(三氟甲基)芐基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(4_氯芐基)-5-乙炔基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3- (4-(甲基磺?；?芐基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3- (4-(甲基磺?；?芐基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3-(4-(三氟甲基)芐基)喹唑啉-4(3H)_酮； 3-((2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基)甲基)苯甲腈； 2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3- (3-(甲基磺?；?芐基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 3-((2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基)甲基)苯甲腈； 2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(4_氯芐基)-5-乙炔基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(4_氯芐基)-5-(3-甲氧基丙-I-炔基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(3-甲氧基芐基)-5-(3-甲氧基丙-I-炔基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯芐基)-5-(3-甲氧基丙-I-炔基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3-(4-(三氟甲基)芐基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯芐基)-5-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙-I-炔基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔 基-3-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)_酮；2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_ (3-氯-2-氟芐基)-5-乙炔基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_ (2，6-二氟芐基)-5-乙炔基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_ (4-氯-2-氟芐基)-5-乙炔基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(3-氟-4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯芐基)-5-乙炔基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-5-(3-甲氧基丙-I-炔基)-3-(3-(三氟甲基)芐基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3- (4-氟芐基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯芐基)-5- (3-環(huán)戊基丙-I-炔基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_ (3-(芐基氧基)丙-I-炔基)-3- (2-氯芐基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯芐基)-5- (5-羥基戊-I-炔基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3-(2-氟-5-甲氧基芐基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_ (3，4-二氯芐基)-5-乙炔基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_芐基-5-乙炔基喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3-(2-三氟甲基芐基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3-(4-甲氧基芐基)喹唑啉-4(3H)_酮； 4-((2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基)甲基)苯甲腈； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_5_乙炔基-3-(2-氟-4-甲氧基芐基)喹唑啉-4(3H)_酮； 1-(3-(2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯芐基)-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-5-基)丙-2-炔基)脲； 2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氟芐基)-5-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)丙-I-炔基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-氟-3-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯芐基)-5-乙炔基喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯芐基)-5- (3-苯氧基丙-I-炔基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氟芐基)-5-(6-嗎啉代-6-氧代己-I-炔-I-基)喹唑啉-4(3H)_酮； 6-(2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯芐基)-4_氧代_3，4-二氫喹唑啉-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)己-5-炔酰胺； 2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯芐基)-5- (7-嗎啉代-7-氧代庚-I-炔-I-基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯芐基)-5- (5-嗎啉代-5-氧代戊-I-炔-I-基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_ ((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5-(6-嗎啉代-6-氧代己-I-炔-I-基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯芐基)-5- (6-氧代-6-(哌啶-I-基)己-I-炔-I-基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 6-(2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯芐基)-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-5-基)-N, N- 二乙基己-5-炔酰胺； 7-(2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯芐基)-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-5-基)庚-6-炔酸；2-乙酰氨基-N-(3-(2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-5-基)丙-2-炔-I-基)乙酰胺；2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)芐基)-5-(6-嗎啉代-6-氧代己-I-炔-I-基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-甲氧基苯乙基)-5-(6-嗎啉代-6-氧代己-I-炔-I-基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-5- (6-嗎啉代-6-氧代己-I-炔-I-基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2-氟-3-甲氧基芐基)-5-￠-嗎啉代-6-氧代己-I-炔-I-基)喹唑啉-4(3H)_酮； 3-((2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-5-(6-嗎啉代-6-氧代己-I-炔-I-基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基)甲基)苯甲酸甲酯； 2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)甲基)-3-((1-甲基-IH-吡唑-4-基)甲基)-5-(6-嗎啉代-6-氧代己-I-炔-I-基)喹唑啉-4(3H)_酮；2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(苯并呋喃-5-基甲基)-5- (6-嗎啉代-6-氧代己-I-炔-I-基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-5-(6-嗎啉代-6-氧代己-I-炔-I-基)喹唑啉-4(3H)_酮； 2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯芐基)-5-(6-(4-甲基哌嗪-I-基)-6-氧代己-I-炔-I-基)喹唑啉-4(3H)_酮；2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯芐基)-5- (6- (4-嗎啉代哌啶-I-基)-6-氧代己-I-炔-I-基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 5-(6-(4-乙?；哙?I-基)-6-氧代己-I-炔-I-基)-2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)甲基)-3-(2-氯芐基)喹唑啉-4(3H)_酮； N-(4-(2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯芐基)-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-5-基)丁 -3-炔-I-基)嗎啉-4-甲酰胺； 5-(6-(4-乙?；哙?I-基)-6-氧代己-I-炔-I-基)-2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH吡唑并[3，4-d]嘧啶-I-基)甲基)-3-(2-氯芐基)喹唑啉-4(3H)_酮； N-(4-(2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯芐基)-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-5-基)丁 -3-炔-I-基)嗎啉-4-甲酰胺； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-5-(5-(雙(2-甲氧基乙基)氨基)戊-I-炔基)-3_(2-氯芐基)喹唑啉-4(3H)_酮； 6-(2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯芐基)-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-5-基)-N-環(huán)戊基己-5-炔酰胺； 6-(2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯芐基)-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-5-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)己-5-炔酰胺； 6-(2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯芐基)-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-5-基)-N- (2-嗎啉代乙基)己-5-炔酰胺； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯芐基)-5-(6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-I-基)-6-氧代己-I-炔基)喹唑啉-4(3H)_酮；6-(2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯芐基)-4_氧代_3，4-二氫喹唑啉-5-基)-N-(2-( 二甲基氨基)乙基)己-5-炔酰胺； 6-(2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯芐基)-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-5-基)-N-(吡啶-4-基)己-5-炔酰胺； 6-(2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯芐基)-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-5-基)-N-(吡啶-4-基)己-5-炔酰胺； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯芐基)-5-(6-(4-( 二甲基氨基)哌啶-I-基)-6-氧代己-I-炔基)喹唑啉-4(3H)_酮； 6-(2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯芐基)-4-氧代_3，4- 二氫喹唑啉-5-基)-N，N-雙(2-甲氧基乙基)己-5-炔酰胺； 6-(2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯芐基)-4-氧代_3，4- 二氫喹唑啉-5-基)-N，N-雙(2-甲氧基乙基)己-5-炔酰胺； 6-(2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-5-基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-I-基)乙基)己_5_炔酰胺； 6-(2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-5-基)-N-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-I-基)乙基)己-5-炔酰胺；6-(2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯芐基)-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-5-基)-N-異丙基己-5-炔酰胺； 6-(2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯芐基)-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-5-基)-N-異丙基己-5-炔酰胺； 6-(2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯芐基)-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-5-基)-N，N- 二甲基己-5-炔酰胺； 2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯芐基)-5- (6-氧代-6-(吡咯烷-I-基)己-I-炔-I-基)喹唑啉-4 (3H)-酮； 6-(2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3-(2-氯芐基)-4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-5-基)-N-(吡咯烷-3-基)己-5-炔酰胺；2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯芐基)-5-(6-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷-I-基)-6-氧代己-I-炔基)喹唑啉-4(3H)_酮；2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯芐基)-5-(6-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷-I-基)-6-氧代己-I-炔基)喹唑啉-4(3H)_酮；2-((4-氨基-3-(4-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯芐基)-5- (6- (4-甲基-I，4- 二氮雜環(huán)庚烷-I-基)-6-氧代己-I-炔基)喹唑啉-4 (3H)-酮，2-((4-氨基-3-(3-羥苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)_3_(2_氯芐基)-5-^-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-I-基)-6-氧代己-I-炔基)喹唑啉-4(3H)_酮， 2-((4-氨基-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3- (2-氯芐基)-5- (6-嗎啉代-6-氧代己-I-炔基)喹唑啉-4 (3H)-酮 或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括其所有的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和同位素衍生物。
17.一種藥用組合物，其包含與一或多種醫(yī)藥上可接受稀釋劑或載劑組合的依據(jù)權(quán)利要求I至16中任一項的化合物。
18.依據(jù)權(quán)利要求I至16中任一項的式(I)化合物，其用作藥物。
19.依據(jù)權(quán)利要求I至16中任一項的式(I)化合物，其用于治療或預(yù)防選自下列的病癥 COPD (包括慢性支氣管炎和肺氣腫)、哮喘、兒童哮喘、囊性纖維化、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化、過敏性鼻炎、鼻炎、鼻竇炎、過敏性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、過敏性皮炎、接觸性皮炎、銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、繼發(fā)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的炎性關(guān)節(jié)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、惡病質(zhì)、抑制腫瘤(包括非小細(xì)胞肺癌、乳癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌和惡性黑色素瘤)的生長和轉(zhuǎn)移。
20.依據(jù)權(quán)利要求I至16中任一項的式(I)化合物在制備藥物用于治療或預(yù)防選自下列的病癥的藥物中的用途 COPD(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)、哮喘、兒童哮喘、囊性纖維化、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化、過敏性鼻炎、鼻炎、鼻竇炎、過敏性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、過敏性皮炎、接觸性皮炎、銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、繼發(fā)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的炎性關(guān)節(jié)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、惡病質(zhì)、抑制腫瘤(包括非小細(xì)胞肺癌、乳癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌和惡性黑色素瘤)的生長和轉(zhuǎn)移。
21.一種治療選自下列的病癥的方法 COPD(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)、哮喘、兒童哮喘、囊性纖維化、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化、過敏性鼻炎、鼻炎、鼻竇炎、過敏性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、過敏性皮炎、接觸性皮炎、銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、繼發(fā)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的炎性關(guān)節(jié)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、惡病質(zhì)、抑制腫瘤(包括非小細(xì)胞肺癌、乳癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌和惡性黑色素瘤)的生長和轉(zhuǎn)移， 其包括給予患者有效量的依據(jù)權(quán)利要求I至16中任一項的式(I)化合物或依據(jù)權(quán)利要求17的藥用組合物。
22. —種式(VI)的中間體
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物和包含所述化合物的組合物以及所述化合物和其組合物于治療上，例如治療炎性疾病，特別是呼吸道炎性疾病的用途。本發(fā)明亦擴(kuò)展到制備所述化合物的方法。
文檔編號A61P19/02GK102712645SQ201080047955
公開日2012年10月3日 申請日期2010年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月19日
發(fā)明者C·J·布朗, F·A·布羅克菲爾德, G·哈迪, J·金-昂德伍德, P·J·默里, 伊藤一洋 申請人:瑞斯比維特有限公司