專利名稱：阿哌沙班的劑型的制作方法
阿哌沙班的劑型
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及凝血因子Xa抑制劑劑型，其包含阿哌沙班的溶解度改善形式，其中所述劑型提供阿哌沙班(apixaban)的控制釋放，本發(fā)明還涉及用所述劑型預(yù)防或治療靜脈血栓栓塞、深部靜脈血栓形成和急性冠狀動(dòng)脈綜合征的方法。激活凝血因子Xa(其主要實(shí)際作用是通過(guò)凝血酶原的限制性蛋白質(zhì)水解產(chǎn)生凝血酶)在凝血的最后的共同路徑中處于連接內(nèi)源性和外源性激活機(jī)制的重要地位。凝血酶(在由其前體產(chǎn)生纖維蛋白凝塊的路徑中的最終的絲氨酸蛋白酶)的產(chǎn)生通過(guò)形成凝血酶原酶復(fù)合物(凝血因子Xa，凝血因子V，Ca2+和磷脂)得到放大。由于一個(gè)凝血因子Xa分子經(jīng)計(jì)算可產(chǎn)生138個(gè)凝血酶抑制分子，凝血因子Xa可能在中斷凝血系統(tǒng)中比凝血酶的失活更有效。因此，凝血因子Xa抑制劑是一類有效治療血栓栓塞病癥的化合物。美國(guó)專利6，967，208 (并入本文作為參考)披露了一系列凝血因子Xa抑制 齊U，包括IH-吡唑[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺，4，5，6，7_四氫-1-(4-甲氧基苯基)-7_氧代-6-[4-(2-氧代-I-哌啶基)苯基]或者稱為1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-I-基)苯基]-4，5，6，7-四氫-IH-吡唑[3. 4_c]吡啶_3_甲酰胺
(下文中稱為阿哌沙班)。阿哌沙班的結(jié)構(gòu)是
NH^
OW"
P 0 /
OCH3美國(guó)專利6，967，208披露了該發(fā)明的化合物可以以包含至少一種所述化合物以及可藥用的媒介物、稀釋劑或載體的藥物組合物的形式給藥。對(duì)于口服給藥，藥物組合物可取溶液劑、混懸劑、片劑、丸劑、膠囊劑、散劑等形式。阿哌沙班已經(jīng)以每天兩次給藥的方式提供。WO 2007/022165披露了可注射的凝血因子Xa(例如，阿哌沙班)制劑。WO 2006079474和TO2008066102披露了緩釋的凝血因子Xa抑制劑制劑。W02008031782披露了凝血因子Xa抑制劑的調(diào)控釋放制劑。其它藥物劑型描述于EP 1653926中。繼續(xù)需要發(fā)現(xiàn)遞送包含阿哌沙班的凝血因子Xa抑制劑的安全有效的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及阿哌沙班的溶解度改善形式，其中該劑型提供阿哌沙班的控制釋放，指定為A劑型。A劑型的一個(gè)優(yōu)選方面是控制釋放劑型，其在將所述劑型給藥于水性使用環(huán)境之后經(jīng)2個(gè)或更多個(gè)小時(shí)體內(nèi)或體外釋放阿哌沙班的70wt%。A劑型的另一個(gè)優(yōu)選方面是滲透控制釋放劑型(osmotic controlled release),指定為B劑型。B劑型的一個(gè)優(yōu)選方面是雙層滲透控制釋放劑型，指定為C劑型。A劑型的另一個(gè)優(yōu)選方面是如下的劑型，其中在給藥于體內(nèi)使用環(huán)境之后，該劑型在長(zhǎng)達(dá)約12或更多個(gè)小時(shí)的時(shí)間提供約70ng/mL或更高的阿哌沙班血漿濃度。A劑型的又一個(gè)優(yōu)選方面是如下的劑型，其中溶解度改善形式選自固體無(wú)定形分散體、包含阿哌沙班的脂質(zhì)媒介物、包含吸附在基底上的阿哌沙班的固態(tài)吸附物、納米顆粒、在交聯(lián)聚合物中的阿哌沙班吸附物(adsorbate)、納米混懸液、過(guò)冷形式(supercooledform)、阿哌沙班/環(huán)糊精藥物形式、軟凝膠形式、自乳化形式、三相阿哌沙班形式、晶狀高度可溶形式、高能量結(jié)晶形式、水合物或溶劑化物結(jié)晶形式、無(wú)定形形式、阿哌沙班和增溶劑的混合物、以及溶解在液體中的阿哌沙班溶液劑。 A劑型的還一個(gè)優(yōu)選方面是其中所述溶解度改善形式是包含阿哌沙班和聚合物的固體無(wú)定形分散體的劑型，指定為D劑型。D劑型的一個(gè)優(yōu)選方面是其中所述固體無(wú)定形分散體是噴霧干燥分散體的劑型。C劑型的一個(gè)優(yōu)選方面是其中所述滲透控制釋放劑型包括包含阿哌沙班和聚合物的固體無(wú)定形分散體的劑型，指定為E劑型。E劑型的一個(gè)優(yōu)選方面是其中包含阿哌沙班和聚合物的固體無(wú)定形分散體是噴霧干燥分散體的劑型，指定為F劑型。F劑型的一個(gè)優(yōu)選方面是其中所述滲透控制釋放劑型包括包含孔口的雙層片劑的劑型，指定為G劑型。G劑型的一個(gè)優(yōu)選方面是如下的劑型，其中在給藥于體內(nèi)使用環(huán)境之后，該劑型在長(zhǎng)達(dá)約12或更多個(gè)小時(shí)的時(shí)間提供約70ng/mL或更高的阿哌沙班血漿濃度。A劑型的再一優(yōu)選的方面是其中控制釋放劑型是基質(zhì)控制釋放劑型的劑型，指定為H劑型。H劑型的一個(gè)優(yōu)選方面是如下的劑型，其中基質(zhì)控制釋放劑型包括包含阿哌沙班和聚合物的固體無(wú)定形分散體并且所述固體無(wú)定形分散體是噴霧干燥分散體。A劑型的一個(gè)優(yōu)選方面是具有體外溶出速率的劑型，其中所述體外溶出速率是其中經(jīng)I小時(shí)釋放低于約IOwt %阿哌沙班,經(jīng)4小時(shí)釋放約20wt %阿哌沙班至約40wt %阿哌沙班，在約8個(gè)小時(shí)時(shí)釋放約60wt%阿哌沙班至約80wt%阿哌沙班，以及在10個(gè)小時(shí)時(shí)釋放高于約70wt %阿哌沙班。A劑型的一個(gè)優(yōu)選方面是具有體外溶出速率的劑型，其中所述體外溶出速率是其中經(jīng)I小時(shí)釋放低于約20wt%阿哌沙班，經(jīng)2小時(shí)釋放約20wt%阿哌沙班至約40wt%阿哌沙班，在約4小時(shí)時(shí)釋放約50wt%阿哌沙班至約75wt%阿哌沙班，以及在約6小時(shí)時(shí)釋放高于約70wt%阿哌沙班。A劑型的又一優(yōu)選的方面是具有平均釋放速率的劑型，其中阿哌沙班的平均釋放速率是約7wt% /hr至約IOwt % /hr οA劑型的又一優(yōu)選的方面是具有平均釋放速率的劑型，其中阿哌沙班的平均釋放速率是約llwt% /hr至約18wt% /hr。
本發(fā)明的又一優(yōu)選的方面是治療血栓栓塞病癥的方法，其包括向需要治療的哺乳動(dòng)物給藥上述劑型的任一種。優(yōu)選的血栓栓塞病癥是靜脈血栓栓塞、深部靜脈血栓形成、急性冠狀動(dòng)脈綜合征和動(dòng)脈血栓形成?？刂漆尫艔V義上是指阿哌沙班釋放速率低于立即釋放?？刂漆尫胖荚诤w緩釋、延遲釋放以及立即釋放之后緩釋。阿哌沙班的控制釋放可以通過(guò)制藥領(lǐng)域中已知的任意手段完成，包括使用滲透控釋裝置、基質(zhì)控釋裝置、以及多顆?？蒯屟b置。阿哌沙班的溶解度改善形式是在水性使用環(huán)境中能夠至少暫時(shí)地相對(duì)于結(jié)晶性阿哌沙班的溶解度按約I. 25倍或更大的因子過(guò)飽和的任何形式。即，在使用環(huán)境中溶解度改善形式提供阿哌沙班的最大溶解藥物濃度(MDC)，其是單獨(dú)的阿哌沙班晶型提供的平衡藥物濃度至少I. 25倍。在考慮了下面的對(duì)本發(fā)明的具體描述并參考附圖之后，將更易于理解本發(fā)明的前述和其它目標(biāo)、特征和優(yōu)點(diǎn)。


圖1-7是本發(fā)明劑型的示例性實(shí)施方案的橫截面的示意圖。圖8是在單次口服給藥不同的阿哌沙班制劑之后的半數(shù)(median)阿哌沙班血漿濃度-時(shí)間曲線圖。圖9是在給藥不同阿哌沙班制劑之后的個(gè)體和幾何平均阿哌沙班血漿AUCinf值的圖。圖10是在給藥不同阿哌沙班制劑之后的個(gè)體和幾何平均血漿Cniax值的圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供一種控制釋放劑型，包含阿哌沙班的溶解度改善形式。本申請(qǐng)所用的"立即釋放"是指在引入使用環(huán)境之后在I小時(shí)或更少的時(shí)間內(nèi)釋放出劑型中最初存在的化合物的至少70wt%。"控制釋放"是指阿哌沙班釋放速率低于立即釋放，即，在引入使用環(huán)境之后I小時(shí)內(nèi)釋放出小于70wt%的阿哌沙班。具體的實(shí)施方案可呈緩釋口服劑型的形式，或者呈延遲釋放劑型的形式，或者呈具有緩釋和延釋特性的組合的口服劑型的形式。術(shù)語(yǔ)"控制釋放"是"緩釋"和"延釋"的統(tǒng)稱。因此，"控制釋放"旨在涵蓋緩釋以及在立即釋放阿哌沙班的滯后時(shí)間之后的緩釋。緩釋特性包括根據(jù)零級(jí)、一級(jí)、混合級(jí)或其它動(dòng)力學(xué)釋放阿哌沙班的劑型。提及"使用環(huán)境"可以是指動(dòng)物例如哺乳動(dòng)物(具體為人)的體內(nèi)流體，例如胃腸道、皮下、鼻內(nèi)、口腔、鞘內(nèi)、眼睛、耳內(nèi)、皮下空間、陰道、動(dòng)脈和靜脈血管、肺管或者肌內(nèi)組織的流體，或者測(cè)試溶液例如磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、無(wú)酶模擬腸內(nèi)緩沖液或者模擬的禁食十二指腸(MFD)溶液的體外環(huán)境。適當(dāng)?shù)腜BS溶液是包含20mN磷酸氫二鈉(Na2HPO4),47mM磷酸二氫鉀(KH2PO4)，87mM NaCl和O. 2mM KCl的水溶液，用NaOH調(diào)整至pH6. 5。適當(dāng)?shù)臒o(wú)酶模擬腸液(SIN)溶液是調(diào)節(jié)至pH 7. 4的50mM KH2PO4或者調(diào)節(jié)至pH 6. 8的200mM磷酸氫二鈉(Na2HPO4)。適當(dāng)?shù)腗FD溶液是相同的PBS溶液，但其中還存在7. 3mM?；悄懰徕c和I. 4mM的I-棕櫚?；?2-油基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿。"給藥"于使用環(huán)境是指當(dāng)體內(nèi)使用環(huán)境是胃腸道時(shí)，通過(guò)消化或吞咽或其它遞送藥物的方式遞送。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解"給藥"于其它體內(nèi)使用環(huán)境是指采用本領(lǐng)域已知的方法使所述使用環(huán)境與本發(fā)明的組合物接觸。參見例如，Remington The Scienceand Practice of Pharmacy, 20th Edition (2000).當(dāng)使用環(huán)境是體外時(shí)，"給藥"是指將劑型放置或遞送至體外測(cè)試介質(zhì)(test medium)中。釋放速率、合適的劑型、阿哌沙班和溶解度改善形式更具體地在下文中進(jìn)行討論。釋放速率本發(fā)明的劑型提供呈阿哌沙班的溶解度改善形式的控釋。如前所述，"控制釋放"是指阿哌沙班釋放速率低于立即釋放，即，在引入使用環(huán)境之后I小時(shí)內(nèi)釋放出小于70wt%的阿哌沙班。如本文中所用，從劑型中釋放出阿哌沙班的速率通過(guò)在將劑型給藥于使用環(huán)境之后的I小時(shí)內(nèi)釋放出的阿哌沙班占劑型中最初存在的阿哌沙班的百分?jǐn)?shù)表征。
從本發(fā)明的劑型中釋出阿哌沙班可以按在將劑型引入使用環(huán)境與70%的阿哌沙 班離開劑型所處的時(shí)間之間的持續(xù)時(shí)間進(jìn)行表征。阿哌沙班釋放速率的描述由于如下的事實(shí)而是復(fù)雜的所述劑型可能具有發(fā)生幾乎沒(méi)有或者沒(méi)有釋放的最初的延遲時(shí)間，以及可能按照零級(jí)、一級(jí)、混合級(jí)或者其它動(dòng)力學(xué)釋放阿哌沙班。為了避免混亂，釋放速率按將劑型給藥于使用環(huán)境與70%的阿哌沙班離開劑型所處的時(shí)間之間的持續(xù)時(shí)間進(jìn)行描述。不論釋出百分?jǐn)?shù)相對(duì)時(shí)間的曲線的形狀，該描述都應(yīng)用于所有的釋放阿哌沙班的劑型，并且，旨在涵蓋緩釋劑型以及在最初的滯后時(shí)間之后顯示緩釋的劑型。因此，阿哌沙班的"控制釋放"是指在引入使用環(huán)境之后I小時(shí)時(shí)劑型釋放出小于劑型中最初存在的阿哌沙班的70wt%。"緩釋"是指其中在給藥于使用環(huán)境之后阿哌沙班隨著時(shí)間緩慢釋出的劑型。在引入使用環(huán)境之后任何I小時(shí)釋出劑型中最初存在的阿哌沙班的70wt%的劑型不認(rèn)為是緩釋劑型。在一種實(shí)施方案中，釋放劑型中最初存在的阿哌沙班的7(^丨％的時(shí)間是至少約2個(gè)小時(shí)，優(yōu)選至少約3個(gè)小時(shí)，更優(yōu)選至少約4個(gè)小時(shí)。然而，阿哌沙班從劑型中釋出不應(yīng)該太慢。因此，還優(yōu)選釋出劑型中最初存在的阿哌沙班的70wt%的時(shí)間為約24個(gè)小時(shí)或更少，更優(yōu)選約20個(gè)小時(shí)或更少，且最優(yōu)選約18個(gè)小時(shí)或更少。阿哌沙班從劑型中釋出也可按某一時(shí)間段的每小時(shí)的阿哌沙班平均釋出速率(定義為在該時(shí)間段內(nèi)釋放該劑型中存在的阿哌沙班的除以所述時(shí)間段的持續(xù)時(shí)間(按小時(shí)計(jì)))表征。例如，如果劑型在16個(gè)小時(shí)內(nèi)釋出劑型中最初存在的阿哌沙班的70wt%,那么阿哌沙班平均釋出速率是4. 4wt% /hr (70wt% /16個(gè)小時(shí))。盡管平均釋出速率可在引入使用環(huán)境之后的任一時(shí)間段進(jìn)行計(jì)算，但是通常所用的時(shí)間是釋出劑型中最初存在的阿哌沙班的70wt %所需的時(shí)間。因此，本發(fā)明的劑型具有小于約70wt%/hr的阿哌沙班平均釋出速率。優(yōu)選地，本發(fā)明的劑型的阿哌沙班平均釋出速率是約35wt% /hr或更小,更優(yōu)選地約23wt% /hr或更小，甚至更優(yōu)選地約17. 5wt% /hr或更小。還優(yōu)選的是，本發(fā)明的劑型的阿哌沙班平均釋出速率是約2. 9wt% /hr或更大,優(yōu)選地約3. 5wt% /hr或更大,更優(yōu)選地約3. 9wt% /hr或更大。相對(duì)于由等量的阿哌沙班組成的呈相同的溶解度改善形式以口服散劑結(jié)構(gòu)給藥的立即釋放對(duì)照劑型，本發(fā)明的劑型提供阿哌沙班的控制釋放。在一種實(shí)施方案中，當(dāng)使用環(huán)境是哺乳動(dòng)物的胃腸道時(shí)，本發(fā)明劑型提供的在給藥之后達(dá)到哺乳動(dòng)物血液中的最大藥物濃度(Tmax)的時(shí)間長(zhǎng)于立即釋放對(duì)照劑型。優(yōu)選地，血液中的Tmax為立即釋放對(duì)照劑型的至少約I. 25倍，優(yōu)選地至少約I. 5倍，更優(yōu)選地至少約2倍。此外，血液中的最大藥物濃度(Cmax)小于或等于立即釋放對(duì)照劑型提供的Cmax的80%，可以是小于或等于立即釋放對(duì)照劑型提供的Cmax的65%，或者甚至小于或等于立即釋放對(duì)照劑型提供的Cmax的50%。Tmax和Cmax均可在進(jìn)食或禁食狀態(tài)下進(jìn)行比較，本發(fā)明劑型滿足進(jìn)食狀態(tài)和禁食狀態(tài)中至少一種狀態(tài)且優(yōu)選二種狀態(tài)下的上述標(biāo)準(zhǔn)。在另一方面，本發(fā)明的劑型提供阿哌沙班的控制釋放，其在口服給藥之后引出下面的效果在給藥8周之后，相對(duì)于提供相同量的阿哌沙班溶解度改善形式的立即釋放的劑型，平均血漿Cmax下降20%或更多。換言之，在給藥于體內(nèi)使用環(huán)境之后，本發(fā)明劑型提供的血液中最大藥物濃度小于或等于提供相同量的所述阿哌沙班的溶解度改善形式的立即釋放的劑型所提供的血液中最大藥物濃度的80%。本發(fā)明的劑型可給藥于禁食狀態(tài)或者進(jìn)食狀態(tài)的人類受試對(duì)象。優(yōu)選將本發(fā)明的 劑型在進(jìn)食狀態(tài)下給藥。本發(fā)明劑型的優(yōu)選的阿哌沙班劑量和阿哌沙班釋放速率可通過(guò)阿哌沙班的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)模型或者通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的臨床實(shí)驗(yàn)(即，在人類受試對(duì)象或患者中)測(cè)定。PK模型也可用于預(yù)測(cè)各種阿哌沙班劑量和釋放速率的Cmax，從而鑒定出那些相對(duì)于相同劑量的立即釋放劑型將使Cmax下降20%或更多的劑量和釋放速率。在一方面，本發(fā)明的劑型中的阿哌沙班在口服給藥之后引出下面效果中的一種或多種(a)阿哌沙班的血衆(zhòng)濃度超過(guò)約70ng/ml,優(yōu)選地約110ng/ml,更優(yōu)選地約160ng/ml,甚至更優(yōu)選地約325ng/ml,保持約12個(gè)小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間,優(yōu)選地約16個(gè)小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間，更優(yōu)選地約24個(gè)小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間；以及(b)相對(duì)于提供相同量的阿哌沙班溶解度改善形式的立即釋放的劑型，平均血漿Cmax下降20%或更多。示例性釋放速率表示為釋放速率曲線，其中劑型的體外溶出速率通過(guò)下面提供的直接溶出測(cè)試測(cè)量。在一種實(shí)施方案中，示例性劑型具有釋放速率曲線，其中經(jīng)I小時(shí)釋出低于約IOwt %的阿哌沙班,在約8個(gè)小時(shí)時(shí)釋出約60wt%的阿哌沙班至約80wt%的阿哌沙班,在約10個(gè)小時(shí)時(shí)釋出超過(guò)約70wt%的阿哌沙班。類似地，在另一種實(shí)施方案中，示例性劑型具有釋放速率曲線，其中經(jīng)I個(gè)小時(shí)釋放出低于約10wt%的阿哌沙班，經(jīng)4個(gè)小時(shí)釋放出約20wt%的阿哌沙班至約40wt%的阿哌沙班,在約8個(gè)小時(shí)時(shí)釋放出約60wt%的阿哌沙班至約80wt%的阿哌沙班，以及在約10個(gè)小時(shí)時(shí)釋放出超過(guò)約70wt%的阿哌沙班。類似地，在另一種實(shí)施方案中，示例性劑型具有釋放速率曲線，其中經(jīng)I個(gè)小時(shí)釋放出低于約20wt%的阿哌沙班,經(jīng)4個(gè)小時(shí)釋放出約50wt%的阿哌沙班至約75wt%的阿哌沙班，以及在約6個(gè)小時(shí)時(shí)釋放出超過(guò)約70wt%的阿哌沙班。類似地，在另一種實(shí)施方案中，示例性劑型具有釋放速率曲線，其中經(jīng)I個(gè)小時(shí)釋放出低于約20wt %的阿哌沙班，經(jīng)2個(gè)小時(shí)釋放出約20wt %的阿哌沙班至約40wt %的阿哌沙班，在約4個(gè)小時(shí)時(shí)釋放出約50wt%的阿哌沙班至約75wt%的阿哌沙班，以及在6個(gè)小時(shí)時(shí)釋放出超過(guò)約70wt%阿哌沙班。
在平均釋放速率方面，在一種實(shí)施方案中，示例性劑型提供至少約8wt% /hr的阿哌沙班平均釋放速率。在另一種實(shí)施方案中，示例性劑型提供約7wt% /hr至約10wt% /hr的阿哌沙班平均釋放速率。在又一實(shí)施方案中，示例性劑型提供約6wt% /hr至約13wt%/hr的阿哌沙班平均釋放速率。在又一種實(shí)施方案中，示例性劑型提供至少約13wt% /hr的阿哌沙班平均釋放速率。在另一種實(shí)施方案中，示例性劑型提供約llwt% /hr至約18wt% /hr的阿哌沙班平均釋放速率。本發(fā)明的劑型優(yōu)選地每天一次給藥("QD")。該方面的實(shí)現(xiàn)取決于阿哌沙班劑量和從劑型中釋放阿哌沙班的速率。體外試驗(yàn)用于測(cè)定劑型提供釋放曲線是否在本發(fā)明的范圍內(nèi)。體外試驗(yàn)是本領(lǐng)域中眾所周知的。體外試驗(yàn)設(shè)計(jì)為模擬劑型的體內(nèi)行為。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解在所述試驗(yàn)中溶出介質(zhì)無(wú)需在劑型中起著藥物蓄池的作用。這對(duì)于滲透劑型尤其正確，其中未溶出的藥物從滲透劑型中擠出的速率基本上未受溶出介質(zhì)中的藥物溶解度的影響。然而，對(duì)于遞 送溶解狀態(tài)的藥物的劑型，優(yōu)選選擇其中介質(zhì)中藥物的溶解度乘以介質(zhì)體積超過(guò)給藥的藥物總質(zhì)量的溶出介質(zhì)；即，介質(zhì)應(yīng)起到藥物的蓄池的作用。"蓄池"是指溶出介質(zhì)的組成和體積足以使得與劑型中的藥物等量的單獨(dú)藥物量將溶出到溶出介質(zhì)中。優(yōu)選地，溶出介質(zhì)的組成和體積足以使得與劑型中的藥物至少約2倍等量的藥物量將溶出到溶出介質(zhì)中。在多數(shù)情形中，阿哌沙班在水性介質(zhì)中是足夠不溶的，使得可將表面活性劑例如月桂基硫酸鈉或其它賦形劑加入溶出介質(zhì)中以提高藥物的溶解度并確保溶出介質(zhì)起藥物的蓄池的作用。因此，下面的試驗(yàn)(體外劑型溶出測(cè)試)是(按定義)用于測(cè)定劑型是否提供在本發(fā)明范圍內(nèi)的釋放曲線的試驗(yàn)。在該試驗(yàn)(所謂的"直接"試驗(yàn))中，將劑型置于37°C的溶出介質(zhì)中，所述溶出介質(zhì)模擬腸內(nèi)容物，并具體為含O. 5%月桂基硫酸鈉(SLS)的在pH7. 4的50mM KH2PO4或者在pH 6. 8的200mM NaH2PO40使用槳葉攪拌介質(zhì)，轉(zhuǎn)速75rpm。當(dāng)劑型為片劑、膠囊劑或其它固體劑型的形式時(shí)，可用金屬絲支持劑型以使劑型離開瓶子的底部，從而使其所有表面暴露于溶出介質(zhì)。以周期性間隔使用帶有自動(dòng)接收器溶液替換裝置的VanKel VK8000自動(dòng)取樣Dissoette對(duì)溶出介質(zhì)的樣品進(jìn)行取樣。溶出介質(zhì)中溶出藥物的濃度利用高效液相色譜法(HPLC)通過(guò)比較樣品UV吸光度與藥物標(biāo)準(zhǔn)物的吸光度進(jìn)行測(cè)定。然后，根據(jù)介質(zhì)中的藥物濃度和介質(zhì)的體積計(jì)算溶出介質(zhì)中溶出藥物的質(zhì)量，該值在考慮劑型中原始存在的藥物質(zhì)量的情況下用于計(jì)算從劑型中釋出的真實(shí)的藥物量。盡管上面的試驗(yàn)是用于測(cè)定本發(fā)明劑型的釋放速率曲線的試驗(yàn)，但是也可采用如下進(jìn)行的"殘留測(cè)試"來(lái)評(píng)價(jià)本發(fā)明的劑型。將多個(gè)劑型分別置于單獨(dú)的、攪拌的USP類型2的Dissoette瓶中，其中包含900mL的模擬胃環(huán)境或腸環(huán)境的在37°C的緩沖溶液。在給定的時(shí)間間隔之后，從瓶子中取出劑型，從該劑型的表面上移除釋出材料，將該劑型切成兩半，置于IOOmL如下的恢復(fù)溶液中。對(duì)于首個(gè)2小時(shí)，將劑型在25mL丙酮或者適于溶解該劑型上的任何包衣的其它溶劑中攪拌。然后，加入125mL甲醇，在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌過(guò)夜以溶解該劑型中殘余的藥物。移出約2mL的恢復(fù)溶液，離心，將250mL上清液加入HPLC管中，并用750mL甲醇稀釋。然后通過(guò)HPLC分析殘余藥物。劑型中最初存在的總藥物減去劑型中殘留的藥物的量，得到在各時(shí)間間隔內(nèi)釋放出的量。
或者，體內(nèi)測(cè)試可用于測(cè)定劑型是否提供在本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物釋放曲線。然而，由于體內(nèi)操作固有的難度和復(fù)雜性，優(yōu)選采用體外操作評(píng)價(jià)劑型，即使最終的使用環(huán)境常常是人腸胃道。上述體外試驗(yàn)預(yù)期近似于體內(nèi)行為，并且滿足本文所述的體外釋放速率的劑型落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。將劑型給藥于一組受試對(duì)象例如人類，并且通過(guò)下面監(jiān)測(cè)藥物釋放和藥物吸收(I)周期性取血和測(cè)量藥物的血清或血漿濃度，或者(2)測(cè)量在劑型離開肛門之后(殘留藥物)劑型中殘留的藥物量，或者(3)同時(shí)(I)和(2)。在第二種方法中，殘留藥物通過(guò)下述方法測(cè)定在從受試對(duì)象的肛門排出后回收劑型，并利用上述針對(duì)體外殘留測(cè)試的相同的步驟測(cè)量殘留在劑型中的藥物。在初始劑型中的藥物量以及殘留藥物量之間的差值為在口腔-至肛門通過(guò)期間的釋放的藥物量的度量。該測(cè)試由于其只提供提供單一的藥物釋放時(shí)間點(diǎn)因而使用受到限制，但是可用來(lái)證實(shí)體外和體內(nèi)釋放之間的相關(guān)性。在一種體內(nèi)監(jiān)測(cè)藥物釋放和吸收的方法中，血清或血漿藥物濃度沿著縱坐標(biāo)(y-軸)對(duì)血液取樣時(shí)間沿著橫坐標(biāo)(X-軸)作圖。然后可利用常規(guī)的分析分析數(shù)據(jù)以確定藥物釋放速率，如Wagner-Nelson或Loo-Riegelman分析。還可參見Welling, “Pharmacokinetics !Processes and Mathematics，，(ACS Monograph 185, Amer. Chem.Soc. , Washington, D. C. , 1986)。這種方式的數(shù)據(jù)處理得到表觀的體內(nèi)藥物釋放曲線。劑型本發(fā)明的劑型提供了阿哌沙班的溶解度改善形式的控釋。由于數(shù)種原因，阿哌沙班的控釋是需要的。常常需要一種在給藥后降低血漿中最大的阿哌沙班濃度(Cmax)但仍然提供良好的生物利用度的方法，以相對(duì)于包含等量的阿哌沙班的立即釋放劑型降低不期望的副作用。此外，優(yōu)選方便給藥阿哌沙班，即每天一次(QD)，因?yàn)榉枚喾N藥物的患者難以記住在一天的何時(shí)服用何種藥物。此外，一些藥物如阿哌沙班與膳食一起服用是有利的，并且優(yōu)選將每天服用藥物的次數(shù)降低到最低，以簡(jiǎn)化藥物與膳食一起服用的要求。提供控制釋放的阿哌沙班的溶解度改善形式的手段可為制藥領(lǐng)域公知的以受控的方式遞送藥物的任何裝置或一組裝置?？蒯屩妇徛蒯尫虐⑦呱嘲嗟娜芙舛雀纳菩问街潦褂铆h(huán)境中。阿哌沙班的溶解度改善形式可以混懸液的形式遞送到使用環(huán)境中，即，許多小顆粒，小顆粒包括使藥物以受控的速率溶解在使用環(huán)境中的控釋手段。示例性的控釋手段包括基質(zhì)控釋裝置、滲透控釋裝置，以及多顆?？蒯屟b置?？蒯屟b置自身會(huì)或不會(huì)溶解。控釋手段用于提供阿哌沙班的溶解度改善形式的控制釋放的手段可為制藥領(lǐng)域公知的以受控的方式遞送藥物的任何裝置或一組裝置。示例性的裝置包括溶蝕的(erodible)以及非溶蝕基質(zhì)控釋裝置、滲透控釋裝置，以及多顆?？蒯屟b置。滲透控制釋放裝置阿哌沙班的溶解度改善形式可摻入到滲透控制釋放裝置中。所述的裝置具有至少兩個(gè)成分(a)包含滲透劑以及阿哌沙班的溶解度改善形式的片芯；以及(b)片芯周圍的水可滲透、非溶解以及非侵蝕的包衣，包衣控制水從水性使用環(huán)境流入片芯從而通過(guò)擠出部分或所有的片芯至使用環(huán)境中引起藥物釋放。包含在該裝置的片芯中的滲透劑可為水可膨脹親水聚合物或其可為osmogen(也稱為osmagent)。包衣優(yōu)選為聚合物的、水可滲透的，以及具有至少一個(gè)遞送口。所述裝置的實(shí)例更完全地公開在美國(guó)專利6，706，283中，其相關(guān)的公開在此引入作為參考。除了阿哌沙班的溶解度改善形式以外，滲透裝置的片芯任選地還包括“滲透劑”?！皾B透劑”是指產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)力將使用環(huán)境的水轉(zhuǎn)運(yùn)到裝置的片芯中的任何試劑。示例性的滲透劑為水可膨脹親水聚合物，以及osmogen(或osmagen)。因此,片芯可包括水可膨脹親水聚合物，為離子型以及非離子型的，通常稱為“滲透聚合物”和“水凝膠”。水可膨脹親水聚合物在片芯中的量的范圍約5 約80wt%，優(yōu)選地10 50wt%。示例性的材料包括親水乙烯基和丙烯酸類聚合物、多糖如藻酸鈣、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)以及交聯(lián)的PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物和含疏水性單體如甲基丙烯酸甲酯、乙酸乙烯酯等的PVA/PVP共聚物，包含大PEO嵌段的親水聚氨酯、交聯(lián)甲羧纖維素鈉、角叉菜膠、羥基乙基纖維素(HEC)、羥基丙基纖維素(HPC)、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、羧基甲基纖維素(CMC) 和羧基乙基纖維素(CEC)、藻酸鈉、聚卡波非、明膠、黃原膠，以及淀粉羥乙酸鈉。其他的物質(zhì)包括包含聚合物滲透的水凝膠，所述水凝膠可通過(guò)加成或縮合聚合形成，其成分可包括如那些剛提及的親水和疏水的單體。用作水可膨脹親水聚合物的優(yōu)選聚合物包括PEO、PEG、PVP、交聯(lián)甲羧纖維素鈉、HPMC、淀粉羥乙酸鈉、聚丙烯酸以及它們的交聯(lián)的形式或混合物。片芯還可包括osmogen (或osmagent)。在片芯中的osmogen的存在量的范圍為約2 約70wt%,優(yōu)選地10 50wt%。典型類型的合適的osmogen為能通過(guò)周圍的包衣障礙吸收水從而產(chǎn)生滲透壓梯度的水溶性有機(jī)酸、鹽和糖。典型的有用的osmogen包括硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀、硫酸鈉、甘露醇、木糖醇、尿素、山梨醇、肌醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、及它們的混合物。特別優(yōu)選的osmogen為葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇和氯化鈉。片芯可包括提高劑型的性能或促進(jìn)穩(wěn)定性、制片或加工的多種添加劑和賦形劑。所述的添加劑和賦形劑包括制片助劑、表面活性劑、水溶性聚合物、PH調(diào)節(jié)劑、填充劑、粘合齊U、顏料、崩解劑、抗氧化劑、潤(rùn)滑劑和調(diào)味劑。所述成分的實(shí)例為微晶纖維素；酸的金屬鹽如硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉，以及硬脂酸鋅；pH控制劑如緩沖劑、有機(jī)酸和有機(jī)酸鹽以及有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿；脂肪酸、烴以及脂肪醇(如硬脂酸、棕櫚酸、液體石蠟、硬脂醇，以及棕櫚醇)；脂肪酸酯如甘油(單-和二 _)硬脂酸酯，甘油三酯，甘油(棕櫚酸硬脂酸)酯、脫水山梨糖醇酯，如脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯，以及硬脂酰富馬酸鈉；聚氧乙烯基脫水山梨糖醇酯；表面活性劑，如烷基硫酸鹽如月桂基硫酸鈉和月桂基硫酸鎂；聚合物如聚乙二醇、聚氧化亞乙基二醇、聚氧乙烯以及聚氧丙烯醚及它們的共聚物，以及聚四氟乙烯；以及無(wú)機(jī)材料如滑石以及磷酸二鈣；環(huán)糊精；糖如乳糖和木糖醇；以及淀粉羥乙酸鈉。崩解劑的實(shí)例為淀粉羥乙酸鈉(例如，Explotab )、微晶纖維素(例如，Avicel )、硅化的微晶纖維素(例如，ProSolv )、交聯(lián)甲羧纖維素鈉(例如，Ac-Di-Sol )。當(dāng)溶解度改善形式為由溶劑方法形成的固體無(wú)定形分散體的時(shí)候，當(dāng)形成阿哌沙班/濃度增加性(concentration-enhancing)聚合物分散體的時(shí)候,所述的添加劑可直接加入到噴霧干燥溶液中以使添加劑以淤漿溶解或懸浮在溶液中?；蛘?，所述的添加劑可在噴霧干燥步驟之后加入以有助于形成最終的控制釋放裝置。所述的溶解度提高性添加劑以及其他的添加劑也可與其他的阿哌沙班的溶解度改善形式混合。
滲透裝置的一種實(shí)施方案由一層或多層藥物層(包含阿哌沙班的溶解度改善形式，如固體無(wú)定形藥物/聚合物分散體)，以及可膨脹層(包括水可膨脹聚合物)，藥物層和可膨脹層周圍的包衣組成。各層可包含其他的賦形劑如制片助劑、osmagent、表面活性劑、水溶性聚合物和水可膨脹聚合物。所述的滲透遞送裝置可制備成各種幾何形狀，包括二層，其中片芯包括藥物層以及互相鄰近的可膨脹層；三層，其中片芯包括“夾心"在兩個(gè)藥物層之間的可膨脹層；以及同中心的，其中片芯包括被藥物層包圍的中心可膨脹組合物。所述片劑的包衣包括不溶于水的但對(duì)水可滲透的且對(duì)包含在其中的藥物以及賦形劑基本上不可滲透的膜。包衣包含一或多個(gè)出口通道或端口，以與包含藥物的層連通，用于遞送藥物組合物。片芯的包含藥物的層包含藥物組合物(包括任選的osmagent和親水水溶性聚合物)，而可膨脹層由可膨脹水凝膠組成，含有或不含有其他的滲透劑。 當(dāng)放置在水性介質(zhì)中的時(shí)候，片劑通過(guò)膜吸收水，引起組合物形成不必要的水性組合物，并引起水凝膠層膨脹并推出包含藥物的組合物，使組合物離開出口通道。組合物能夠膨脹，有助于使藥物離開通道。藥物從這種類型的遞送體系中被遞送，或者溶解或者分散在從出口通道排出的組合物中。藥物遞送的速率由多種因素如包衣的滲透性以及厚度、包含藥物的層的滲透壓、水凝膠層的親水程度，以及裝置的表面積決定。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將意識(shí)到增加包衣的厚度將降低釋放速率，而下述任何一種將增加釋放速率提高包衣的滲透性；增加水凝膠層的親水性；增加包含藥物的層的滲透壓；或增加裝置的表面積。用于形成包含藥物的組合物的示例性的物質(zhì)，除了阿哌沙班的溶解度改善形式自身以外，還包括HPMC、PEO和PVP以及其他的可藥用載體。此外，可加入osmagent如糖或鹽，尤其蔗糖、乳糖、木糖醇、甘露醇，或氯化鈉。用于形成水凝膠層的物質(zhì)包括CMC鈉、ΡΕ0、聚(丙烯酸)、(聚丙烯酸酯)鈉、交聯(lián)甲羧纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉、PVP、交聯(lián)的PVP，以及其他的高分子量親水物質(zhì)。特別有用的為具有約5，000，000 約7，500，000道爾頓平均分子量的PEO聚合物。在為二層幾何形狀的情形下，遞送口或出口通道可位于包含藥物組合物的片劑的側(cè)面，或可位于片劑的兩側(cè)或甚至在片劑的邊上以將藥物層以及可膨脹層與裝置的外部連接。出口通道可通過(guò)機(jī)械手段或激光鉆孔產(chǎn)生，或通過(guò)在片劑壓制期間利用特殊的加工(tooling)或利用其他的手段在片劑上產(chǎn)生難以包衣的區(qū)域產(chǎn)生。滲透裝置還可利用半透膜包衣環(huán)繞的均勻片芯制備，如在美國(guó)專利3，845，770中所描述的。阿哌沙班的溶解度改善形式可加入到片劑片芯中并且半滲透膜包衣可通過(guò)常規(guī)的片劑包衣技術(shù)如利用鍋包衣機(jī)實(shí)施。然后在該包衣上的藥物遞送通道通過(guò)利用激光或機(jī)械手段在包衣中鉆孔而形成?；蛘?，通道可通過(guò)破壞一部分包衣而形成或如上所述在片劑形成上難以包衣的區(qū)域而形成。特別有用的滲透裝置的實(shí)施方案包括(a)單層壓制片芯包括(i)阿哌沙班的溶解度改善形式，Qi)輕基乙基纖維素，以及(iii)osmagent,其中輕基乙基纖維素在片芯中的含量為約2. Owt % 約35wt%并且osmagent的含量為約15wt% 約70wt% ； (b)環(huán)繞片芯的水可滲透層；以及(C)在層(b)中存在至少一個(gè)通道，以將藥物遞送到片劑周圍的流體環(huán)境中。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，裝置加工成形以使表面積-體積比(水膨脹的片齊U)大于O. 6mm_1 ;更優(yōu)選地大于I. OmnT1。優(yōu)選地連接片芯與流體環(huán)境的通道沿著片劑帶面(band area)設(shè)置。特別優(yōu)選的形狀為橢圓形，其中片劑加工軸的比例(即，定義片劑形狀的主軸和次軸的比例)在I. 3和3之間；更優(yōu)選地在I. 5和2. 5之間。在一種實(shí)施方案中，溶解度改善形式的藥物以及osmagent的組合具有約100 約200Mpa平均延展性,約O. 8 約2. OMpa的平均抗張強(qiáng)度，以及平均脆性斷裂指數(shù)小于約O. 2。單層片芯可任選地包括崩解劑、提高生物利用度的添加劑，和/或可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。所述的裝置更完全公開在共同擁有的未決的美國(guó)專利申請(qǐng)公開2003-0175346中，其公開內(nèi)容在此引入作為參考。在運(yùn)行所述的滲透裝置期間的阿哌沙班的溶解度改善形式的粒子在擠出流體中的夾帶是高度期望的。在粒子具有在片劑片芯中沉降的機(jī)會(huì)之前，對(duì)于良好夾帶的粒子，藥物形式優(yōu)選地良好地分散在流體中。實(shí)現(xiàn)該點(diǎn)的一種手段是加入崩解劑以輔助裂解壓制片芯成為其粒子組分。標(biāo)準(zhǔn)的崩解劑的實(shí)例包括物質(zhì)如淀粉羥乙酸鈉(例如，Explotab CLV)、微晶纖維素(例如，Avicel )、硅化的微晶纖維素(例如，ProSolv )和交聯(lián)甲羧纖維素鈉(例如，Ac-Di-Sol )，以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的其他的崩解劑。取決于具體的制劑，一些崩解劑比其他的發(fā)揮更好的作用。當(dāng)其遇水膨脹的時(shí)候，數(shù)種崩解劑傾向于形成 凝膠，因此妨礙從裝置中遞送藥物。當(dāng)水進(jìn)入片芯的時(shí)候，非膠凝的非膨脹的崩解劑在片芯中提供藥物粒子的更快速分散。優(yōu)選的非膠凝的非膨脹的崩解劑為樹脂，優(yōu)選地離子交換樹脂。優(yōu)選的樹脂為 Amberlite IRP 88(可從 Rohm and Haas,Philadelphia,PA 獲得)。當(dāng)使用的時(shí)候，崩解劑存在的量為約1-25%的片芯組合物。加入水溶性聚合物以保持溶解度改善藥物形式的粒子懸浮在裝置中，然后能夠通過(guò)通道(例如，孔口)遞送。高粘度聚合物可用于預(yù)防沉降。但是，在相對(duì)低壓下，聚合物結(jié)合藥物從通道擠壓出來(lái)。在給定的擠出壓力，擠出速率通常隨粘度的增加而放緩。一些聚合物結(jié)合溶解度改善藥物形式的粒子與水形成高粘度溶液，但是仍然能夠在相對(duì)低的力下從片劑擠出。與此相對(duì)應(yīng)的是，由于粒子的沉降，具有低重均分子量(<約300，000)的聚合物在片劑片芯內(nèi)部形成的溶液的粘度不足以使得完全遞送。當(dāng)不加入聚合物制備所述的裝置的時(shí)候，粒子的沉降將成為問(wèn)題，將導(dǎo)致差的藥物遞送，除非片劑不停地?cái)噭?dòng)以防止粒子在片芯中沉降。當(dāng)粒子大和/或密度高以致沉降速率增加，沉降也成為一個(gè)問(wèn)題。用于所述滲透裝置的優(yōu)選的水溶性聚合物不與藥物相互作用。非離子型聚合物是優(yōu)選的。形成具有高粘度的溶液但是在低壓下仍然能夠擠壓出的非離子型聚合物的實(shí)例是Natrosol 250H(高分子量輕基乙基纖維素,可從Hercules Incorporated, AqualonDivision, Wilmington, DE獲得；MW等于約I百萬(wàn)道爾頓以及聚合度等于約3，700)。當(dāng)與osmagent結(jié)合的時(shí)候,低至約3%片芯重量的濃度的Natrosol 250H提供有效的藥物遞送。Natrosol 250H NF為高粘度級(jí)的非離子型纖維素醚，在熱水或冷水中可溶。利用Brookfield LVT (30rpm)在 25°C測(cè)定的 1% Natrosol 250H 溶液的粘度介于約 1，500 和約2，500厘泊之間。用于這些單層滲透片劑的優(yōu)選的羥基乙基纖維素聚合物具有重均分子量約300，000 約I. 5百萬(wàn)。通常羥基乙基纖維素聚合物在片芯中的存在量為約2. 0wt%至約35wt %。滲透裝置的另一個(gè)實(shí)例為滲透膠囊。膠囊殼或膠囊殼的部分可為半透的。膠囊可用粉末或液體填充，粉末或液體由下述成分組成阿哌沙班的溶解度改善形式、吸收水以提供滲透勢(shì)的賦形劑，和/或水可膨脹聚合物，或任選地增溶的賦形劑。也可制備膠囊芯以使其具有二層或多層組合物，類似于上述的二層、三層或同心幾何形狀。用于本發(fā)明的另一類滲透裝置包括包衣的可膨脹片劑，如EP 378404中所公開，在此引入作為參考。包衣的可膨脹片劑包括片劑片芯，所述片芯包括溶解度改善形式的藥物以及膨脹物質(zhì)，優(yōu)選地親水聚合物，用膜包衣，包衣上包含洞或孔，在水性使用環(huán)境中，通過(guò)這些洞或孔，親水聚合物可擠出并攜帶出藥物組合物。或者，膜可包含聚合物或低分子量水溶性“致孔劑(porosigens) ”。致孔劑在水性使用環(huán)境中溶解而提供孔，通過(guò)孔親水聚合物和藥物可被擠出。致孔劑的實(shí)例為水溶性聚合物如HPMC、PEG，以及低分子量化合物如甘油、蔗糖、葡萄糖和氯化鈉。此外，利用激光或其他的機(jī)械手段在包衣中鉆孔從而在包衣中形成孔。在這種類型的滲透裝置中，膜物質(zhì)可包括任何的成膜聚合物，包括水可滲透或不可滲透的聚合物，以使沉積在片劑片芯上的膜是有孔的或包含水溶性致孔劑或具有肉眼可見的孔以有利于水的進(jìn)入以及藥物釋放。該類緩釋裝置的實(shí)施方案也可為多層的，如EP378404中所描述。當(dāng)阿哌沙班的溶解度改善形式為液體或油的時(shí)候，如這里描述的脂質(zhì)媒介物制齊 ，滲透控釋裝置可包括軟凝膠或明膠膠囊，用復(fù)合壁形成并包括液體制劑，其中壁包括在膠囊的外表面上形成的阻擋層，在阻擋層上形成的可膨脹層，以及在可膨脹層上形成的半透層。遞送口將液體制劑與水性使用環(huán)境連接起來(lái)。這樣的裝置更完全描述在美國(guó)專利6，419，952,6, 342，249,5, 324，280,4, 672，850,4, 627，850,4, 203，440 和 3，995，631 中，所有這些在此引入作為參考。本發(fā)明的滲透控制釋放裝置還包括包衣。對(duì)于滲透裝置的包衣的基本限制在于其為水可滲透的，具有至少一個(gè)藥物遞送口，并且在藥物制劑釋放期間不溶解以及不被侵蝕，以使藥物基本上完全地遞送通過(guò)遞送口或孔，而不是主要經(jīng)滲透通過(guò)包衣物質(zhì)自身而遞送?！斑f送口”指任何通道、開口或孔，無(wú)論是機(jī)械地、利用激光鉆孔，或在包衣過(guò)程中通過(guò)孔形成或在使用過(guò)程中原位形成或在使用的過(guò)程中破壞形成。包衣存在的量應(yīng)該為約5 30wt%，優(yōu)選地10 20wt%的片芯重量。包衣的優(yōu)選形式為半透聚合物膜，其在使用前或在使用過(guò)程中在其上形成了口。
所述的聚合物膜厚度可在約20和800 μ m之間變化，并且優(yōu)選地在100 500 μ m的范圍之內(nèi)。遞送口的大小通常應(yīng)該在O. I 3000 μ m或更大的范圍，優(yōu)選地直徑為50 3000 μ m左右。所述的口可在包衣后通過(guò)機(jī)械或激光鉆孔形成或可通過(guò)破壞包衣原位形成；可通過(guò)將相對(duì)少的弱的部分有意加入到包衣中控制所述的破壞。遞送口還可原位形成，通過(guò)侵蝕水溶性物質(zhì)的塞或通過(guò)破壞在片芯的缺口上包衣的較薄的部分形成。此外，遞送口可在包衣期間形成，如在美國(guó)專利5，612，059和5，698，220公開的不對(duì)稱膜包衣類型中的情形，其公開在此引入作為參考。當(dāng)遞送口通過(guò)破壞包衣原位形成時(shí)，特別優(yōu)選的實(shí)施方案為珠粒的集合的形式，其本質(zhì)上為相同的或不同的組合物。在破壞包衣之后藥物主要從所述的珠粒釋放，并且在破壞后，所述的釋放可以是逐漸的或相對(duì)突然的。當(dāng)珠粒的集合具有可變的組成時(shí)，可對(duì)組成進(jìn)行選擇以使珠粒在給藥后的不同時(shí)間被破壞，得到藥物的總體釋放在期望的持續(xù)期間為緩釋的。
包衣可為致密的、微孔的或"不對(duì)稱的"，具有稠密孔區(qū)域支持的致密的區(qū)域，如在美國(guó)專利5，612，059和5，698，220中公開的那些。當(dāng)包衣是致密的時(shí)候，包衣由水可滲透物質(zhì)形成。當(dāng)包衣是有孔的時(shí)候，其可由水可滲透或水不可滲透物質(zhì)形成。當(dāng)包衣由有孔的水不可滲透物質(zhì)形成的時(shí)候，水以液體或蒸汽滲透通過(guò)包衣孔。利用致密包衣的滲透裝置的實(shí)例包括美國(guó)專利3，995，631和3，845，770，其公開涉及致密的包衣，在此引入作為參考。所述的致密的包衣對(duì)外部的流體(如水)為可滲透的并可由在這些專利中提及的任何的物質(zhì)以及本領(lǐng)域中公開的其他的水可滲透聚合物形成。膜也可為有孔的，如美國(guó)專利5，654，005和5，458，887中公開的，或甚至由耐水的聚合物形成。美國(guó)專利5，120，548描述了另外一種適用于從水不溶聚合物以及可濾去的水溶性添加劑的混合物形成包衣的方法，相關(guān)的公開在此引入作為參考。如美國(guó)專利4，612，008中公開的一樣，有孔膜也可通過(guò)加入造孔劑來(lái)形成，相關(guān)的公開在此引入作為參考。此外，蒸汽-可滲透包衣甚至可從極度疏水的材料如聚乙烯或聚二氟乙烯形成， 當(dāng)致密的時(shí)候，為基本上水不可滲透，只要所述的包衣是有孔的。用于形成包衣的物質(zhì)包括在生理相關(guān)的pH下為水可滲透和水不溶的或者利用化學(xué)改變(如通過(guò)交聯(lián))易于變成水不溶的各種級(jí)別的丙烯酸類、乙烯類(vinyls)、醚、聚酰胺、聚酯和纖維素衍生物。可用于形成包衣的合適的聚合物(或者交聯(lián)的形式)的具體實(shí)例包括增塑的、未增塑的以及補(bǔ)強(qiáng)的乙酸纖維素(CA)、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、丙酸CA、硝酸纖維素、乙酸丁酸纖維素化48)、04乙基氨基甲酸酯、04 、04甲基氨基甲酸酯、04琥珀酸酯、乙酸-1，2,4-苯三酸纖維素(CAT)、CA 二甲基氨基乙酸酯、CA乙基碳酸酯、CA氯乙酸酯、CA乙基草酸酯、CA甲基磺酸酯、CA 丁基磺酸酯、CA對(duì)甲苯磺酸酯、瓊脂乙酸酯、三乙酸直鏈淀粉、乙酸β葡聚糖、三乙酸β葡聚糖、乙醛二甲基乙酸酯、三乙酸豆角膠、羥基化的乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG 共聚物、PVP、HEC, HPC, CMC、CMEC, HPMC、HPMCP, HPMCAS, HPMCAT,聚丙烯酸和聚丙烯酸酯以及聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯及它們的共聚物，淀粉、葡聚糖、糊精、殼聚糖、膠原、明膠、聚烯烴、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚鹵乙烯、聚乙烯基酯以及醚、天然的蠟以及合成的蠟。優(yōu)選的包衣組合物包括纖維素聚合物，尤其是纖維素醚類、纖維素酯和纖維素酯-醚，即，具有酯和醚取代基混合物的纖維素衍生物。另一類優(yōu)選的包衣材料為聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯，以及它們的共聚物。更優(yōu)選的包衣組合物包括乙酸纖維素。甚至更優(yōu)選的包衣包括纖維素聚合物和PEG。最優(yōu)選的包衣包括乙酸纖維素和PEG。包衣利用常規(guī)的方式進(jìn)行，通常通過(guò)溶解或懸浮包衣物質(zhì)在溶劑中然后利用浸入、噴霧包衣或優(yōu)選地利用鍋包衣進(jìn)行包衣。優(yōu)選的包衣溶液包含5 15wt%的聚合物。通常與上述纖維素聚合物一起使用的溶劑包括丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、甲基異丁基酮、甲基丙基酮、乙二醇單乙醚、乙二醇單乙基乙酸酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、硝基乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、1，4-二◎惡烷、四氫呋喃、diglyme、水，及它們的混合物?？仔纬蓜┮约胺侨軇?如水、甘油和乙醇)或增塑劑(如酞酸二乙酯)也可以以任何量加入只要聚合物在噴霧溫度保持可溶?？仔纬蓜┘捌湓谥苽浒轮械挠猛居涊d在美國(guó)專利5，612，059中，相關(guān)的公開內(nèi)容在此引入作為參考。包衣也可為疏水的微孔層，其中孔基本上被氣體填充并且不被水性介質(zhì)濕潤(rùn)但是水蒸汽是可滲透的，如在美國(guó)專利5，798，119中所公開的，相關(guān)公開在此引入作為參考。所述的疏水的但是水-蒸汽可滲透包衣通常由下述成分組成疏水的聚合物如聚烯烴、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚鹵乙烯、聚乙烯基酯和醚、天然的蠟和合成的蠟。尤其優(yōu)選的疏水的微孔包衣材料包括聚苯乙烯、聚砜、聚醚砜、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏氟乙烯以及聚四氟乙烯。所述的疏水的包衣可利用蒸汽-驟冷、液體驟冷、熱方法、從包衣浙濾可溶物質(zhì)中任何一種的公知的相轉(zhuǎn)換方法或利用燒結(jié)包衣粒子進(jìn)行制備。在熱方法中，將在潛溶劑中的聚合物溶液在冷卻步驟中進(jìn)行液體-液體相分離。當(dāng)溶劑的蒸發(fā)未避免的時(shí)候，得到的膜通常為有孔的。所述的包衣方法可利用在美國(guó)專利4，247，498 ；4，490，431和4，744，906中公開的方法進(jìn)行，其公開在此引入作為參考。滲透控釋裝置可利用制藥領(lǐng)域中公知的方法進(jìn)行制備。可參見例如Remington : The Science and Practice of Pharmacy,第 20 版，2000?；|(zhì)控制釋放裝置在一種實(shí)施方案中，將阿哌沙班的溶解度改善形式摻入到溶蝕的或非溶蝕的聚合物基質(zhì)控制釋放裝置中。溶蝕基質(zhì)是指水溶蝕的或水可膨脹或水可溶的，以在純水中溶蝕的或可膨脹或可溶解而言，或需要存在足以引起溶蝕或溶出的酸或堿以離子化聚合物基質(zhì)。當(dāng)與水性使用環(huán)境接觸的時(shí)候，溶蝕的聚合物基質(zhì)吸收水并形成水膨脹的凝膠或"基質(zhì)"，所述凝膠或"基質(zhì)"捕獲阿哌沙班的溶解度改善形式。水膨脹的基質(zhì)逐漸地溶蝕、膨脹、分解或溶解在使用環(huán)境中，從而控制阿哌沙班的釋放至使用環(huán)境中。所述的裝置的實(shí)例更完全公開在共同受讓的未決的歐洲專利1027887中，其相關(guān)的公開內(nèi)容在此引入作為參考。其中摻入阿哌沙班的溶解度改善形式的溶蝕的聚合物基質(zhì)通?？擅枋鰹橐唤M賦形劑，在其形成后與溶解度改善形式混合，當(dāng)與水性使用環(huán)境接觸后吸收水并形成捕獲藥物形式的水膨脹的凝膠或"基質(zhì)"。藥物釋放可利用多種機(jī)理發(fā)生基質(zhì)可從溶解度改善形式的藥物的粒子(particle)或顆粒(granucle)周圍分解或溶解；或藥物可溶解在吸收的水性溶液中并從裝置的片劑、珠粒(bead)或顆粒擴(kuò)散。這種水膨脹的基質(zhì)的關(guān)鍵成分為水可膨脹、溶蝕的，或可溶聚合物，其通?？擅枋鰹闈B透聚合物(osmopolymer)、水凝膠或水可膨脹聚合物。所述的聚合物可為線型的、支鏈的，或交聯(lián)的。其可為均聚物或共聚物。盡管其可為衍生自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、氨基甲酸乙酯、酯及氧化物單體的合成聚合物，其最優(yōu)選地為天然存在的聚合物如多糖或蛋白的衍生物。所述物質(zhì)包括天然存在的多糖如殼多糖、殼聚糖、葡聚糖和支鏈淀粉；瓊脂膠(gumagar)、阿拉伯膠、梧桐膠、豆角膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、印度樹膠、瓜爾膠、黃原膠和硬葡聚糖；淀粉如糊精和麥芽糊精；親水膠體如果膠；磷脂如卵磷脂；藻酸鹽如藻酸銨、藻酸鈉、藻酸鉀或藻酸鈣、丙二醇藻酸鹽；明膠；膠原；以及纖維素?！袄w維素的”指纖維素聚合物，通過(guò)將糖重復(fù)單元上的至少部分羥基與化合物反應(yīng)進(jìn)行修飾以形成酯連接的或醚連接的取代基。例如，纖維素的乙基纖維素具有連接至糖重復(fù)單元的醚連接的乙基取代基，而纖維素的纖維素乙酸酯具有酯連接的乙酸酯取代基。
優(yōu)選的一類用于溶蝕基質(zhì)的纖維素包括水可溶和水溶蝕的纖維素如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧基甲基纖維素(CMC)、CMEC、羥基乙基纖維素(HEC)、羥基丙基纖維素(HPC)、纖維素乙酸酯(CA)、纖維素丙酸酯(CP)、纖維素丁酸酯(CB)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、CAP、CAT、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、乙酸羥基丙基甲基纖維素偏苯三酸酯(hydroxypropyl methyl cellulose acetate trimellitate,HPMCAT),以及乙基羥基乙基纖維素(EHEC)。特別優(yōu)選的一類纖維素包括各種級(jí)別的低粘度(MW小于或等于50，000道爾頓)和高粘度(MW大于50，000道爾頓)的HPMC。商業(yè)提供的低粘度HPMC聚合物包括Dow METH0CEL系列E5、E15LV、E50LV和K100LY，盡管高粘度HPMC聚合物包括E4MCR、E10MCR、K4M、K15M和K100M ;該組中尤其優(yōu)選為METH0CEL (商標(biāo))的K系列。其他的商業(yè)提供的HPMC的類型包括Shin Etsu MET0L0SE 90SH系列。盡管溶蝕基質(zhì)物質(zhì)的主要作用在于控制阿哌沙班的溶解度改善形式釋放到使用環(huán)境中的速率，本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)基質(zhì)物質(zhì)的選擇對(duì)裝置獲得的最大藥物濃度以及維持高藥物濃度具有巨大的影響。在一種實(shí)施方案中，基質(zhì)物質(zhì)為如下定義的濃度增加性聚合物。
可用作溶蝕基質(zhì)物質(zhì)的其他的物質(zhì)包括但不限于，支鏈淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(EUDRAGIT , Rohm America, Inc. , Piscataway, New Jersey)以及其他的丙烯酸衍生物如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯，以及(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物的均聚物以及共聚物。溶蝕基質(zhì)聚合物可包含多種的相同類型的制藥領(lǐng)域中公知的添加劑和賦形劑，包括滲透聚合物、osmagen、溶解度提高劑或溶解度阻滯劑以及促進(jìn)裝置穩(wěn)定性或加工的賦形劑?；蛘撸景l(fā)明的組合物可利用非溶蝕的基質(zhì)裝置給藥或摻入到非溶蝕的基質(zhì)裝置中。在這種裝置中，阿哌沙班的溶解度改善形式分布在惰性的基質(zhì)中。經(jīng)擴(kuò)散通過(guò)惰性基質(zhì)而釋放藥物。適于惰性基質(zhì)的物質(zhì)的實(shí)例包括不可溶塑料，如丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯以及聚乙烯；親水聚合物，如乙基纖維素、纖維素乙酸酯，以及交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮(也稱為交聚維酮)；以及脂肪化合物，如巴西棕櫚蠟、微晶蠟，以及甘油三酯。所述的裝置進(jìn)一步描述在 Remington :The Science and Practice of Pharmacy,第
20版(2000)中?；|(zhì)控制釋放裝置可按照下述方法制備將阿哌沙班的溶解度改善形式以及其他的賦形劑共混，然后使共混物形成片劑、小膠囊、丸劑、或其他利用壓制力形成的裝置。所述的壓制裝置可利用在制備藥用裝置中使用的多種壓片機(jī)中的任何一種形成。實(shí)例包括單沖壓片機(jī)、旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)，以及多層旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)，所有這些都是本領(lǐng)域中公知的。參見例如，Remington The Science and Practice of Pharmacy,第 20 版，2000。壓制的裝置可為任何形狀，包括圓、卵形、橢圓形、圓柱或三角形。壓制裝置的上和下表面可為平面、球形、凹面，或凸面。當(dāng)利用壓制形成的時(shí)候，裝置優(yōu)選地具有至少5千磅(Kp)/cm2的"強(qiáng)度"，以及更優(yōu)選地至少7Kp/cm2。此處，"強(qiáng)度"為破裂由該物質(zhì)形成的片劑所需的破碎力除以垂直于該力的片劑最大橫截面積，也稱為"硬度"。破裂力可利用Schleuniger片劑硬度測(cè)量器Model 6D測(cè)量。達(dá)到該強(qiáng)度所需要的壓制力取決于片劑的大小，但通常大于約5kP/cm2。脆性為裝置抗表面磨損的公知的量度，其測(cè)量在將裝置置于標(biāo)準(zhǔn)的攪動(dòng)步驟之后的重量損失。脆性值為0.8 1.0%為可接受的上限。具有大于5kP/cm2的強(qiáng)度的裝置通常非常堅(jiān)固，具有的脆性小于0.5%。形成基質(zhì)控釋裝置的其他的方法是制藥領(lǐng)域中眾所周知的。參見例如，Remington The Science and Practice of Pharmacy,第 20 版，2000。多顆?？刂漆尫叛b置本發(fā)明的劑型還可通過(guò)利用多顆?？刂漆尫叛b置提供阿哌沙班的溶解度改善形式的控制釋放。多顆粒通常指包括許多粒子或顆粒的裝置，粒子或顆粒直徑范圍為約10 ii m 約2mm,更通常地約100 y m 1_。所述的多顆?？杀话b,例如在由水可溶聚合物如HPMCAS、HPMC或淀粉形成的膠囊如明膠膠囊或膠囊中；以在液體中的混懸液或淤漿給藥；或其可形成為片劑、小膠囊(caplet)，或丸劑，利用壓制或本領(lǐng)域中公知的其他的方 法。所述的多顆?？衫萌魏喂姆椒ㄖ苽?，例如濕-和干法-制粒方法，擠出/滾圓、滾筒-壓制、熔化-凝結(jié)，或利用噴霧包衣種芯(seed cores)。例如,在濕-和干-制粒方法中，包括阿哌沙班的溶解度改善形式和任選的賦形劑的組合物可制粒形成期望大小的多顆粒。其他的賦形劑如粘合劑(例如，微晶纖維素)可與組合物混和以有助于加工并形成多顆粒。在濕法制粒的情形下，粘合劑如微晶纖維素可包括在制粒流體中以有助于形成合適的多顆粒。參見例如 Remington The Science and Practice of Pharmacy,第 20 版，2000。在任何情形下，得到的粒子自身可構(gòu)成多顆粒裝置，或者其可利用多種成膜物質(zhì)如腸溶的聚合物或水可膨脹或水溶性聚合物進(jìn)行包衣，或者其可與其他的賦形劑或媒介物組合以有助于對(duì)患者給藥。示例性實(shí)施方案(參照附圖)本發(fā)明的劑型提供阿哌沙班的溶解度改善形式的控制釋放。一方面，劑型為單元?jiǎng)┬偷男问健！皢卧獎(jiǎng)┬汀敝赴⑦呱嘲嗟娜芙舛雀纳菩问降膯我粍┬?，從而在將單元?jiǎng)┬蛯?duì)使用環(huán)境給藥后，將阿哌沙班以控制釋放的形式遞送到使用環(huán)境中。術(shù)語(yǔ)“單元?jiǎng)┬汀卑▎纹瑒?、小膠囊、丸劑、膠囊劑、囊劑、散劑、溶液劑以及試劑盒，包括一起服用的一種或多種片劑、小膠囊、丸劑、膠囊劑、囊劑、散劑或溶液劑。在一種實(shí)施方案中，單元?jiǎng)┬桶趫DI中示意顯示為劑型3的阿哌沙班組合物。阿哌沙班組合物呈滲透控制釋放裝置6的形式。滲透控制釋放裝置6包括片芯12、包衣15和遞送口 9。片芯可以是單一的組合物，或者可由幾層組成，包括包含阿哌沙班的溶解度改善形式的數(shù)層以及用于將阿哌沙班擠入至使用環(huán)境中的高度膨脹的層。在一種實(shí)施方案中，單元?jiǎng)┬桶⑦呱嘲嘟M合物，其中所述阿哌沙班組合物呈基質(zhì)控制釋放裝置的形式。該阿哌沙班組合物包含阿哌沙班的溶解度改善形式、基質(zhì)聚合物，以及任選的如針對(duì)基質(zhì)控釋裝置所討論的賦形劑。參考圖2，在一方面，單元?jiǎng)┬?0呈基質(zhì)片劑21的形式，其包括阿哌沙班的溶解度改善形式，所述阿哌沙班具有包含如本申請(qǐng)所述的賦形劑的包衣(如本申請(qǐng)所述)22?；蛘撸瑔卧?jiǎng)┬桶趫D3中示意顯示為劑型30的阿哌沙班。阿哌沙班組合物30呈基質(zhì)控制釋放裝置31和與該基質(zhì)裝置結(jié)合的可膨脹層(或者呈立即釋放層形式的第二阿哌沙班組合物)32 (本申請(qǐng)所述的可膨脹層)的形式。結(jié)合指包括可膨脹層32的層與基質(zhì)控制釋放裝置31相鄰或基本上接觸。可膨脹層32與基質(zhì)控釋裝置也可被包括本領(lǐng)域公知的粘合劑或稀釋劑的中間層分開(圖3中未示出)。單元?jiǎng)┬?0可任選地包覆有常規(guī)的包衣33。在另一種實(shí)施方案中，單元?jiǎng)┬统誓z囊劑的形式，所述膠囊劑在圖4中示意顯示為劑型40。膠囊劑包含(I)至少一個(gè)控釋裝置42 (例如基質(zhì)控制釋放裝置或滲透控制釋放裝置)，其包含阿哌沙班的溶解度改善形式。在該實(shí)施方案中，首先利用本領(lǐng)域已知的步驟制備包含阿哌沙班的控釋裝置42，然后可通過(guò)例如置于本領(lǐng)域公知的合適的膠囊如硬明膠膠囊或軟明膠膠囊中將其合并(例如參見Remington :The Science and Practice ofPharmacy,(第20版,2000))。在一種實(shí)施方案中，阿哌沙班呈前面討論的基質(zhì)控釋裝置的形式。在另一種實(shí)施方案中，阿哌沙班呈前面討論的滲透控釋裝置的形式。任選的層44可以是賦形劑，例如本申請(qǐng)所述的賦形劑。
在另一種實(shí)施方案中，單元?jiǎng)┬统誓z囊劑的形式，所述膠囊劑在圖5中示意顯示為劑型50。該膠囊劑包括(I)多個(gè)控釋裝置，例如包含阿哌沙班的溶解度改善形式的控釋多顆?；蝾w粒52，以及(2)任選的賦形劑54。首先利用先前概述的步驟制備控釋阿哌沙班多顆?；蝾w粒52和賦形劑54，然后可通過(guò)例如將其置于本領(lǐng)域公知的合適的膠囊如硬明膠膠囊或軟明膠膠囊中進(jìn)行合并(例如參見Remington :The Science and Practice ofPharmacy,(第 20 版，2000))。在又一實(shí)施方案中，所述單元?jiǎng)┬桶⑦呱嘲嗪吐?lián)合藥劑組合物(acombination agent composition),其中所述阿哌沙班組合物呈基質(zhì)控制釋放裝置的形式，并且所述聯(lián)合藥劑組合物呈立即釋放包衣的形式。阿哌沙班組合物包含阿哌沙班的溶解度改善形式、基質(zhì)聚合物以及任選的如前針對(duì)基質(zhì)控釋裝置所討論的賦形劑。聯(lián)合藥劑組合物包含聯(lián)合藥劑和任選的賦形劑。參照?qǐng)D6，一方面，單元?jiǎng)┬?0呈基質(zhì)片劑62的形式，其包含阿哌沙班的溶解度改善形式，該阿哌沙班包覆有立即釋放包衣64，立即釋放包衣64包含聯(lián)合藥劑和任選的如前所討論的賦形劑。立即釋放包衣64可任選地包覆有常規(guī)的包衣(在圖6中未示出)。在另一種實(shí)施方案中，單元?jiǎng)┬桶⑦呱嘲嘟M合物和聯(lián)合藥劑組合物，在圖7中示意性顯示為劑型70。阿哌沙班組合物呈滲透控制釋放裝置77的形式，并且聯(lián)合藥劑組合物呈立即釋放包衣74的形式。滲透控制釋放裝置77包括片芯73、包衣78和遞送口 79。片芯可以是單一的組合物，或者可由幾層組成，包括包含溶解度改善形式的CETP抑制劑的數(shù)層以及用于將CETP抑制劑擠入至使用環(huán)境中的高度膨脹的層。立即釋放包衣74可任選地包覆有常規(guī)的包衣(在圖7中未示出)。本方面還包括治療需要阿哌沙班療法的受試對(duì)象的方法，包括對(duì)有此需要的受試對(duì)象給藥本發(fā)明的劑型。劑型提供至少下述之一 (i)至少抑制50%的凝血因子Xa達(dá)至少12個(gè)小時(shí)；(ii)最大血藥濃度小于或等于提供等量的溶解度改善形式的所述阿哌沙班的立即釋放的劑型所提供的最大血藥濃度的80% ;以及(iii)在給藥8周后，平均凝血因子Xa抑制水平小于或等于給藥之前得到的約90%。本發(fā)明的劑型可任選地用本領(lǐng)域中公知的常規(guī)的包衣進(jìn)行包覆。包衣可用來(lái)調(diào)節(jié)口味、改善外觀、促進(jìn)劑型的吞咽，或以延遲、緩釋或以其它方式控制藥物從劑型中釋放。所述的包衣可利用任何的常規(guī)的手段包括流化床包衣、噴霧包衣、鍋包衣和粉末包衣利用水性或有機(jī)溶劑形成。合適的包衣材料的實(shí)例包括蔗糖、麥芽糖醇、乙酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、鯨蠟醇、明膠、麥芽糊精、石蠟、微晶蠟，以及巴西棕櫚蠟。也可使用聚合物的混合物。優(yōu)選的包衣包括可從Colorcon Inc.(West Point, Pennsylvania)獲得的商業(yè)的水性包衣制劑Surelease 以及Opadry 。阿哌沙班阿哌沙班以及用于制備所述化合物的方法描述于美國(guó)專利6，967，208和7，396，932以及PCT公開TO 2007/001385和TO2006/13542中，其公開內(nèi)容在此引入作為參考。阿哌沙班在水性環(huán)境例如人胃腸道的腔液中具有低的溶解度。阿哌沙班是弱堿， 并且其在室溫在PH 6. 8時(shí)溶解度低于約I U g/mL。阿哌沙班可以以溶解度改善形式給予胃腸道以改善胃腸道中的藥物濃度，從而促進(jìn)吸收到血液中以引起治療效果的改善。這種在胃腸液中藥物濃度的提高可以是至少約2倍，常常至少約3倍，或者甚至至少約5倍。所述制劑通常稱為"溶解度改善"形式。聯(lián)合藥劑本發(fā)明化合物可單獨(dú)給藥或者與一種或多種其它治療劑聯(lián)合給藥。"聯(lián)合給藥"或者"聯(lián)合療法"是指本發(fā)明化合物與一種或多種其它治療劑共同給藥于待治療的哺乳動(dòng)物。當(dāng)聯(lián)合給藥時(shí)，各成分可同時(shí)或者在不同的時(shí)間點(diǎn)上以任何順序先后給藥。因此，各成分可以分開給藥，但是在時(shí)間上又充分接近從而提供所期望的治療效果。因此，本申請(qǐng)所述的預(yù)防和治療方法包括使用聯(lián)合藥劑。聯(lián)合藥劑以治療有效量給藥于哺乳動(dòng)物。"治療有效量"是指當(dāng)單獨(dú)給藥或者與其它治療劑聯(lián)合給藥于哺乳動(dòng)物時(shí)，本發(fā)明化合物的量有效治療預(yù)期的疾病/病癥例如血栓栓塞病癥或疾病。其它治療劑包括其它抗凝血或凝血抑制劑、抗血小板或血小板抑制劑、凝血酶抑制齊U、血栓溶解劑或纖維蛋白溶解劑、抗心律失常藥(anti-arrythmic agent)、抗高血壓藥、鈣通道阻滯劑(L-型和T-型)、強(qiáng)心苷、利尿劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制齊U、降膽固醇/脂質(zhì)劑和調(diào)血脂療法(lipid profile therapy)、抗糖尿病藥、抗抑郁劑、抗炎劑(類固醇和非類固醇類)、抗骨質(zhì)疏松劑、激素代替療法、口服避孕藥、減肥藥、抗焦慮藥、抗增殖劑、抗腫瘤藥、抗?jié)兒臀甘彻芊盗骷膊∷?、生長(zhǎng)激素和/或生長(zhǎng)激素促分泌齊U、擬甲狀腺藥(包括甲狀腺受體拮抗劑)、抗感染藥、抗病毒藥、抗菌藥、以及抗真菌藥。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供聯(lián)合給藥，其中第二藥劑是選自下面中的至少一種藥劑第二凝血因子Xa抑制劑、抗凝血?jiǎng)?、抗血小板劑、凝血酶抑制劑、血栓溶解劑以及纖維蛋白溶解劑。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，第二藥劑是選自下面中的至少一種藥劑華法林、未分級(jí)肝素、低分子量肝素、合成戊多糖、水蛭素、阿加曲班(argatrobanas)、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸鹽(mefenamate)、屈噁昔康、雙氯芬酸、磺吡酮、吡羅昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替羅非班、依替巴肽、阿昔單抗、美拉加群、二硫酸水蛭素(disulfatohirudin)、組織纖維蛋白溶酶原激活劑、改良組織纖維蛋白溶酶原激活劑、阿尼普酶、尿激酶，以及鏈激酶。優(yōu)選的第二藥劑是至少一種抗血小板劑。尤其優(yōu)選的抗血小板劑是阿司匹林和氯吡格雷。本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)抗血小板劑(或血小板抑制劑)表示抑制血小板功能的藥劑例如通過(guò)抑制血小板的聚集、粘附或者顆粒分泌。藥劑包括但不限于各種已知的非類固醇類抗炎藥(NSAIDS，例如阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸J引哚美辛、甲芬那酸鹽、屈噁昔康、雙氯芬酸、磺吡酮、吡羅昔康)以及它們的可藥用的鹽或前藥。在NSAIDS中，阿司匹林(乙酰水楊酸或ASA)和吡羅昔康是優(yōu)選的。其它合適的血小板抑制劑包括llb/llla拮抗劑(例如替羅非班、依替巴肽和阿昔單抗)、血栓烷-A2-受體拮抗劑(例如，伊非曲班)、血栓烷-A2-合成酶抑制劑、PDE-111抑制劑(例如，雙嘧達(dá)莫)、以及它們的可藥用的鹽或前藥。本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)抗血小板劑(或血小板抑制劑)也意在包括ADP (腺苷二磷酸)受體拮抗劑，優(yōu)選嘌呤能受體P2Y1和P2Y12的拮抗劑，其中甚至更優(yōu)選P2Y12的拮抗劑。優(yōu) 選的P2Y12受體拮抗劑包括噻氯匹定和氯吡格雷，并包括它們的可藥用鹽或前藥。氯吡格雷是甚至更優(yōu)選的藥劑。噻氯匹定和氯吡格雷也是優(yōu)選的化合物，因?yàn)橐阎鼈冊(cè)谑褂弥袑?duì)胃腸道是和善的。本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)凝血酶抑制劑(或抗凝血酶劑)表示絲氨酸蛋白酶凝血酶的抑制劑。通過(guò)抑制凝血酶，各種凝血酶-介導(dǎo)的過(guò)程例如凝血酶-介導(dǎo)血小板激活(即，例如血小板聚集，和/或纖溶酶原激活劑抑制劑-I和/或血清素的顆粒分泌)和/或纖維蛋白形成得以中斷。大量凝血酶抑制劑是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，這些抑制劑預(yù)期與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用。所述抑制劑包括但不限于硼精氨酸(bOToarginine)衍生物、硼肽、肝素、水蛭素、阿加曲班和美拉加群，并包括它們的可藥用鹽和前藥。硼精氨酸衍生物和硼肽包括硼酸的N-乙?；碗难苌铮缳嚢彼?、鳥氨酸、精氨酸、高精氨酸的C-端a -氨基硼酸衍生物以及其相應(yīng)的異硫脲鎗類似物。本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)水蛭素包括水蛭素的合適的衍生物或類似物，在本文中稱為二價(jià)水蛭素例如二硫酸水蛭素。本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)血栓溶解劑或纖維蛋白溶解劑(或者溶栓劑或溶纖劑)表示溶解血塊(血栓)的藥劑。所述的藥劑包括組織纖溶酶原激活劑(天然或重組的)及其改良形式、阿尼普酶、尿激酶、鏈激酶、替奈普酶(TNK)、拉諾替普酶(nPA)、凝血因子Vila抑制劑、PAI-I抑制劑(即，組織纖溶酶原激活劑抑制劑的滅活劑)、a 2-抗血纖維蛋白溶素抑制劑以及茴香酰纖溶酶原鏈激酶激活劑復(fù)合物，并包括它們的可藥用鹽或前藥。本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)阿尼普酶是指例如EP 028，489中所述的茴香酰纖溶酶原鏈激酶激活劑復(fù)合物，該專利的公開內(nèi)容在此引入作為參考。本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)尿激酶意在表示雙鏈和單鏈尿激酶二者，后者在本文中也稱為尿激酶原。合適的抗心律失常藥的實(shí)例包括1類藥劑(例如普羅帕酮)；11類藥劑(例如卡維地洛和普萘洛爾)；111類藥劑(例如索他洛爾、多非利特、胺碘達(dá)隆、阿齊利特和伊布利特)類藥劑(例如地爾硫卓和維拉帕米)；K+通道開放劑例如IAch抑制劑和Ikur抑制劑(例如，如W001/40231中所披露的那些化合物)。合適的抗高血壓藥的實(shí)例包括a腎上腺素能阻滯劑^腎上腺素能阻滯劑；鈣通道阻滯劑(例如，地爾硫卓、維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和米貝拉地爾(mybefradil));利尿劑(例如，氯噻嗪、氫氯噻嗪、氟甲噻嗪、氫氟噻嗪、芐氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、節(jié)噻嗪、泊利噻嗪、依他尼酸(ethacrynic acid)、替尼酸(tricrynafen)、氯噻酮、呋塞米、莫唑胺(musolimine)、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利、螺內(nèi)酯)；腎素抑制劑；ACE抑制劑(例如，卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、西拉普利、地拉普利、噴托普利、喹那普利、雷米普利、賴諾普利)；AT-1受體拮抗劑(例如，氯沙坦、厄貝沙坦、纟顏沙坦)；ET受體拮抗劑(例如,西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦以及美國(guó)專利5,612, 359和6，043，265中所述的化合物);雙重ET/AII拮抗劑(例如，WO 00/01389中披露的化合物)；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑；血管肽酶抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑)(例如，奧馬曲拉、格莫曲拉(gemopatrilat)和硝酸鹽)。合適的鈣通道阻滯劑(L-型或T-型)的實(shí)例包括地爾硫卓、維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和米貝拉地爾(mybefradil)。合適的強(qiáng)心苷的實(shí)例包括洋地黃和哇巴因。
合適的利尿劑的實(shí)例包括氯噻嗪、氫氯噻嗪、氟甲噻嗪、氫氟噻嗪、芐氟噻嗪、甲基氯噻嗪、甲基氯噻嗪、泊利噻嗪、芐噻嗪、依他尼酸、替尼酸、氯噻酮、呋塞米、莫唑胺、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利以及螺內(nèi)酯。合適的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的實(shí)例包括螺內(nèi)酯(sprionolactone)和依普利酮(eplirinone)。合適的磷酸二酯酶抑制劑的實(shí)例包括PDE III抑制劑(例如西洛他唑)；以及I3DEV抑制劑(例如昔多芬)。合適的降膽固醇/脂質(zhì)劑和調(diào)血脂療法的實(shí)例包括=HMG-CoA還原酶抑制劑(例如，普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、NK-104(也稱為伊伐他汀，或者尼伐他汀或nisbastatin)和ZD-4522 (也稱為羅蘇伐他汀，或者阿伐他汀(atavastatin)或維沙他汀(visastatin));角藍(lán)烯合成酶抑制劑；貝特類；膽汁酸多價(jià)螯合劑(例如消膽胺)；ACAT抑制劑；MTP抑制劑；脂肪氧合酶抑制劑；膽固醇吸收抑制劑；以及膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑(例如，CP-529414)。合適的抗糖尿病藥包括雙胍(例如，二甲雙胍)；糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖)；胰島素(包括胰島素促泌素或者胰島素增敏劑)；氯茴苯酸類(例如，瑞格列奈)；磺脲類(例如，格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)；雙胍/格列本脲組合(例如，格列本脲二甲雙胍(glucovance))、噻唑烷二酮(例如，曲格列酮、羅西格列酮和吡格列酮)，PPAR-a激動(dòng)劑、PPAR-Y激動(dòng)劑、PPAR a/y雙重激動(dòng)劑、SGLT2抑制劑、脂肪酸結(jié)合蛋白(aP2)抑制劑(例如WO 00/59506中披露的那些)、胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)以及二肽基肽酶IV(DP4)抑制劑。適用于與本發(fā)明化合物聯(lián)用的抗凝血?jiǎng)┑膶?shí)例包括肝素(例如，未分級(jí)和低分子量肝素如依諾肝素和達(dá)肝素(dalt印arin))。尤其當(dāng)作為單一的劑量單位提供時(shí)，在組合的活性成分之間存在化學(xué)相互作用的可能性。因此，當(dāng)阿哌沙班和第二治療劑組合在單一的劑量單位中組合時(shí)，配制它們使得盡管活性成分組合在單一的劑量單位中，但是使活性成分之間的物理接觸最小化(即，減少)。例如，一種活性成分可以是腸溶包衣的。通過(guò)腸溶包衣活性成分中的一種，可能不但使組合的活性成分之間的接觸最小化，而且可能控制這些組分中的一種成分在胃腸道中的釋放，使得這些組分中的一種在胃中不釋放而在腸中釋放。活性成分中的一種也可包衣有影響在整個(gè)胃腸道的持續(xù)釋放并起到使組合的活性成分之間的物理接觸最小化的作用的物質(zhì)。此外，持續(xù)釋放的組分可額外地腸溶包衣使得該組分的釋放僅僅發(fā)生在腸內(nèi)。又一方法會(huì)涉及配制組合產(chǎn)品，其中所述一組分包衣有持續(xù)釋放和/或腸道釋放聚合物，并且其它組分也包衣有聚合物例如低粘度等級(jí)的羥基丙基甲基纖維素(HPMC)或本領(lǐng)域已知的其它適當(dāng)材料，從而進(jìn)一步使活性組分分開。聚合物包衣起到形成附加的與其它組分相互作用的屏障的作用。本領(lǐng)域技術(shù)人員一旦掌握了本發(fā)明的公開內(nèi)容將會(huì)易于明白使本發(fā)明的組合產(chǎn)品的各組分之間的接觸最小化的這些方式以及其它方式，無(wú)論是以單一劑型給藥還是以分開的各劑型但以相同的方式同時(shí)給藥。溶解度改善形式阿哌沙班的溶解度改善形式為任何形式，在水性使用環(huán)境中能過(guò)飽和，至少暫時(shí)地過(guò)飽和，相對(duì)于結(jié)晶阿哌沙班的溶解度提高至約I. 25倍或更高。即，溶解度改善形式在使用環(huán)境中提供阿哌沙班最大溶解藥物濃度(MDC)，至少為單獨(dú)的結(jié)晶形式的阿哌沙班提 供的平衡藥物濃度的I. 25倍。優(yōu)選地，相對(duì)于對(duì)照組合物，溶解度改善形式在水性溶液中增加阿哌沙班的MDC至少2倍，更優(yōu)選地至少3倍，并且更優(yōu)選地至少5倍?；蛘?，溶解度改善形式在使用環(huán)境中提供的藥物濃度對(duì)時(shí)間曲線下面積(“AUC”)為對(duì)照組合物所提供的AUC的至少I. 25倍。AUC為藥物濃度對(duì)時(shí)間作圖的積分。當(dāng)使用環(huán)境為體外的時(shí)候，AUC可通過(guò)將測(cè)試溶液中藥物濃度對(duì)時(shí)間作圖而測(cè)定或?qū)w內(nèi)測(cè)試而言，將體內(nèi)使用環(huán)境(如動(dòng)物的胃腸道)中藥物濃度對(duì)時(shí)間作圖而測(cè)定。AUC的計(jì)算為制藥技術(shù)領(lǐng)域中公知的方法，并記載在例如，Welling, " Pharmacokinetics Processes andMathematics, " ACS Monograph 185(1986)中。更具體地，在使用環(huán)境中，阿哌沙班的溶解度改善形式在導(dǎo)入到使用環(huán)境后，在約0 約270分鐘的任何90分鐘期間提供的AUC為對(duì)照組合物的AUC的至少I. 25倍。對(duì)照組合物為單獨(dú)的常規(guī)的最低能量的結(jié)晶形式的阿哌沙班，沒(méi)有任何的增溶添加劑。應(yīng)該理解為對(duì)照組合物不含實(shí)質(zhì)上影響阿哌沙班的溶解度的助溶劑或其它的成分，并且阿哌沙班在對(duì)照組合物中為固體的形式。對(duì)照組合物常規(guī)地為單獨(dú)的最低能量的或最穩(wěn)定的結(jié)晶形式的阿哌沙班，在下文中稱為“塊狀結(jié)晶形式(bulkcrystalline form) ”的阿哌沙班。優(yōu)選地，溶解度改善形式提供的AUC為對(duì)照組合物提供的AUC的至少2倍，更優(yōu)選地至少3倍。對(duì)于阿哌沙班，溶解度改善形式可提供的AUC值為上述的對(duì)照提供的AUC值的至少5倍，至少7倍，至少10倍，并且甚至超過(guò)250倍。溶解度改善形式可包括在濃度增加性聚合物或低分子量水溶性物質(zhì)中的阿哌沙班的固體無(wú)定形分散體。阿哌沙班和濃度增加性聚合物的固體無(wú)定形分散體類似地公開在共同受讓的美國(guó)專利7，115，279和美國(guó)專利7，235，259中，二者在此引入作為參考?；蛘?，溶解度改善形式可包括無(wú)定形阿哌沙班。溶解度改善形式可包括納米顆粒，即，固體阿哌沙班粒子的直徑小于約900nm，任選地被少量的表面活性劑或者聚合物所穩(wěn)定，如美國(guó)專利5，145，684中所描述。溶解度改善形式可包括在交聯(lián)聚合物中的阿哌沙班的吸附物，如在美國(guó)專利5，225，192中所描述。溶解度改善形式可包括納米混懸液，納米混懸液為固體-在-液體中或固體在-半固體中的分散體系，被分散相包括純凈的阿哌沙班或阿哌沙班混合物，如在美國(guó)專利5，858，410中所描述。溶解度改善形式可包括為過(guò)冷形式的阿哌沙班，如在美國(guó)專利6，197，349中所描述。溶解度改善形式可包括阿哌沙班/環(huán)糊精形式，包括在美國(guó)專利5，134，127,6, 046，177,5, 874，418和5，376，645中描述的那些。溶解度改善形式可包括軟凝膠形式，如阿哌沙班與脂質(zhì)或膠體蛋白(例如，明膠)混和形式，包括在美國(guó)專利5，851，275,5, 834，022和5，686，133中公開的那些。溶解度改善形式可包括自乳化的形式，包括在美國(guó)專利6，054, 136和5，993，858中公開的那些。溶解度改善形式可包括三相藥物形式，包括在美國(guó)專利6，042，847中描述的那些。上述溶解度改善形式也可與濃度增加性聚合物混和以提供改善的溶解度提高，如在共同受讓的未決的美國(guó)專利申請(qǐng)公開2003-0072801中披露的，該申請(qǐng)整體引入作為參考。溶解度改善形式也可包括(I)高能量結(jié)晶形式的阿哌沙班；(2)阿哌沙班的水合物或溶劑化物結(jié)晶形式；(3)阿哌沙班的無(wú)定形形式(對(duì)于可以以無(wú)定形或結(jié)晶形式存在的阿哌沙班)；(4)阿哌沙班(無(wú)定形或結(jié)晶型)和增溶劑的混合物；或(5)阿哌沙班溶解在水性液體或有機(jī)液體中的溶液。上述溶解度改善形式也可與濃度增加性聚合物混和以提供改善的溶解度提高，如在美國(guó)專利申請(qǐng)公開2002-0006443中所披露的，該申請(qǐng)整體引入作為參考。溶解度改善形式也可包括(a)固體分散體，包括阿哌沙班和基質(zhì)，其中分散體中的至少大部分的阿哌沙班為無(wú)定形形式；以及(b)濃度增加性聚合物，如在美國(guó)專利申請(qǐng)公開2009-0011024中所披露的，該申請(qǐng)整體引入作為參考。溶解度改善形式也可包括固體吸附物，所述固體吸附物包括吸附到基質(zhì)上 的低溶解度阿哌沙班，基質(zhì)具有至少20m2/g的表面積，以及其中固體吸附物中至少大部分的阿哌沙班為無(wú)定形的形式。固體吸附物可任選地包括濃度增加性聚合物。固體吸附物也可與濃度增加性聚合物混和。所述的固體吸附物披露在美國(guó)專利申請(qǐng)公開2003-0054037中，其整體引入作為參考。溶解度改善形式也可包括在脂質(zhì)媒介物中配制的阿哌沙班，這種類型披露在共同受讓的未決的美國(guó)專利6，962，931中，該申請(qǐng)以其整體引入作為參考。水性使用環(huán)境可為體內(nèi)環(huán)境，如動(dòng)物的胃腸道，尤其是人的，或測(cè)試溶液的體外環(huán)境，如磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)溶液或模擬的禁食十二指腸(MFD)溶液。用于本發(fā)明劑型的阿哌沙班的溶解度改善形式在體外溶出測(cè)試中提供了增加濃度的溶解的阿哌沙班。已經(jīng)確定在MFD溶液中進(jìn)行的體外溶出測(cè)試中增加的藥物濃度為體內(nèi)性能以及生物利用度的好的指示。下面提供溶解度改善/增加藥物濃度體外試驗(yàn)(與上面提供的體外劑型溶出測(cè)試成對(duì)比)。MFD溶液由包含以下成分的水溶液組成20mMNa2HPO4,47mM KH2PO4,87mM NaCl 和 0. 2mM KCl，用 NaOH調(diào)節(jié)至 pH 6. 5，其中還存在 7. 3mM?；悄懰徕c和I. 4mM的I-棕櫚?；?2-油基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿。具體而言，阿哌沙班的溶解度改善形式可進(jìn)行溶出測(cè)試，通過(guò)將其加入到MFD溶液中并攪動(dòng)以促進(jìn)溶出。下面的體外試驗(yàn)用于測(cè)定組合物是否為阿哌沙班的溶解度改善形式。攪動(dòng)下將結(jié)晶形式的阿哌沙班樣品單獨(dú)加入至足量的MFD溶液中，以達(dá)到阿哌沙班的平衡濃度。在分開的測(cè)試中，將測(cè)試組合物樣品(例如，阿哌沙班的溶解度改善形式)加入至MFD溶液中，以使如果所有的阿哌沙班溶解，則阿哌沙班的理論濃度將超過(guò)阿哌沙班的平衡濃度至少2倍，以及優(yōu)選地超過(guò)至少10倍。然后將在測(cè)試介質(zhì)中測(cè)量的測(cè)試組合物的MDC和/或水性AUC與對(duì)照組合物的平衡濃度、和/或水性AUC進(jìn)行比較。在進(jìn)行所述的溶出測(cè)試的時(shí)候，使用的測(cè)試組合物或?qū)φ战M合物的量為下述量如果所有的阿哌沙班溶解，則阿哌沙班濃度為平衡濃度的至少2倍，以及優(yōu)選地至少100倍。溶解的阿哌沙班的濃度通常以時(shí)間的函數(shù)進(jìn)行測(cè)量，取樣測(cè)試介質(zhì)并將測(cè)試介質(zhì)中的阿哌沙班濃度對(duì)時(shí)間作圖從而可確定MDC。MDC取自在測(cè)試期間的測(cè)量的溶解的阿哌沙班最大值。水中的AUC按照下述方法計(jì)算將組合物導(dǎo)入到水性使用環(huán)境(當(dāng)時(shí)間等于0)以及導(dǎo)入到使用環(huán)境之后的270分鐘(當(dāng)時(shí)間等于270分鐘)期間的任何90分鐘的時(shí)間期間對(duì)濃度-時(shí)間曲線進(jìn)行積分。通常，當(dāng)組合物快速達(dá)到其MDC時(shí)，例如小于約30分鐘，用于計(jì)算AUC的時(shí)間間隔為從等于0的時(shí)間到等于90分鐘的時(shí)間。但是，如果在上述任何90-分鐘時(shí)間期間的組合物的AUC滿足本發(fā)明的標(biāo)準(zhǔn)，則形成的組合物被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。為了避免引起錯(cuò)誤測(cè)定的大阿哌沙班粒子，將測(cè)試溶液過(guò)濾或者離心。"溶出藥物"通常理解為或者通過(guò)0. 45 ii m注射器濾器的物質(zhì)，或者，在離心后保留在上清液中的物質(zhì)。過(guò)濾可利用由Scientific Resources公司以商標(biāo)TITAN .銷售的13mm、0. 45iim聚偏二氟乙烯注射器濾器進(jìn)行。離心通常利用聚丙烯微量離心管在13，000G離心60秒進(jìn)行?？蓱?yīng)用其他的類似的過(guò)濾或離心方法并得到有用的結(jié)果。例如，利用其他的類型的微過(guò)濾器可得到一定程度高或低于(±10-40%)在上述說(shuō)明的濾器得到的結(jié)果，但是仍然可以識(shí)別優(yōu)選的分散體。或者，阿哌沙班的溶解度改善形式，當(dāng)對(duì)人或其他的動(dòng)物經(jīng)口服給藥的時(shí)候，提供 血中(血清或血漿)的阿哌沙班濃度的AUC為在給藥由等量的塊狀結(jié)晶形式阿哌沙班組成的對(duì)照組合物時(shí)觀察到的AUC至少約I. 25倍，優(yōu)選地至少約2倍，優(yōu)選地至少約3倍，優(yōu)選地至少約4倍，優(yōu)選地至少約6倍，優(yōu)選地至少約10倍，以及甚至更優(yōu)選地至少約20倍。應(yīng)該注意的是，所述的組合物也可稱為具有相對(duì)于對(duì)照組合物約I. 25倍至約20倍的相對(duì)生物利用度。阿哌沙班的溶解度改善形式的相對(duì)生物利用度可在動(dòng)物或人的體內(nèi)測(cè)試，利用常規(guī)的方法以進(jìn)行所述的測(cè)定。體內(nèi)測(cè)試，如交叉研究，可用來(lái)確定阿哌沙班的溶解度改善形式的組合物相對(duì)于對(duì)照組合物是否提供了如上描述的提高的相對(duì)生物利用度。在體內(nèi)交叉研究中，阿哌沙班的溶解度改善形式的測(cè)試組合物對(duì)一半的測(cè)試對(duì)象給藥，并且，經(jīng)過(guò)一段適當(dāng)?shù)那逑雌陂g(例如，一周)后，對(duì)同樣的對(duì)象給藥由等量的結(jié)晶阿哌沙班組成的對(duì)照組合物(如測(cè)試組合物一樣)。該組的其它一半首先給藥對(duì)照組合物，然后給藥測(cè)試組合物。相對(duì)生物利用度測(cè)量為針對(duì)測(cè)試組測(cè)定的血中(血清或血漿)濃度對(duì)時(shí)間的曲線下面積(AUC)除以對(duì)照組合物提供的血中的AUC。優(yōu)選地，這種測(cè)試/對(duì)照比值針對(duì)各對(duì)象測(cè)定，然后將比值對(duì)研究中的所有對(duì)象進(jìn)行平均。AUC的體內(nèi)測(cè)定可按照下述方法進(jìn)行將藥物的血清或血漿濃度沿縱坐標(biāo)(y_軸)對(duì)時(shí)間沿橫坐標(biāo)(X-軸)作圖。為了促進(jìn)給藥，給藥媒介物可用來(lái)給藥劑量。給藥媒介物優(yōu)選為水，但是也可包含用于混懸測(cè)試組合物或?qū)φ战M合物的物質(zhì)，只要這些物質(zhì)不溶解組合物或改變藥物的體內(nèi)溶解度。阿哌沙班的固體無(wú)定形分散體在一種實(shí)施方案中，阿哌沙班的溶解度改善形式包括阿哌沙班和濃度增加性聚合物的固體無(wú)定形分散體。固體無(wú)定形分散體指固體物質(zhì)，其中至少部分的阿哌沙班為無(wú)定形形式并且分散在聚合物中。優(yōu)選地，至少大部分阿哌沙班在固體無(wú)定形分散體中是無(wú)定形的。“無(wú)定形”僅僅表示阿哌沙班呈非結(jié)晶的狀態(tài)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“大部分”阿哌沙班是指至少60%的該藥物在固體無(wú)定形分散體中呈無(wú)定形的形式，而不是結(jié)晶形式。優(yōu)選地，阿哌沙班在固體無(wú)定形分散體中是基本上無(wú)定形的。本文所用的“基本上無(wú)定形”是指結(jié)晶形式的阿哌沙班的量不超過(guò)約25%。更優(yōu)選地，阿哌沙班在固體無(wú)定形分散體中是“幾乎完全無(wú)定形的”，這表示結(jié)晶形式的阿哌沙班的量不超過(guò)約10wt%。結(jié)晶的阿哌沙班的量可以利用粉末X射線衍射(PXRD)、掃描電子顯微鏡(SEM)分析、差示掃描量熱法(DSC)或任意其他標(biāo)準(zhǔn)的定量測(cè)量法加以測(cè)量。固體無(wú)定形分散體可含有約Iwt %至約80wt%的阿哌沙班，這取決于阿哌沙班的劑量和濃度增加性聚合物的有效性。水中阿哌沙班濃度和相對(duì)生物利用度的增強(qiáng)作用通常在低阿哌沙班水平下是最好的，通常小于約25wt%至約40wt%。然而，由于劑型大小的實(shí)際限制，更高的阿哌沙班水平可以是優(yōu)選的，在很多情況下表現(xiàn)良好。無(wú)定形阿哌沙班可以在固體無(wú)定形分散體內(nèi)以相對(duì)純的無(wú)定形藥物區(qū)域或部分的形式、作為藥物均勻分布在整個(gè)聚合物中的固體溶液形式、或這些狀態(tài)或居于這些狀態(tài)之間的那些狀態(tài)的任一組合形式存在。固體無(wú)定形分散體優(yōu)選地是基本上均勻的，從而無(wú)定形阿哌沙班盡可能均勻地分散在整個(gè)聚合物中。本文所用的“基本上均勻”表示存在于固體無(wú)定形分散體內(nèi)相對(duì)純的無(wú)定形藥物區(qū)域或部分中的阿哌沙班比例是比較小的，接近于藥物總量的不到20%，優(yōu)選地不到10%。基本上均勻的固體無(wú)定形分散體相對(duì)于非均勻 的分散體而言一般有更大的物理穩(wěn)定性，具有改進(jìn)的濃度增加性質(zhì)并進(jìn)而具有改善的生物利用度。在其中阿哌沙班和聚合物具有的玻璃轉(zhuǎn)化溫度足夠地偏離(大于約20°C )的情形下，在固體無(wú)定型分散體中的以相對(duì)純的無(wú)定型藥物區(qū)域或部分存在的藥物的分?jǐn)?shù)(fraction)可通過(guò)檢測(cè)固體無(wú)定型分散體的玻璃轉(zhuǎn)化溫度(Tg)確定。本文所用的Tg是特征性溫度，在該溫度下玻璃狀材料在逐漸加熱過(guò)程中經(jīng)歷比較快速的(例如10至100秒)物理變化，從玻璃態(tài)變?yōu)橄鹉z態(tài)。無(wú)定形材料例如聚合物、藥物或分散體的Tg可以利用幾種技術(shù)測(cè)量，包括動(dòng)態(tài)力學(xué)分析儀(DMA)、膨脹計(jì)、電介質(zhì)分析儀和差示掃描量熱計(jì)(DSC)。利用各種技術(shù)測(cè)量的精確值可能多少有些不同，但是通常彼此相差10至30°C之內(nèi)。當(dāng)固體無(wú)定型分散體顯示單一 Tg的時(shí)候,在固體無(wú)定型分散體中的以純的無(wú)定型藥物區(qū)域或部分的阿哌沙班量通常小于約10wt%，證實(shí)固體無(wú)定型分散體是基本上均勻的。這與純無(wú)定形藥物粒子與純無(wú)定形聚合物粒子的簡(jiǎn)單物理混合物形成反差，它一般顯示兩個(gè)不同的Tg, 一個(gè)是藥物的，一個(gè)是聚合物的。對(duì)于顯示兩個(gè)不同的Tg的固體無(wú)定型分散體，一個(gè)為藥物Tg的近似值并且另一個(gè)為剩余的藥物/聚合物分散體的Tg，至少部分的藥物以相對(duì)純無(wú)定型區(qū)存在。以相對(duì)純的無(wú)定型藥物區(qū)域或部分存在的阿哌沙班的量可按照下述方法測(cè)定首先準(zhǔn)備基本上均勻分散體的校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)物，以確定固體無(wú)定型分散體的Tg對(duì)分散體中藥物載量的關(guān)系。從這些校準(zhǔn)的數(shù)據(jù)以及藥物/聚合物分散體的Tg，可確定以相對(duì)純的無(wú)定型藥物區(qū)域或部分中的阿哌沙班分?jǐn)?shù)。或者，以相對(duì)純凈的無(wú)定型藥物區(qū)和域存在的阿哌沙班可按照下述方法測(cè)定通過(guò)將藥物Tg附近的轉(zhuǎn)化的熱容強(qiáng)度與基本上由無(wú)定型藥物和聚合物物理混合物組成的校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)物的熱容強(qiáng)度進(jìn)行比較。在任何一種情形下，如果在固體無(wú)定型分散體中以相對(duì)純的無(wú)定型藥物區(qū)域或部分存在的阿哌沙班的分?jǐn)?shù)小于阿哌沙班總量的20wt%，并且優(yōu)選地小于阿哌沙班總量的10wt%，則固體無(wú)定型分散體被認(rèn)為是基本上均勻的。濃度增加性聚合物適合用在本發(fā)明組合物中的濃度增加性聚合物應(yīng)當(dāng)是惰性的，也就是說(shuō)它們不與阿哌沙班發(fā)生不利的化學(xué)反應(yīng)，是藥學(xué)上可接受的，在生理學(xué)相關(guān)的PH(例如1-8)下在水溶液中具有至少一定的溶解度。該聚合物可以是中性的或可電離的，應(yīng)當(dāng)在PH范圍1-8的至少一部分具有至少0. lmg/mL的水溶解度。適用于本發(fā)明的濃度增加性聚合物可以是纖維素的或非纖維素的。聚合物在水溶液中可以是中性的或可電離的。其中，可電離的和纖維素聚合物是優(yōu)選的，可電離的纖維素聚合物是更優(yōu)選的。優(yōu)選的一類聚合物包含本質(zhì)上是“兩親性”聚合物，這意味著聚合物具有疏水性和親水性部分。疏水性部分可以包含例如脂族或芳族烴基等。親水性部分可以包含能夠形成氫鍵的可電離的或不可電離基團(tuán)，例如羥基、羧酸、酯、胺或酰胺。兩親性和/或可電離的聚合物是優(yōu)選的，因?yàn)閾?jù)信這類聚合物可以趨于與阿哌沙班具有相對(duì)強(qiáng)的相互作用，可以促進(jìn)各種類型聚合物/藥物集合體在使用環(huán)境中的形成，如前文所述。另外，這類聚合物電離基團(tuán)的相同電荷排斥可以起到將聚合物/藥物集合體的大小限制至納米或亞微米等級(jí)。例如，雖不希望局限于特定的理論，但這類聚合物/藥物集合體可以包含被聚合物包圍的疏水性阿哌沙班簇，其中聚合物的疏水性區(qū)域向內(nèi)指向阿 哌沙班，聚合物的親水性區(qū)域向外指向水性環(huán)境。或者，根據(jù)阿哌沙班的具體化學(xué)性質(zhì)，聚合物的電離官能團(tuán)可以例如經(jīng)由離子對(duì)或氫鍵與阿哌沙班的離子或極性基團(tuán)締合。在可電離聚合物的情況下，聚合物的親水性區(qū)域?qū)婋x的官能團(tuán)。這類聚合物/藥物集合體在溶液中可以非常類似于帶電的聚合膠束樣結(jié)構(gòu)。在任何情況，無(wú)論作用機(jī)理如何，這類兩親性聚合物、特別是可電離的纖維素聚合物已經(jīng)顯示提高阿哌沙班在水溶液中的MDC和/或AUC，相對(duì)于不含這類聚合物的對(duì)照組合物而言(記載在2001年7月31日提交的共同受讓的US專利申請(qǐng)?zhí)?9/918，127中，其公開內(nèi)容在此引入作為參考)。出乎意料的是，這類兩親性聚合物能夠大大增強(qiáng)在阿哌沙班向使用環(huán)境給藥時(shí)所得的最大阿哌沙班濃度。另外，這類兩親性聚合物與阿哌沙班發(fā)生相互作用，防止阿哌沙班從溶液中沉淀或結(jié)晶，即使它的濃度實(shí)質(zhì)上在其平衡濃度以上也是如此。具體地，當(dāng)優(yōu)選的組合物是阿哌沙班與濃度增加性聚合物的固體無(wú)定形分散體時(shí)，組合物提供大大增強(qiáng)了的藥物濃度，特別是當(dāng)分散體是基本上均勻時(shí)。最大藥物濃度可以是結(jié)晶性阿哌沙班的平衡濃度的10倍、經(jīng)常大于50倍。這種增強(qiáng)了的阿哌沙班濃度進(jìn)而導(dǎo)致基本上增強(qiáng)的阿哌沙班相對(duì)生物利用度。適用于本發(fā)明的一類聚合物包含中性非纖維素聚合物。示例性聚合物包括具有羥基、烷基酰氧基和環(huán)酰氨基取代基的乙烯基聚合物和共聚物；具有至少一部分未水解(乙酸乙烯酯)形式的重復(fù)單元的聚乙烯醇；聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(也稱為泊洛沙姆)；以及聚乙烯聚乙烯醇共聚物。適用于本發(fā)明的另一類聚合物包含可電離的非纖維素聚合物。示例性聚合物包括羧酸官能化的乙烯基聚合物，例如羧酸官能化的聚甲基丙烯酸酯和羧酸官能化的聚丙烯酸酯，例如EUDRAGITS (由 Rohm Tech Inc. ,Malden,Massachusetts 制造)；胺官能化的聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯；蛋白質(zhì)；以及羧酸官能化的淀粉，例如淀粉羥乙酸鹽。兩親性非纖維素聚合物是相對(duì)親水性單體與相對(duì)疏水性單體的共聚物。實(shí)例包括丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯共聚物，以及聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。這類共聚物的示例性商品包括EUDRAGITS (其是甲基丙烯酸酯與丙烯酸酯的共聚物)，以及BASF提供的PLUR0NICS(其是聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚合物)。
優(yōu)選的一類聚合物包含可電離的和中性的纖維素聚合物，具有至少一個(gè)與酯和/或醚連接的取代基，其中聚合物對(duì)于每個(gè)取代基具有至少0. I的取代度。應(yīng)當(dāng)注意，在本文所用的聚合物命名法中，與醚連接的取代基在“纖維素”之前表示與醚基連接的部分；例如“乙基苯甲酸纖維素”具有乙氧基苯甲酸取代基。類似地，與酯連接的取代基在“纖維素”之后表示羧酸酯；例如“纖維素鄰苯二甲酸酯”的每個(gè)鄰苯二甲酸酯部分的一個(gè)羧酸與聚合物連接成酯而另一個(gè)羧酸是未反應(yīng)的。還應(yīng)當(dāng)注意，聚合物名稱例如“乙酸鄰苯二甲酸纖維素”(CAP)表示任意家族的纖維素聚合物，其中乙酸酯和鄰苯二甲酸酯基團(tuán)經(jīng)由酯鍵與顯著比例的纖維素聚合物羥基連接。一般而言，每個(gè)取代基的取代度可以從0. I至2. 9，只要滿足聚合物的其它標(biāo)準(zhǔn)。“取代度”表示纖維素鏈上每個(gè)糖重復(fù)單元的三個(gè)羥基已被取代的平均數(shù)。例如，如果纖維素鏈上的全部羥基已經(jīng)被鄰苯二甲酸酯取代，那么鄰苯二甲酸酯的取代度是3。在每種聚合物家族類型內(nèi)還包括加入較小數(shù)量的基本上不改變聚合物性能的附加取代基的纖維素聚合物。兩親性纖維素包括將母體纖維素聚合物在每個(gè)糖重復(fù)單元上的任一或全部3個(gè) 羥基取代基用至少一個(gè)相對(duì)疏水性取代基取代的聚合物。疏水性取代基可以在本質(zhì)上是如果取代至足夠高的水平或取代度能夠賦予纖維素聚合物以本質(zhì)上水不溶性的任意取代基。疏水性取代基的實(shí)例包括與醚連接的烷基例如甲基、乙基、丙基、丁基等；或與酯連接的烷基例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；以及與醚和/或酯連接的芳基例如苯基、苯甲酸酯或苯醚。聚合物的親水性區(qū)域可以是相對(duì)未取代的那些部分，因?yàn)槲慈〈牧u基本身是相對(duì)親水性的，或者是被親水性取代基取代的那些區(qū)域。親水性取代基包括與醚或酯連接的不可電尚基團(tuán)，例如輕基燒基取代基輕乙基、輕丙基，以及燒基釀基團(tuán)例如乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基。特別優(yōu)選的親水性取代基是與醚或酯連接的可電離基團(tuán)，例如羧酸、硫代羧酸、取代的苯氧基、胺、磷酸酯或磺酸酯。一類纖維素聚合物包含中性聚合物，這意味著聚合物在水溶液中是基本上不可電離的。這類聚合物含有不可電離的取代基，它們可以是與醚連接的或與酯連接的。與醚連接的不可電尚取代基的不例包括燒基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；輕基燒基，例如輕甲基、羥乙基、羥丙基等；以及芳基，例如苯基。與酯連接的不可電離取代基的示例包括烷基，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；和芳基，例如苯醚。然而，當(dāng)包括芳基時(shí)，該聚合物可能需要包括足量的親水性取代基，以便聚合物在I至8的任意生理學(xué)相關(guān)的pH下具有至少一定的水溶解度?？梢杂米骶酆衔锏氖纠圆豢呻婋x聚合物包括羥丙基甲基纖維素乙酸酯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素乙酸酯和羥乙基乙基纖維素。優(yōu)選的一組中性纖維素聚合物是兩親性的那些。示例性聚合物包括羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素乙酸酯，其中相對(duì)于未取代的羥基或羥丙基取代基而言，具有相對(duì)高數(shù)量的甲基或乙酸酯取代基的纖維素重復(fù)單元構(gòu)成相對(duì)于聚合物上其他重復(fù)單元的疏水性區(qū)域。適合用于本發(fā)明的固體無(wú)定型分散體的中性聚合物更完全地公開在2002年6月18日提交的共同受讓的未決美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?0/175，132中，在此引入作為參考。優(yōu)選的一類纖維素聚合物包含這樣的聚合物，它們?cè)谏韺W(xué)相關(guān)的pH下是至少部分可電離的，并且包括至少一個(gè)可電離的取代基，取代基可以是與醚連接的或與酯連接的。示例性與醚連接的可電離取代基包括羧酸，例如乙酸、丙酸、苯甲酸、水楊酸，烷氧基苯甲酸(例如乙氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸)，烷氧基鄰苯二甲酸的各種異構(gòu)體(例如乙氧基鄰苯二甲酸和乙氧基間苯二甲酸)，烷氧基煙酸的各種異構(gòu)體(例如乙氧基煙酸)，和吡啶-2-甲酸的各種異構(gòu)體(例如乙氧基吡啶-2-甲酸等)；硫代羧酸(例如硫代乙酸)；取代的苯氧基(例如羥基苯氧基等)；胺(例如氨基乙氧基、二乙氨基乙氧基、三甲氨基乙氧基等)；磷酸酯(例如磷酸酯乙氧基)；以及磺酸酯(例如磺酸酯乙氧基)。示例性與酯連接的可電離取代基包括羧酸，例如琥珀酸酯、檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、對(duì)苯二甲酸酯、間苯二甲酸酯、偏苯三酸酯，以及吡啶二羧酸的各種異構(gòu)體等；硫代羧酸(例如硫代琥珀酸酯)；取代的苯氧基(例如氨基水楊酸)；胺(例如天然或合成的氨基酸，例如丙氨酸或苯丙氨酸)；磷酸酯(例如乙酰磷酸酯)；以及磺酸酯(例如乙?；撬狨?。為了使芳族取代的聚合物也具有必需的水溶解度，還可取的是向聚合物連接充分親水性的基團(tuán)(例如羥丙基或羧酸官能團(tuán))以賦予聚合物水溶性，至少在任意可電離基團(tuán)被電離的PH值下如此。在有些情況下，芳族基團(tuán)本身可以是可電離的，例如鄰苯二甲酸酯或偏苯三酸酯取代基。在生理學(xué)相關(guān)的pH下至少部分電離的示例性纖維素聚合物包括羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥乙基甲基 纖維素琥珀酸酯、羥乙基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥乙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羧乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、甲基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸鄰苯二甲酸酯、纖維素丙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素丁酸鄰苯二甲酸酯、乙酸-1，2，4-苯三酸纖維素、甲基乙酸-1，2，4-苯三酸纖維素、乙基乙酸-1，2，4-苯三酸纖維素、羥丙基乙酸-1，2，4-苯三酸纖維素、羥丙基甲基乙酸-1，2，4-苯三酸纖維素、羥丙基乙酸-1，2，4-苯三酸纖維素琥珀酸酯、纖維素丙酸偏苯三酸酯、纖維素丁酸偏苯三酸酯、纖維素乙酸酯苯二甲酸酯、纖維素乙酸間苯二甲酸酯、纖維素乙酸吡啶二羧酸酯、水楊酸纖維素乙酸酯、羥丙基水楊酸纖維素乙酸酯、乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、羥丙基乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、乙基鄰苯二甲酸纖維素乙酸酯、乙基煙酸纖維素乙酸酯、以及乙基吡啶-2-甲酸纖維素乙酸酯。滿足兩親性定義的、具有親水性和疏水性區(qū)域的示例性纖維素聚合物包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素和乙酸-1，2，4-苯三酸纖維素等聚合物，其中相對(duì)于沒(méi)有乙酸酯取代基或者具有一個(gè)或多個(gè)電離的鄰苯二甲酸酯或偏苯三酸酯取代基的那些而言，具有一個(gè)或多個(gè)乙酸酯取代基的纖維素重復(fù)單元是疏水性的。一小組特別可取的纖維素可電離聚合物是具有羧酸官能芳族取代基和烷基化取代基、因而是兩親性的那些。示例性聚合物包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素、甲基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯琥珀酸酯、纖維素丙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素丁酸鄰苯二甲酸酯、乙酸-1，2，4-苯三酸纖維素、甲基乙酸-1，2，4-苯三酸纖維素、乙基乙酸-1，2，4-苯三酸纖維素、羥丙基乙酸-1，2，4-苯三酸纖維素、羥丙基甲基乙酸-1，2，4-苯三酸纖維素、羥丙基乙酸-1，2，4-苯三酸纖維素琥珀酸酯、纖維素丙酸偏苯三酸酯、纖維素丁酸偏苯三酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸間苯二甲酸酯、纖維素乙酸吡啶二羧酸酯、水楊酸纖維素乙酸酯、羥丙基水楊酸纖維素乙酸酯、乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、羥丙基乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、乙基鄰苯二甲酸纖維素乙酸酯、乙基煙酸纖維素乙酸酯、以及乙基吡啶-2-甲酸纖維素乙酸酯。另一小組特別可取的纖維素可電離聚合物是具有非芳族羧酸酯取代基的那些。示例性聚合物包括羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥乙基纖維素乙酸琥珀酸酯以及羧甲基乙基纖維素。盡管如上面所列舉的，廣泛范圍的聚合物可以用于生成阿哌沙班的分散體，但是相對(duì)疏水性聚合物已經(jīng)顯示出最好的性能，如高M(jìn)DC和AUC值所證明。具體而言，在非電離狀態(tài)下是水不溶性但是在電離狀態(tài)下是水溶性的纖維素聚合物表現(xiàn)特別良好。具體的一小類這樣的聚合物是所謂的“腸溶性”聚合物，例如包括某些等級(jí)的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和乙酸-1，2，4-苯三酸纖維素。由這類聚合物生成的分散體一般顯示非常大的最大 藥物濃度增強(qiáng)作用，在溶出測(cè)試中是結(jié)晶性藥物對(duì)照組的50倍至1000倍以上。另外，非腸 溶性等級(jí)的這類聚合物以及密切有關(guān)的纖維素聚合物預(yù)期表現(xiàn)良好，因?yàn)樵诎⑦呱嘲囝愔形锢硇再|(zhì)是相似的。因而，尤其優(yōu)選的聚合物是羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、乙酸-I，2，4-苯三酸纖維素(CAT)、甲基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯苯二甲酸酯、纖維素乙酸間苯二甲酸酯、以及羧甲基乙基纖維素。最優(yōu)選的可電離的纖維素聚合物是羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸-1，2，4-苯三酸纖維素、以及羧甲基乙基纖維素。一種用于形成本發(fā)明的分散體特別有效的聚合物為羧基甲基乙基纖維素(CMEC)。由于CMEC具有高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，因此由阿哌沙班和CMEC制備的分散體通常在相對(duì)高的濕度下具有高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。如下面所討論，所述的高Tg得到具有優(yōu)良物理穩(wěn)定性的固體無(wú)定型分散體。此外，由于CMEC上的所有取代基通過(guò)醚鍵連接到纖維素骨架上，CMEC具有優(yōu)良的化學(xué)穩(wěn)定性。此外,商品級(jí)別的CMEC,如由Freund Industrial Company,Limited (Tokyo, Japan)提供的,是兩親性的，導(dǎo)致高度的濃度增加。最后，疏水的阿哌沙班常常在CMEC中具有高溶解度，以允許形成帶有高藥物載量的物理穩(wěn)定的分散體。與阿哌沙班一起使用的特別有效的濃度增加性聚合物為HPMCAS。甚至更優(yōu)選的是 HPMCAS-HG。由 Shin Etsu, Tokyo, Japan 制造的 HPMCAS-HG 等級(jí)(AQ0AT-HG) (" G"表示粒狀)提供PH至多約6. 8的腸保護(hù)。盡管已經(jīng)討論了適合用在本發(fā)明組合物中的具體聚合物，但是這類聚合物的共混物也可能是適合的。因而，術(shù)語(yǔ)“聚合物”意在除了單一種類的聚合物以外還要包括聚合物的共混物。為了獲得最好的性能，特別是在使用前經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期貯存時(shí)，優(yōu)選的是阿哌沙班在盡可能的程度上保持無(wú)定形的狀態(tài)。當(dāng)無(wú)定形阿哌沙班材料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg實(shí)質(zhì)上在組合物的貯存溫度以上，就可以最好地實(shí)現(xiàn)。具體而言，優(yōu)選的是無(wú)定形狀態(tài)阿哌沙班的Tg是至少40°C,優(yōu)選至少60°C。但是,并不總是那樣。例如，無(wú)定形阿哌沙班的Tg為約30°C。關(guān)于本發(fā)明的那些方面，其中組合物是阿哌沙班在濃度增加性聚合物中的固態(tài)、基本上無(wú)定形的分散體，優(yōu)選的是濃度增加性聚合物的Tg是至少40°C，優(yōu)選至少70°C，更優(yōu)選大于IOO0C。示例性高Tg聚合物包括HPMCAS、HPMCP, CAP、CAT、CMEC和其他具有烷基化或芳族取代基的或同時(shí)具有烷基化與芳族取代基的纖維素。另一類優(yōu)選的聚合物由中和的酸性聚合物組成。"中和的酸性聚合物"是指任何酸性聚合物，其中相當(dāng)分?jǐn)?shù)的"酸性部分"或者"酸性取代基"已"被中和的"；即，以其去質(zhì)子的形式存在。"酸性聚合物"是指具有相當(dāng)數(shù)目的酸性基團(tuán)的任何聚合物。通常，相當(dāng)數(shù)目的酸性基團(tuán)為大于或等于約0.1毫當(dāng)量的酸性基團(tuán)/克聚合物。"酸性基團(tuán)"包括當(dāng)與水接觸或溶解在水中的時(shí)候?yàn)樽銐蛩嵝缘娜魏蔚墓倌軋F(tuán)，至少能部分地向水提供氫離子并因此增加氫離子的濃度。該定義包括當(dāng)官能團(tuán)共價(jià)連接到具有小于約10的PKa的聚合物上的任何的官能團(tuán)或"取代基"。包括在上述描述中的示例性的該類的官能團(tuán)包括羧酸、硫代羧酸、磷酸酯以及酚基團(tuán)，以及磺酸酯。所述的官能團(tuán)可構(gòu)成聚合物的主要結(jié)構(gòu)(如針對(duì)聚丙烯酸而言)，但是更通常地為共價(jià)連接到母體聚合物的骨架上并因此被稱 為"取代基"。中和的酸性聚合物更詳細(xì)地描述在共同受讓的未決的在2002年6月17日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?10/175，566 中，標(biāo)題為"Pharmaceutical Compositions of Drugsand Neutralized Acidic Polymers"中，相關(guān)公開內(nèi)容在此引入作為參考。另外，上面列舉的優(yōu)選聚合物是兩親性纖維素聚合物，其相對(duì)于本發(fā)明其他聚合物而言趨于具有更大的濃度增加性質(zhì)。具有可電離取代基的那些濃度增加性聚合物通常趨于表現(xiàn)最好。在體外試驗(yàn)中，含有這類聚合物的組合物趨于比含有本發(fā)明其他聚合物的組合物具有更高的MDC和AUC值。分散體的制備阿哌沙班與濃度增加性聚合物的固體無(wú)定形分散體可以按照任意常規(guī)用于形成固體無(wú)定形分散體的方法制備，該方法得到的至少大部分(至少70%)阿哌沙班呈無(wú)定形狀態(tài)。所述的方法包括機(jī)械、熱以及溶劑方法。示例性機(jī)械方法包括碾磨和擠出；熔化方法包括高溫熔融、溶劑改性熔融和熔化凝固方法；以及溶劑方法，包括非溶劑沉淀、噴霧包衣和噴霧干燥。參見，例如，下述美國(guó)專利，其有關(guān)公開內(nèi)容在此引入作為參考:專利號(hào)5，456，923和5，939，099，其描述了通過(guò)擠出方法形成分散體；專利號(hào)5，340，591和4，673，564，其描述了通過(guò)研磨的方法形成分散體；以及專利號(hào)5，707，646和4，894，235，其描述了通過(guò)熔化凝結(jié)方法形成分散體。在一種實(shí)施方案中，固體無(wú)定型分散體通過(guò)"溶劑處理"形成，其由阿哌沙班以及一種或多種聚合物在共同溶劑中的溶出組成。"共同的"在此是指溶劑(其可為化合物的混合物)將溶解阿哌沙班以及聚合物二者。阿哌沙班以及聚合物二者已經(jīng)溶解后，將溶劑通過(guò)蒸發(fā)或通過(guò)與非溶劑混和而快速除去。示例性的方法為噴霧干燥、噴霧包衣(鍋包衣、流化床包衣等)，以及通過(guò)快速混合聚合物和阿哌沙班溶液以及CO2、水，或一些其它的非溶劑而沉淀。優(yōu)選地，溶劑的去除得到基本上均勻的固體無(wú)定型分散體。在所述的分散體中，阿哌沙班盡可能地在聚合物中分散均勻并可認(rèn)為為分散在聚合物中的阿哌沙班的固體溶液，其中固體無(wú)定型分散體是熱力學(xué)穩(wěn)定的，意味著阿哌沙班在聚合物中的濃度為或低于其平衡值，或其可被認(rèn)為為過(guò)飽和的固體溶液，其中在濃度增加性聚合物中的阿哌沙班濃度高于其平衡值?？衫脟婌F干燥去除溶劑。術(shù)語(yǔ)"噴霧干燥"是常規(guī)使用的，并廣義地指下述方法涉及在噴霧干燥裝置中將液體混合物分裂成微滴(霧化)并快速地從混合物中去除溶劑，在所述裝置中存在強(qiáng)的驅(qū)動(dòng)力從微滴中蒸發(fā)溶劑。噴霧干燥方法和噴霧干燥設(shè)備一般性地描述在 Perry' s Chemical Engineers' Handbook,第 20-54 至 20-57 頁(yè)(第6版，1984)中。有關(guān)噴霧干燥方法和設(shè)備的更多細(xì)節(jié)見Marshall, " Atomization andSpray-drying, " 50Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954),以及Masters, Spray-dryingHandbook (第4版，1985)。溶劑蒸發(fā)的強(qiáng)驅(qū)動(dòng)力通常通過(guò)保持噴霧干燥裝置中的溶劑分壓顯著低于干燥微滴中的溶劑在該溫度下的蒸汽壓來(lái)提供。這可通過(guò)下述途徑實(shí)現(xiàn)(I)保持噴霧干燥裝置中的壓力在部分真空(例如，0.01至0.50atm);或(2)將液體微滴與溫?zé)岬母稍餁怏w混和；或(3) (I)和(2) 二者。此外，通過(guò)加熱噴霧溶液提供溶劑蒸發(fā)所需要的至少部分熱量。適合于噴霧干燥的溶劑可以是任意有機(jī)化合物，在其中阿哌沙班和聚合物是互 溶的。優(yōu)選地，溶劑還是揮發(fā)性的，沸點(diǎn)為150°C或以下。另外，溶劑應(yīng)當(dāng)具有相對(duì)低的毒性，并且從固體無(wú)定形分散體中除去的水平按照The International Committee onHarmonization(ICH)的指導(dǎo)方針是可接受的。除去溶劑至這種水平可能需要后續(xù)的加工步驟例如盤式干燥。優(yōu)選的溶劑包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和丁醇；酮，例如丙酮、甲乙酮和甲基異丁基酮；酯，例如乙酸乙酯和乙酸丙酯；和各種其他溶劑，例如乙腈、二氯甲烷、甲苯和1，1，1_三氯乙烷。還可以使用更低揮發(fā)性的溶劑，例如二甲基乙酰胺或二甲基亞砜。也可以使用溶劑的混合物，例如50%甲醇與50%丙酮，以及與水的混合物，只要聚合物和阿哌沙班是可充分溶解的，使噴霧干燥過(guò)程可行。一般而言，由于阿哌沙班的低溶解度，非水性溶劑是優(yōu)選的，這意味著溶劑包含少于約IOwt %的水。攜帶溶劑的進(jìn)料(包括阿哌沙班以及濃度增加性聚合物)可在廣泛的多種條件下噴霧干燥并且仍然得到具有可接受性質(zhì)的分散體。例如，多種類型的噴嘴可用來(lái)霧化噴霧溶液，從而將噴霧溶液以小的微滴的集合導(dǎo)入到噴霧干燥室中。基本上任何類型的噴嘴可用來(lái)噴霧溶液，只要形成的微滴足夠小以使其充分干燥(由于溶劑的蒸發(fā))并且它們不黏附至或包衣噴霧干燥室壁。盡管最大微滴的大小隨噴霧干燥器的大小、形狀以及流動(dòng)模式而大范圍地變化，但是當(dāng)它們離開噴嘴的時(shí)候，通常微滴的直徑應(yīng)該小于約500 ym?？捎脕?lái)形成固體無(wú)定型分散體的噴嘴類型的實(shí)例包括雙流體噴嘴、噴泉型噴嘴、平扇型噴嘴、壓力噴嘴以及旋轉(zhuǎn)霧化器。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用壓力噴嘴，詳細(xì)地描述在美國(guó)專利申請(qǐng)公開2003-085893中，其公開內(nèi)容在此引入作為參考。噴霧溶液可在寬范圍的溫度和流動(dòng)速率下遞送到噴霧噴嘴或噴嘴中。通常，噴霧溶液溫度可在剛高于溶劑冰點(diǎn)至高于其環(huán)境壓力沸點(diǎn)(通過(guò)對(duì)溶液加壓)約20°C的任何溫度進(jìn)行，并且在一些情況下甚至更高。至噴霧噴嘴的噴霧溶液流動(dòng)速率可在寬的范圍之內(nèi)變化，取決于噴嘴的類型、噴霧干燥器的大小以及噴霧干燥條件如進(jìn)口溫度以及干燥氣體的流速。通常，在噴霧干燥過(guò)程中從噴霧溶液蒸發(fā)溶劑的能量主要來(lái)自干燥氣體。在原則上，干燥氣體基本上可為任何氣體，但是由于安全原因以及將固體無(wú)定型分散體中阿哌沙班或其他的物質(zhì)的不期望的氧化作用降低到最低，使用惰性氣體如氮?dú)?、富含氮?dú)獾目諝饣驓鍤狻８稍餁怏w通常以介于約60°至約300°C之間的溫度并優(yōu)選地介于約80°和約240°C之間的溫度導(dǎo)入到干燥室中。微滴的大的表面/體積比以及溶劑蒸發(fā)的大的驅(qū)動(dòng)力導(dǎo)致微滴的快速固化時(shí)間。固化時(shí)間應(yīng)該小于約20秒，優(yōu)選地小于約10秒，以及更優(yōu)選地小于I秒。這種快速固化常常對(duì)將粒子保持均一、均勻分散體而不是分離成阿哌沙班富集相和聚合物富集相而言是非常重要的。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)噴霧干燥器的高度和容積以在碰撞噴霧干燥器的內(nèi)表面之前為微滴干燥提供足夠的時(shí)間，細(xì)節(jié)描述在美國(guó)專利6，763, 607中，在此引入作為參考。如上所述，為了得到濃度和生物利用度的大的提高，常常需要盡可能地得到均勻的分散體。固化之后，固體粉末通常在噴霧干燥室停留約5 60秒，進(jìn)一步從固體粉末中蒸發(fā)溶劑。當(dāng)其離開干燥器的時(shí)候，固體分散體中的最終的溶劑含量應(yīng)該低，因?yàn)檫@將降低阿哌沙班分子在固體無(wú)定型分散體中的流動(dòng)性，從而改善其穩(wěn)定性。通常，當(dāng)其離開噴霧干燥室的時(shí)候，固體無(wú)定型分散體的溶劑含量應(yīng)該小于10wt%并優(yōu)選地小于2wt%。形成后，固體無(wú)定型分散體可進(jìn)行干燥以去除殘留溶劑，利用合適的干燥方法，如盤式干燥、流化床干 燥、微波干燥、帶式干燥、旋轉(zhuǎn)干燥，以及本領(lǐng)域中公知的其他的干燥方法。固體無(wú)定型分散體通常為小粒子的形式。粒子的平均大小可為直徑小于500 ym，或直徑小于IOOiim,直徑小于50 iim,或直徑小于25 iim。當(dāng)利用噴霧干燥形成固體無(wú)定型分散體時(shí)，所得的分散體為所述小粒子的形式。當(dāng)固體無(wú)定型分散體通過(guò)其他的方法如通過(guò)熔化-凝結(jié)或擠出方法制備時(shí)，所得的分散體可過(guò)篩、磨細(xì)，或進(jìn)行其他的方法以得到許多小粒子。一旦包括阿哌沙班和濃度增加性聚合物的固體無(wú)定型分散體已經(jīng)形成，可利用數(shù)種處理操作以促進(jìn)分散體引入劑型中。這些處理操作包括干燥、制粒和研磨。固體無(wú)定型分散體可進(jìn)行制粒，以增加粒徑并且在改善分散體的加工同時(shí)形成合適的劑型。優(yōu)選地，顆粒的平均大小范圍為50至1000 Pm。所述的制粒方法可在組合物干燥之前或之后進(jìn)行，如上所述。干法或濕法制粒方法可用于該目的。干法制粒方法的一個(gè)實(shí)例為滾筒緊壓。濕法制粒方法可包括所謂的低剪切和高剪切制粒以及流化床制粒。在這些方法中，在干燥的成分已經(jīng)共混后，制粒流體與組合物混和以有助于形成制粒的組合物。制粒流體的實(shí)例包括水、乙醇、異丙醇、正丙醇、丁醇的各種異構(gòu)體、以及它們的混合物。如果使用濕法制粒，制粒的組合物常常在進(jìn)一步加工之前干燥。與濕法制粒結(jié)合使用的合適的干燥方法的實(shí)例與上面描述的那些相同。其中固體無(wú)定型分散體利用溶劑方法制備時(shí)，在去除殘留溶劑之前可以對(duì)組合物進(jìn)行制粒。在干燥過(guò)程中，同時(shí)從組合物中去除殘留溶劑以及制粒流體。一旦組合物已經(jīng)制粒，然后可進(jìn)行研磨以達(dá)到期望的粒徑。用于研磨組合物的合適的方法的實(shí)例包括錘研磨、球研磨、流體-能量研磨、滾筒研磨、切割研磨，以及本領(lǐng)域中公知的其他的研磨方法。用于形成阿哌沙班和濃度增加性聚合物的固體無(wú)定型分散體的方法更詳細(xì)地描述在美國(guó)專利7，115，279和7，235，259中，在此引入作為參考。阿哌沙班的固體無(wú)定型分散體可利用上面描述的方法配制成控釋裝置。脂質(zhì)媒介物制劑
在本發(fā)明的另一方面，阿哌沙班的溶解度改善形式包括阿哌沙班以及親脂性媒介物，后者選自可消化的油(digestible oil)、親脂溶劑(這里也稱為“共溶劑”，無(wú)論另一種溶劑事實(shí)上是否存在)、親脂性表面活性劑，以及它們中任何兩種或多種的混合物。實(shí)施方案包括阿哌沙班以及(I)可藥用可消化的油以及表面活性劑的組合；(2)可藥用可消化的油以及與其可溶混的親脂性溶劑組合；以及(3)可藥用可消化的油、親脂性溶劑以及表面活性劑的組合。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供提高阿哌沙班的口服生物利用度的組合物。該組合物包括I.阿哌沙班；2.共溶劑；3.表面活性劑,具有從I至不大于8的HLB ； 4.表面活性劑，具有大于8至高達(dá)20的HLB ；以及5.任選地，可消化的油。在所述的制劑中，所有的賦形劑是可藥用的。上述組合物這里有時(shí)稱為“前濃縮物(pre-concentrate) ”,是指當(dāng)與水或其他的水性介質(zhì)(常常為胃腸流體)輕輕地混和的時(shí)候，其在形成穩(wěn)定的乳化劑作用方面而言。這里也稱為“填充物”，指其充當(dāng)軟凝膠膠囊中的填充劑而言。這里通常將軟凝膠作為本發(fā)明優(yōu)選的劑型，“軟凝膠”為軟明膠膠囊的縮寫。應(yīng)該理解為當(dāng)單指術(shù)語(yǔ)“軟凝膠”的時(shí)候，其應(yīng)理解為本發(fā)明同等地適用于所有類型的明膠以及非明膠膠囊，而不管硬度、軟度等。共溶劑是指在脂質(zhì)媒介物中提供增加的阿哌沙班溶解度的溶劑。如上所述，并且如下進(jìn)一步討論，可消化的油可構(gòu)成前濃縮物的一部分。如果其他的前濃縮物成分不能充當(dāng)可乳化的油相，包括可消化的油可作為油，充當(dāng)阿哌沙班的溶劑并且一旦前濃縮物加入到水中，分散形成(可乳化的)油滴相。但是，一些表面活性劑可擔(dān)負(fù)雙重功能，即，充當(dāng)表面活性劑并且還充當(dāng)用于形成水包油型乳劑的溶劑和油性媒介物。在使用如此的表面活性劑的情形下，并且，取決于使用量，可需要較小量的可消化的油，或完全不需要可消化的油。 前濃縮物可以自乳化或自微乳化。術(shù)語(yǔ)“自乳化”指制劑，當(dāng)用水或其他的水性介質(zhì)稀釋至少100倍并輕輕混合的時(shí)候，產(chǎn)生不透明的、穩(wěn)定的油/水乳液，平均液滴直徑小于約5微米，但是大于lOOnm，并且一般性地多分散。所述的乳劑穩(wěn)定至少數(shù)(即，至少6)小時(shí)，意味著不存在肉眼可辨的相分離并且不存在肉眼可辨的阿哌沙班的結(jié)晶。術(shù)語(yǔ)“自微乳化”指前濃縮物，用水性介質(zhì)進(jìn)行至少IOOx稀釋并輕輕混合后得到透明的、穩(wěn)定的油/水乳液，平均粒徑約I微米或更小，所述的平均粒徑優(yōu)選地小于lOOnm。粒徑主要為單峰的。最優(yōu)選地，乳液是透明的并具有平均直徑小于50nm的單峰粒徑分布，如用例如動(dòng)態(tài)光散射測(cè)定。微乳液是熱力學(xué)穩(wěn)定的并且沒(méi)有阿哌沙班結(jié)晶的任何跡象。上述的“輕輕混合”在本領(lǐng)域應(yīng)該理解為指通過(guò)輕微的手工(或機(jī)器)混和形成乳液，如通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室混和機(jī)器上反復(fù)的倒轉(zhuǎn)。不需要高剪切混和來(lái)形成乳液。當(dāng)導(dǎo)入到人(或其他的動(dòng)物)胃腸道的時(shí)候，所述的前濃縮物一般幾乎自發(fā)地乳化。
兩種表面活性劑的組合，一種為低HLB表面活性劑，HLB為I 8 ;另外一種為高HLB表面活性劑，具有更高的HLB，8 20，優(yōu)選地9 20，可用來(lái)產(chǎn)生有效乳化的合適的條件。HLB，為“親水-親脂性平衡”的縮寫，為一種等級(jí)量表，針對(duì)非離子型表面活性劑范圍為1-20。HLB越高，表面活性劑越親水。親水表面活性劑(HLB約8-20)，當(dāng)單獨(dú)使用的時(shí)候，提供微細(xì)的乳液，其有利地更可能從胃中均一地排空并提供較高的吸收表面積。但是，不利的是，如此高HLB的表面活性劑與油的受限互溶性可限制其有效性，因此低HLB的親脂性表面活性劑(HLB約1-8)也包括在其中。表面活性劑的這種組合還可提供優(yōu)良的乳化。中等鏈長(zhǎng)的甘油三酯(如Miglyol 812)、聚山梨酯80 (HLB 15)以及中等鏈長(zhǎng)單/ 二甘油酯(Capmul MCM，HLB = 6)的組合發(fā)現(xiàn)如Miglyol 812以及HLB為10的表面活性劑(Labrafac CM) 一樣有效。參見 N. H. Shah 等人的 Int. J. Pharm.，vol 106，15 (1994)。高和低HLB表面活性劑用于自乳化系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)(包括促進(jìn)脂解作用)已經(jīng)被Lacy的US6，096，338 所證實(shí)。 合適的可消化的油(其可單獨(dú)用作媒介物或用于包括可消化的油作為混合物一部分的媒介物)包括中等鏈長(zhǎng)甘油三酯(MCT，C6-C12)以及長(zhǎng)鏈的甘油三酯(LCT，C14-C20)以及單_、二 _，以及三甘油酯的混合物，或脂肪酸的親脂性衍生物如與烷基醇形成的酯。 優(yōu)選的MCT的實(shí)例包括分餾的椰子油，如Miglyol 812，其為56%辛酸(C8)以及36%癸酸(ClO)甘油三酯，Miglyol 810(68 % C8 和 28 % CIO)，Neobee M5，Captex 300，Captex 355,以及 Crodamol GTCC。Miglyols 由 Condea Vista Inc. (Huls)提供，Neobee 由 Stepan Europe, Voreppe, France 提供，Captex 由 Abitec Corp.提供，Crodamol 由Croda Corp.提供。LCT的實(shí)例包括植物油如大豆油、紅花油、玉米油、橄欖油、棉籽油、花生油、向日葵子油、棕櫚油，或油菜子油。烷基醇的脂肪酸酯的實(shí)例包括油酸乙酯以及甘油基單油酸酯?？上挠椭蠱CT是優(yōu)選的，并且Miglyol 812是最優(yōu)選的。媒介物也可為可藥用溶劑，單獨(dú)使用，或作為混合物中的共溶劑。合適的溶劑包括用來(lái)增加制劑中阿哌沙班溶解度的任何溶劑，以使每次給藥單位遞送的期望的劑量。通常不可能預(yù)測(cè)阿哌沙班在單一溶劑中的溶解度，但是這些很容易通過(guò)“試驗(yàn)”確定。合適的溶劑包括三乙酸甘油酯(1，2，3-丙三基三乙酸酯或甘油基三乙酸酯，可從EastmanChemical Corp.獲得)或其他的脂肪酸的多元醇酯，檸檬酸三烷基酯、碳酸丙烯酯、二甲基異山梨醇酯、乳酸乙酯、N-甲基卩比咯燒酮、transcutol、glycofurol、薄荷油、I, 2-丙二醇、乙醇，以及聚乙二醇。優(yōu)選的溶劑為三乙酸甘油酯、碳酸丙烯酯(Huntsman Corp.)、transcutol (Gattefosse)、乳酸乙酯(Purac, Lincolnshire, NE)和二甲基異山梨醇酯(以注冊(cè)商標(biāo)ARLASOLVE DMI銷售，ICI Americas) 0親水溶劑更可能遷移到膠囊殼并軟化殼，以及，如果有揮發(fā)性，其在組合物中的濃度能夠降低，但是對(duì)活性成分(阿哌沙班)溶解度具有潛在的負(fù)面影響。更優(yōu)選的為親脂性溶劑三乙酸甘油酯、乳酸乙酯以及碳酸丙烯酯。具有8-20的HLB的親水表面活性劑，優(yōu)選地具有大于10的HLB，在降低乳化的微滴大小方面特別有效。合適的選擇包括非離子型的表面活性劑如聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯、聚山梨酯80，以商標(biāo)TWEEN 80銷售，可從ICI商品獲得；聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單月桂酸酯(聚山梨酯20，TffEEN 20);聚乙烯(40或60)氫化蓖麻油(可以以注冊(cè)商標(biāo)CREMOPHOR RH40和RH60從BASF獲得)；聚氧乙烯(35)蓖麻油(:CREMOPHOR EL);聚乙烯(60)氫化蓖麻油(Nikkol HC0-60) ; a 生育酚級(jí)聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素E TPGS);甘油基PEG 8辛酸酯/癸酸酯(以注冊(cè)商標(biāo)LABRASOL 從Gattefosse商購(gòu))；PEG 32甘油基月桂酸酯(以注冊(cè)商標(biāo)GELUCIRE 44/14由Gattefosse銷售)、聚氧乙烯脂肪酸酯(以注冊(cè)商標(biāo)MYRJ從ICI商購(gòu))，聚氧乙烯脂肪酸醚(以注冊(cè)商標(biāo)BRIJ從ICI商購(gòu))。優(yōu)選的為聚山梨酯80，CREMOPHOR RH40 (BASF)，以及維生素 E TPGS (Eastman)。具有HLB小于8的親脂性表面活性劑可用于實(shí)現(xiàn)極性平衡，以提供穩(wěn)定的乳液，并且也已經(jīng)用于逆轉(zhuǎn)親水表面活性劑的脂肪降解抑制作用。合適的親脂性表面活性劑包括在下述注冊(cè)商標(biāo)下的癸酸和辛酸的單和甘油二酯Capmul MCM、MCM 8和MCM 10,可商購(gòu)自 Abitec ;以及Imwitor 988、742 或 308,可商購(gòu)自 Condea Vista ;聚氧乙烯6苦杏仁油，以注冊(cè)商標(biāo)Labrafil M 1944CS商購(gòu)自Gattefosse ;聚氧乙烯玉米油，以Labrafil M2125商購(gòu)；丙二醇單月桂酸酯，以Lauroglycol商購(gòu)自Gattefosse ；丙二醇二辛酸酯/癸酸酯，以Captex 200從Abitec商購(gòu)或Miglyol 840從CondeaVista商購(gòu)，聚甘油油酸酯，以Plurol oleique商購(gòu)自Gattefosse,脂肪酸的脫水山梨糖醇酯(例如Span 20、Crill I、Crill 4，商購(gòu)自ICI和Croda)，以及甘油單油 酸酯(Maisine, Peceol)。這類優(yōu)選的為 Capmul MCM(Abitec Corp.)和 Labrafil M1944CS(Gattefosse)。除了前面解釋的主要液體制劑成分以外，其他的穩(wěn)定添加劑，如在軟凝膠制劑領(lǐng)域中常規(guī)公知的，需要的時(shí)候也可導(dǎo)入到填充劑中，通常以相對(duì)小的量存在，如抗氧化劑(BHA、BHT、生育酚、沒(méi)食子酸丙酯等)以及其他的防腐劑如芐基醇或?qū)αu基苯甲酸酯類。組合物可利用本領(lǐng)域通常使用的方法配制成包封在軟明膠膠囊、帶有合適的密封的硬明膠膠囊、非明膠膠囊如羥基丙基甲基纖維素膠囊中的填充物，或者口服的液體劑或乳劑。通過(guò)混和賦形劑和阿哌沙班制備填充物，必要的時(shí)候進(jìn)行加熱。阿哌沙班、可消化的油、共溶劑，以及表面活性劑的比例取決于乳化的效率以及溶解度，并且溶解度取決于期望的每個(gè)膠囊的劑量。如果主要的目標(biāo)在于使每個(gè)軟凝膠遞送高劑量(至少60mg)，則自乳化制劑通常是有用的，通常，比單獨(dú)的油溶液具有低得多的食物效應(yīng)。通常，優(yōu)選軟凝膠預(yù)濃縮物具有在預(yù)濃縮物中至少140mg/mL的阿哌沙班溶解度，并且因此需要更高的共溶劑用量以及更低的水平的表面活性劑以及油。通常，阿哌沙班的自乳化制劑成分的范圍為(以重量％表示)1-50%阿哌沙班5-60% 共溶劑5-75%的高HLB表面活性劑5-75 %的低HLB表面活性劑具有有利的低食物效應(yīng)的優(yōu)選范圍包括下面表述的那些1-33 %的阿哌沙班0-30 %的可消化的油15-55%的共溶劑5-40 %的高HLB表面活性劑10-50%的低HLB表面活性劑
一般范圍(以重量％表示)，針對(duì)阿哌沙班的自微乳化制劑成分而言為1-40 %的阿哌沙班5-65%的可消化的油5-60%的共溶劑10-75%的高HLB表面活性劑5-75%的低HLB表面活性劑所述的脂質(zhì)媒介物制劑的其他細(xì)節(jié)公開在美國(guó)專利6，962，931中，其整體引入作
為參考。
所述的脂質(zhì)媒介物制劑能配制成控釋裝置，如上面描述的那些。治療方法本發(fā)明的劑型可用于通過(guò)給藥阿哌沙班治療的任何病癥，如6，967，208中披露的病癥。在一方面，本發(fā)明的劑型可用于預(yù)防或治療心室中的血栓栓塞病癥。因此，阿哌沙班可用作治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的血栓栓塞病癥(例如，凝血因子Xa相關(guān)性病癥)的抗凝血?jiǎng)?。一般而言，血栓栓塞病癥是血液凝塊引起的血液循環(huán)疾病(即，涉及纖維蛋白形成、血小板激活和/或血小板聚集的疾病)。本文所用術(shù)語(yǔ)"血栓栓塞病癥"包括動(dòng)脈心血管血栓栓塞病癥、靜脈心血管血栓栓塞病癥和心室中的血栓栓塞病癥。本文所用術(shù)語(yǔ)"血栓栓塞病癥"還包括選自但不限于下列的具體病癥不穩(wěn)定心絞痛或其它急性冠狀動(dòng)脈綜合征、首發(fā)或復(fù)發(fā)性心肌梗塞、缺血性猝死、短暫性缺血發(fā)作、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化、周圍阻塞性動(dòng)脈疾病、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動(dòng)脈栓塞、冠狀動(dòng)脈血栓形成、腦動(dòng)脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞、以及由以下引起的血栓形成(a)人工瓣膜或其它植入體，(b)留置導(dǎo)管，(C)固定架，(d)心肺分流術(shù)，(e)血液透析，或者(f)其中血暴露于促進(jìn)血栓形成的人造表面的其它操作。應(yīng)注意的是，血栓形成包括阻塞(例如，在分流術(shù)后)和再阻塞(例如，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)期間或者之后)。血栓栓塞病癥可源于包括但不限于以下的病癥動(dòng)脈粥樣硬化、手術(shù)或手術(shù)并發(fā)癥、長(zhǎng)期不活動(dòng)、心房纖維顫動(dòng)、先天性血栓形成傾向、癌癥、糖尿病、藥物或激素作用、以及妊娠并發(fā)癥。本發(fā)明化合物的抗凝血?jiǎng)┳饔脫?jù)信是由于凝血因子Xa或凝血酶的抑制。在一方面，本發(fā)明的劑型可用于抑制凝血酶人凝血因子Xa。在另一方面，本發(fā)明的劑型可用于預(yù)防或治療靜脈血栓栓塞。在另一方面，本發(fā)明的劑型可用于預(yù)防或治療深部靜脈血栓形成。在另一方面，本發(fā)明的劑型可用于預(yù)防或治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征。在另一方面，本發(fā)明的劑型可用于預(yù)防或治療動(dòng)脈血栓形成。上述預(yù)防和治療方法可以伴隨手術(shù)例如膝蓋手術(shù)、髖關(guān)節(jié)置換、髖關(guān)節(jié)骨折修復(fù)、下肢關(guān)節(jié)內(nèi)鏡手術(shù)、肥胖癥治療手術(shù)、心臟手術(shù)(在成人和兒童中，包括心臟分流術(shù)、心臟瓣膜手術(shù)、先天性心臟修復(fù))、移植手術(shù)、脊柱手術(shù)、腹部和骨盤手術(shù)操作(包括癌癥手術(shù))，以及胸腔手術(shù)操作，等等。劑型中存在的阿哌沙班的量可取決于所期望的劑量而變化，所述劑量可取決于例如待治療的病癥。例如，阿哌沙班的期望劑量為I毫克/天至100毫克/天，優(yōu)選地5毫克/天至25毫克/天，最優(yōu)選地5毫克/天至15毫克/天，通常5毫克/天或10毫克/天，然而也可使用5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15毫克/天的劑量?？偟娜談┝靠梢砸詥我?br> 或者分開的劑量給藥，且可在醫(yī)生的判斷下落入本文給出的典型范圍之外。這些劑量基于體重約60kg至70kg的平均人類受試對(duì)象。醫(yī)生能容易地決定用于體重在此范圍之外的受試對(duì)象(例如嬰兒和老人)的劑量。還應(yīng)理解的是，對(duì)于任何具體的受試對(duì)象，應(yīng)根據(jù)個(gè)體需要以及給藥或者指導(dǎo)組合物給藥的人的專業(yè)判斷隨著時(shí)間調(diào)整具體的給藥方案，并且本文所述的劑量范圍僅僅是示例性的，不應(yīng)意圖限制要求保護(hù)的組合物的范圍或?qū)嵤＠?，可基于藥代?dòng)力學(xué)或藥效學(xué)參數(shù)(其可包括臨床效果例如毒性作用和/或?qū)嶒?yàn)值)調(diào)整劑量。因此，本發(fā)明涉及患者內(nèi)劑量按比例上升，如本領(lǐng)域技術(shù)人員確定的那樣。確定給藥化學(xué)治療劑的適當(dāng)劑量和給藥方案是本領(lǐng)域內(nèi)公知的，并且一旦向本領(lǐng)域技術(shù)人員提供本文所披露的教導(dǎo)，其將被本領(lǐng)域技術(shù)人員掌握。本發(fā)明劑型的功效可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那些方法測(cè)試，例如包括本文提供的體外溶出測(cè)試以及下述的臨床試驗(yàn)。將阿哌沙班片劑的調(diào)控釋放制劑與阿哌沙班立即釋放片劑在健康志愿者中進(jìn)行 比較的隨機(jī)的、標(biāo)簽公開的、單一劑量、四因素交叉研究可用于評(píng)價(jià)例如調(diào)控釋放劑型的生物利用度。為了提供可供選擇的給藥選項(xiàng)，評(píng)價(jià)阿哌沙班的調(diào)控釋放制劑，以實(shí)現(xiàn)當(dāng)與立即釋放(IR)片劑相比而言較低的峰到谷阿哌沙班血漿濃度波動(dòng)。例如，為了評(píng)價(jià)調(diào)控釋放制劑的可行性，研究了具有不同釋放特性的三種原型制劑(MR1、MR2和MR3)。該研究是在適當(dāng)健康男人和/或女人受試對(duì)象中的隨機(jī)的、標(biāo)簽公開的、單一劑量、4周期、4次序、四因素交叉研究。
權(quán)利要求
1.一種劑型，其包含 阿哌沙班的溶解度改善形式，其中所述劑型提供阿哌沙班的控制釋放。
2.權(quán)利要求I的劑型，其中所述劑型是控制釋放劑型，其在將所述劑型給藥于水性使用環(huán)境之后在2個(gè)或更多個(gè)小時(shí)期間體內(nèi)或體外釋放70wt%的所述阿哌沙班。
3.權(quán)利要求I的劑型，其中所述控制釋放劑型是滲透控制釋放劑型。
4.權(quán)利要求3的劑型，其中所述控制釋放劑型是雙層滲透控制釋放劑型。
5.權(quán)利要求I的劑型，其中在給藥于體內(nèi)使用環(huán)境之后，所述劑型在長(zhǎng)達(dá)約12個(gè)或更多 >個(gè)小時(shí)的時(shí)間提供約70ng/mL或更高的所述阿哌沙班的血漿濃度。
6.權(quán)利要求I的劑型，其中所述溶解度改善形式選自固體無(wú)定形分散體、包含所述阿哌沙班的脂質(zhì)媒介物、包含吸附在基底上的阿哌沙班的固態(tài)吸附物、納米顆粒、呈交聯(lián)聚合物形式的阿哌沙班吸附物、納米混懸液、過(guò)冷形式、阿哌沙班/環(huán)糊精藥物形式、軟凝膠形式、自乳化形式、三相阿哌沙班形式、晶狀高度可溶形式、高能量結(jié)晶形式、水合物或溶劑化物結(jié)晶形式、無(wú)定形形式、所述阿哌沙班和增溶劑的混合物、以及所述阿哌沙班溶于液體的溶液。
7.權(quán)利要求I的劑型，其中所述溶解度改善形式是固體無(wú)定形分散體，其包含所述阿哌沙班和聚合物。
8.權(quán)利要求7的劑型，其中所述固體無(wú)定形分散體是噴霧干燥分散體。
9.權(quán)利要求4的劑型，其中所述滲透控制釋放劑型包括包含所述阿哌沙班和聚合物的固體無(wú)定形分散體。
10.權(quán)利要求9的劑型，其中所述包含所述阿哌沙班和聚合物的固體無(wú)定形分散體是噴霧干燥分散體。
11.權(quán)利要求10的劑型，其中所述滲透控制釋放劑型包括包含孔口的雙層片劑。
12.權(quán)利要求11的劑型，其中在給藥于體內(nèi)使用環(huán)境之后，所述劑型在長(zhǎng)達(dá)約12個(gè)或更多個(gè)小時(shí)的時(shí)間提供約70ng/mL或更高的所述阿哌沙班的血漿濃度。
13.權(quán)利要求I的劑型，其中所述控制釋放劑型是基質(zhì)控制釋放劑型。
14.權(quán)利要求13的劑型，其中所述基質(zhì)控制釋放劑型包括包含所述阿哌沙班和聚合物的固體無(wú)定形分散體，并且所述固體無(wú)定形分散體是噴霧干燥分散體。
15.權(quán)利要求I的劑型，其具有體外溶出速率，其中所述體外溶出速率為其中經(jīng)I小時(shí)釋出低于約哌沙班，經(jīng)4個(gè)小時(shí)釋出約20wt%阿哌沙班至約4(^七％阿哌沙班，在約8個(gè)小時(shí)時(shí)釋出約60wt*%阿哌沙班至約80wt*%阿哌沙班,且在10個(gè)小時(shí)時(shí)釋出超過(guò)約70界1:%阿哌沙班。
16.權(quán)利要求I的劑型，其具有體外溶出速率，其中所述體外溶出速率為其中經(jīng)I小時(shí)釋出低于約2(^七％阿哌沙班，經(jīng)2個(gè)小時(shí)釋出約20wt%阿哌沙班至約4(^七％阿哌沙班，在約4個(gè)小時(shí)時(shí)釋出約50wt*%阿哌沙班至約75wt*%阿哌沙班,且在6個(gè)小時(shí)時(shí)釋出超過(guò)約70界1:%阿哌沙班。
17.權(quán)利要求I的劑型，其具有平均釋放速率，其中阿哌沙班的平均釋放速率是約7wt% /hr 至約 IOwt /hro
18.權(quán)利要求I的劑型，其具有平均釋放速率，其中阿哌沙班的平均釋放速率是約llwt% /hr 至約 18wt% /hr o
19.用于治療血栓栓塞病癥的方法，包括向需要治療的哺乳動(dòng)物給予權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的劑型。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述血栓栓塞病癥是靜脈血栓栓塞、深部靜脈血栓形成、急性冠狀動(dòng)脈綜合征或者動(dòng)脈血栓形成。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含阿哌沙班的溶解度改善形式的凝血因子Xa抑制劑劑型，其中所述劑型提供阿哌沙班的控制釋放，本發(fā)明還涉及用所述劑型預(yù)防或治療靜脈血栓栓塞、深部靜脈血栓形成和急性冠狀動(dòng)脈綜合征的方法。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102802608SQ201080036288
公開日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2010年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月16日
發(fā)明者R.G.諾斯 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司, 百時(shí)美施貴寶公司