專利名稱：同時具有速效特性和長效特性的藥物組合物的制作方法
同時具有速效特性和長效特性的藥物組合物
背景技術(shù)：
(a)發(fā)明領(lǐng)域本公開內(nèi)容涉及同時具有速效特性和長效特性的藥物組合物。藥物組合物表現(xiàn)速釋部分與緩釋部分的獨立釋放特性，并可通過相對簡單的工藝制備而不限制可用的活性藥物成分(API)的組成和種類。(b)相關(guān)領(lǐng)域描述目前，根據(jù)制備技術(shù)的進(jìn)步，正在進(jìn)行多種藥物緩釋技術(shù)的開發(fā)以改進(jìn)患者的順應(yīng)性。與速釋制劑相比，緩釋制劑減少施用次數(shù)，同時通過保持藥物作用而有效地引起藥物的潛在作用，且在有效性和安全性方面具有許多益處，諸如減少副作用或毒性。然而，對于需要立即作用的鎮(zhèn)痛劑等，還需要在施用后快速達(dá)到有效血液濃度以表現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用等的速效特性。因此，需要開發(fā)同時具有速效特性和長效特性的制劑。同時具有速效特性和長效特性的代表性制劑包括Janssen目前銷售的泰諾延長釋放片(Tylenol ER)(美國專利號4，820，522)，其同時在速釋藥物層中包含包括芯吸劑 (wicking agent)和侵蝕促進(jìn)劑的確定的藥物劑量、和在緩釋藥物層中包含粉末組合物和包括活性基質(zhì)粘合劑(羥乙基纖維素)和芯吸劑(微晶纖維素)的確定的藥物劑量，并利用特殊壓片機制備的雙層片劑。作為具有速釋部分和緩釋部分的現(xiàn)有技術(shù)，已經(jīng)報道了通過沉淀速釋部分和緩釋部分制備的多層片劑、通過形成緩釋部分然后將其插入速釋部分中并雙重壓片而制備的片心片劑、滲透泵片劑、和通過擠出和滾圓制備的球形顆粒。然而，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，需要特殊設(shè)備且工藝復(fù)雜。且，因為在現(xiàn)有技術(shù)中，速釋部分和緩釋部分二者是以基質(zhì)的形式壓片或被壓制-模制，速釋部分的崩解或釋放可能由于緩釋部分中包含的基質(zhì)而被延遲，因此速釋部分與緩釋部分可能難以獨立地表現(xiàn)出釋放特性。而且，它們難以適用于需要高含量的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
因此，發(fā)明人研究了可通過簡單的工藝制備、不限制活性藥物成分的含量和種類、 并可表現(xiàn)出速釋部分與緩釋部分的獨立釋放特性的藥物組合物，并完成本發(fā)明。因此，本發(fā)明的一個目標(biāo)是提供可通過簡單的工藝制備、不限制活性藥物成分的含量和種類、并可表現(xiàn)出速釋部分與緩釋部分的獨立釋放特性的藥物組合物。附圖簡述

圖1顯示本發(fā)明藥物組合物 < 實施例1-1>的組合物在水中隨著時間變化的溶出度。圖2顯示本發(fā)明藥物組合物 < 實施例1_2>的組合物的鹽酸曲馬多和對乙酰氨基酚在pH 1. 2和pH 6. 8下隨著時間變化的溶出度。圖3顯示本發(fā)明藥物組合物 < 實施例2>的組合物在水中隨著時間變化的溶出度。圖4顯示本發(fā)明藥物組合物 < 實施例3>的組合物在水中隨著時間變化的溶出度。
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圖5顯示本發(fā)明藥物組合物 < 實施例4>的組合物在水中隨著時間變化的溶出度。圖6顯示本發(fā)明藥物組合物 < 實施例5>的組合物在水中隨著時間的溶出度。圖7顯示本發(fā)明藥物組合物 < 實施例6>的組合物在水中根據(jù)時間和水不溶性基質(zhì)的噴霧量的溶出度。圖8顯示本發(fā)明藥物組合物 < 實施例7>的組合物在水中隨著時間變化的溶出度。圖9顯示本發(fā)明藥物組合物 < 實施例8>的組合物在水中隨著時間變化的溶出度。圖10顯示本發(fā)明藥物組合物 < 實施例9-1>和 < 實施例9_3>的組合物在水中隨著時間變化的溶出度(比較實施例泰諾延長釋放片)。圖11顯示本發(fā)明藥物組合物 < 實施例10>的組合物在水中隨著時間變化的溶出度。圖12顯示本發(fā)明藥物組合物 < 實施例11>的組合物在水中隨著時間變化的溶出度。圖13顯示本發(fā)明藥物組合物 < 實施例12>的組合物在水中隨著時間變化的溶出度。圖14顯示本發(fā)明藥物組合物 < 實施例13>的組合物在水中隨著時間變化的溶出度。圖15顯示本發(fā)明藥物組合物 < 實施例14>的組合物在水中隨著時間變化的溶出度。圖16顯示本發(fā)明藥物組合物 < 實施例69>的組合物在pH 6. 8下隨著時間變化的溶出度。實施方案詳述為了實現(xiàn)以上目標(biāo)，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包含表面上以水不溶性聚合物包衣的緩釋部分，緩釋部分包含第一活性藥物成分、選自水不溶性聚合物和水溶性粘性聚合物組成的組的至少一種釋放控制基質(zhì)、和藥學(xué)上可接受的載體；和速釋部分，速釋部分包含第二活性藥物成分和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明將在以下詳細(xì)解釋。通過以水不溶性聚合物包衣包含活性藥物成分、釋放控制基質(zhì)和藥學(xué)上可接受的載體的緩釋部分的表面以將其與速釋部分分開，本發(fā)明的藥物組合物表現(xiàn)了速釋部分與緩釋部分的獨立釋放特性，并可通過相對簡單的工藝制備而不具體限制可用的活性藥物成分的含量和種類，且其表現(xiàn)速釋部分與緩釋部分的獨立釋放特性而不被PH變化影響。水不溶性聚合物可以是表現(xiàn)出在任何pH的水溶劑中0. 0001g/ml或更小的溶解度的那些，優(yōu)選地是選自以下組成的組的一種或多種水不溶性纖維素、水不溶性纖維素衍生物、聚甲基丙烯酸酯、聚烷基丙烯酸酯、基于甲基丙烯酸酯-乙基丙烯酸酯的共聚物、和其組合，但不限于它們。水不溶性纖維素優(yōu)選地可以是烷基纖維素，更優(yōu)選地是乙基纖維素。 水不溶性纖維素衍生物優(yōu)選地可以是選自以下組成的組的一種或多種醋酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(acetate phthalate)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、和其組合。水溶性粘性聚合物可表現(xiàn)出在任何pH的水溶劑中0. 01g/ml或更大的溶解度，且吸收10% w/v、20°c的水溶液中的水溶劑以表現(xiàn)基于干燥狀態(tài)的ImPas或更大的粘度變化。 更優(yōu)選地，其可以是選自以下組成的組的一種或多種羥烷基纖維素、羥丙基烷基纖維素、聚環(huán)氧烷、藻酸鈉、聚維酮、天然膠或合成膠、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、和其組合。最優(yōu)選地，其可以是選自羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、或其組合的一種或多種。本發(fā)明藥物組合物包含表面上以水不溶性聚合物包衣的緩釋部分，和速釋部分。在本發(fā)明的藥物組合物中，將緩釋部分和速釋部分被組合，并且為了表現(xiàn)出緩釋部分與速釋部分的獨立釋放特性，以水不溶性聚合物包衣緩釋部分的表面以將其與速釋部分分開。為了表現(xiàn)出緩釋部分與速釋部分的獨立釋放特性，緩釋部分的表面可額外地以水溶性粘性聚合物包衣，更優(yōu)選地，其可以水溶性粘性聚合物第一次包衣，以水不溶性聚合物第二次包衣。在實施例中，緩釋部分的表面1)以水不溶性聚合物包衣(< 實施例9_1>至 < 實施例68 ，2)以水溶性粘性聚合物包衣和額外地以水不溶性聚合物包衣(< 實施例1-1>至< 實施例8>)，或幻以水不溶性聚合物包衣，然后以水溶性粘性聚合物包衣，且額外地以水不溶性聚合物包衣(< 實施例69 ，并與速釋部分組合來制備本發(fā)明的藥物組合物。緩釋部分包含第一活性藥物成分、選自水不溶性聚合物和水溶性粘性聚合物組成的組的至少一種釋放控制基質(zhì)、以及藥學(xué)上可接受的載體，且速釋部分包含第二活性藥物成分和藥學(xué)上可接受的載體。具體地，可優(yōu)選地混合緩釋部分中的第一活性藥物成分、釋放控制基質(zhì)和藥學(xué)上可接受的載體，但不限于其。且，為了控制緩釋部分的釋放，可使用選自水不溶性聚合物和水溶性粘性聚合物組成的組的至少一種，且為了更精確地控制釋放，可另外使用親水遞送媒介物或疏水遞送媒介物。親水遞送媒介物可選自以下組成的組聚(亞烷基)二醇、羧乙烯基 (carboxyvinyl)親水聚合物、和其組合，且更優(yōu)選地，其可以是聚乙二醇、卡波姆 (CarbopolTM)、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉等，分子量為400 6，000，但不限于其。疏水遞送媒介物可選自以下組成的組脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、脂肪酸(單_、 二 _、三_)甘油酯、蠟、氫化蓖麻油、氫化植物油、和其組合。脂肪醇可以是十八醇十六醇混合物、硬脂醇、月桂醇、肉豆蔻醇等，脂肪酸酯可以是單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯 (glycerol monoleate)、乙?；瘑胃视王?、三硬脂精、三棕櫚精、鯨蠟基酯蠟、棕櫚酸硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、山箭酸甘油酯(Compritol 888AT0TM)，且賭可以是蜂蠟、巴西棕櫚蠟、二醇蠟(glycol wax)和蓖麻蠟。緩釋部分和速釋部分可以獨立顆粒的形式，且所述顆?？梢曰旌显诒景l(fā)明的藥物組合物中，但不限于其。在實施例中，包含活性藥物成分、釋放控制基質(zhì)和藥學(xué)上可接受的載體的緩釋組合物利用藥物組合物的制備中常用的粘合溶液(binding solution)以顆粒形式制備，且包含活性藥物成分和藥學(xué)上可接受的載體的速釋組合物也利用粘合溶液以顆粒形式制備。如所述的，為了制備本發(fā)明的藥物組合物，分別制備緩釋部分和速釋部分并組合而不需要特殊工藝，且不需要以基質(zhì)形式壓片或壓模的單獨工藝，因此工藝非常簡單。而且，本發(fā)明藥物組合物中所用活性藥物成分的含量和種類不受限制。在藥物組合物中，緩釋部分與速釋部分組合并彼此分隔，且活性藥物成分分別包含在緩釋部分和速釋部分中，因此，需要速效特性的活性藥物成分與需要長效特性的活性藥物成分可獨立地使用而不受限制。且，當(dāng)活性藥物成分被包衣在常規(guī)使用的核心材料上時，包衣的量是有限的，然而根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，活性藥物成分的含量可通過在制備緩釋部分和速釋部分時控制活性藥物成分的含量而容易地控制，且含量不受限制。且，緩釋部分中包含的活性藥物成分的釋放程度可通過控制選自水不溶性聚合物、水溶性粘性聚合物、和其組合組成的組的釋放控制基質(zhì)的含量來控制。且，初始釋放量和緩釋量可通過控制緩釋部分與速釋部分的混合比例而容易地控制。在本發(fā)明的藥物組合物中，緩釋部分中的第一活性藥物成分可以是單一成分或復(fù)合成分，并可以是選自以下組成的組的一種或多種對乙酰氨基酚、曲馬多、煙酸、匹伐他汀、羅蘇伐他汀、阿伐他汀、瑞巴派特、二甲雙胍、格列美脲、吡格列酮、西他列汀、伏格列波糖、左舒必利、莫沙必利、曲美布汀、伊托必利、西洛他唑、利馬前列素、沙格雷酯、硝苯地平、 氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦、奧美沙坦、坎地沙坦、貝尼地平、卡維地洛、阿替洛爾、伐昔洛韋、 甘磷酸膽堿、乙酰左旋肉堿、文拉法辛、利培酮、喹硫平、加巴噴丁、普加巴林、左乙拉西坦、 利凡斯的明、醋氯芬酸、乙哌立松、貝他斯汀、阿昔洛韋、和其藥學(xué)上可接受的鹽，但不限于其。且，速釋部分中的第二活性藥物成分可以是單一成分或復(fù)合成分，并可以是選自以下組成的組的一種或多種對乙酰氨基酚、曲馬多、煙酸、匹伐他汀、羅蘇伐他汀、阿伐他汀、瑞巴派特、二甲雙胍、格列美脲、吡格列酮、西他列汀、伏格列波糖、左舒必利、莫沙必利、 曲美布汀、伊托必利、西洛他唑、利馬前列素、沙格雷酯、硝苯地平、氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦、奧美沙坦、坎地沙坦、貝尼地平、卡維地洛、阿替洛爾、伐昔洛韋、甘磷酸膽堿、乙酰左旋肉堿、文拉法辛、利培酮、喹硫平、加巴噴丁、普加巴林、左乙拉西坦、利凡斯的明、醋氯芬酸、 乙哌立松、貝他斯汀、阿昔洛韋、和其藥學(xué)上可接受的鹽，但不限于其。緩釋部分中的活性藥物成分與速釋部分中的活性藥物成分可以是相同或不同的， 且本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地選擇。且，根據(jù)藥物組合物的用途或目的，活性成分可優(yōu)選地包括以下表1中所述的組成，但不限于其。表1
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，包含緩釋部分，所述緩釋部分表面上以水不溶性聚合物包衣，所述緩釋部分包含第一活性藥物成分、選自水不溶性聚合物和水溶性粘性聚合物組成的組的至少一種釋放控制基質(zhì)、 以及藥學(xué)上可接受的載體；和速釋部分，所述速釋部分包含第二活性藥物成分和藥學(xué)上可接受的載體。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述水不溶性聚合物表現(xiàn)出在任何PH的水溶劑中的0. 0001g/ml或更小的溶解度。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述水溶性粘性聚合物表現(xiàn)出在任何PH的水溶劑中的0. 01g/ml或更大的溶解度，且吸收10% W/V、20°C的水溶液中的水溶劑以表現(xiàn)出基于干燥狀態(tài)的ImPas或更大的粘度變化。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述緩釋部分額外地以水溶性粘性聚合物包衣。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述緩釋部分與所述速釋部分是以獨立顆粒的形式，且所述顆粒被混合。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述第一活性藥物成分、所述釋放控制基質(zhì)與所述藥學(xué)上可接受的載體混合。
7.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述緩釋部分中的所述第一活性藥物成分是單一成分或復(fù)合成分。
8.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述速釋部分中的所述第二活性藥物成分是單一成分或復(fù)合成分。
9.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述第一活性藥物成分是選自以下組成的組的一種或多種對乙酰氨基酚、曲馬多、煙酸、匹伐他汀、羅蘇伐他汀、阿伐他汀、瑞巴派特、 二甲雙胍、格列美脲、吡格列酮、西他列汀、伏格列波糖、左舒必利、莫沙必利、曲美布汀、伊托必利、西洛他唑、利馬前列素、沙格雷酯、硝苯地平、氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦、奧美沙坦、 坎地沙坦、貝尼地平、卡維地洛、阿替洛爾、伐昔洛韋、甘磷酸膽堿、乙酰左旋肉堿、文拉法辛、利培酮、喹硫平、加巴噴丁、普加巴林、左乙拉西坦、利凡斯的明、醋氯芬酸、乙哌立松、貝他斯汀、阿昔洛韋、和其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述第二活性藥物成分是選自以下組成的組的一種或多種對乙酰氨基酚、曲馬多、煙酸、匹伐他汀、羅蘇伐他汀、阿伐他汀、瑞巴派特、二甲雙胍、格列美脲、吡格列酮、西他列汀、伏格列波糖、左舒必利、莫沙必利、曲美布汀、 伊托必利、西洛他唑、利馬前列素、沙格雷酯、硝苯地平、氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦、奧美沙坦、坎地沙坦、貝尼地平、卡維地洛、阿替洛爾、伐昔洛韋、甘磷酸膽堿、乙酰左旋肉堿、文拉法辛、利培酮、喹硫平、加巴噴丁、普加巴林、左乙拉西坦、利凡斯的明、醋氯芬酸、乙哌立松、 貝他斯汀、阿昔洛韋、和其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述水不溶性聚合物是選自以下組成的組的一種或多種水不溶性纖維素、水不溶性纖維素衍生物、聚甲基丙烯酸酯、聚烷基丙烯酸酯、基于甲基丙烯酸酯-乙基丙烯酸酯的共聚物、和其組合。
12.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述水溶性粘性聚合物是選自以下組成的組的一種或多種羥烷基纖維素、羥丙基烷基纖維素、聚環(huán)氧烷、藻酸鈉、聚維酮、天然膠或合成膠、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、和其組合。
13.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是以片劑的形式。
全文摘要
公開一種同時具有速效特性和長效特性的藥物組合物，包含表面上以水不溶性聚合物包衣的緩釋部分，所述緩釋部分包含第一活性藥物成分、選自水不溶性聚合物和水溶性粘性聚合物組成的組的至少一種釋放控制基質(zhì)、以及藥學(xué)上可接受的載體；和，速釋部分，包含第二活性藥物成分和藥學(xué)上可接受的載體。通過以水不溶性聚合物包衣包含活性藥物成分、釋放控制基質(zhì)和藥學(xué)上可接受的載體的緩釋部分的表面以將其與速釋部分分開，藥物組合物表現(xiàn)出速釋部分與緩釋部分的獨立釋放特性，并可通過相對簡單的工藝制備而不具體限制可用的藥物活性成分的含量和種類。
文檔編號A61K47/30GK102548544SQ201080045422
公開日2012年7月4日 申請日期2010年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月9日
發(fā)明者吳東駿, 文炳官, 柳志石, 柳柄煥, 申大熙, 金炳岐 申請人:永進(jìn)藥品工業(yè)株式會社