專(zhuān)利名稱(chēng)：2-[[[2-[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-[[[2-[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽，它高度安全、在儲(chǔ)存穩(wěn)定性上出色并且可作為藥物使用，本發(fā)明還涉及其晶體、其晶體多晶型物以及其制備方法。本發(fā)明還涉及含有選自由以下各項(xiàng)組成的組中的至少一種的藥物2-[[[2-[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基] 甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽、其晶體及其晶體多晶型物。
背景技術(shù)：
通常，關(guān)于藥物產(chǎn)品，需要安全性、品質(zhì)和穩(wěn)定的供給，以及對(duì)疾病的治療功效。因此，對(duì)于充當(dāng)藥物產(chǎn)品的活性成分的化合物，需要小的副作用、化合物在多種條件(光、溫度、濕度等)下出色的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，以及在藥物產(chǎn)品的制備階段中易于工藝控制(容易處理)等，并且僅當(dāng)滿(mǎn)足所有的這些需求時(shí)，該化合物才將成為藥物產(chǎn)品。另一方面，美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào)2007/0149574 (PTLl)描述了 2_[ [ [2_[(羥基乙?；? 氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-W-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺在使用VEGF 誘導(dǎo)的HUVEC增殖反應(yīng)評(píng)價(jià)體系的試驗(yàn)體系中展現(xiàn)出細(xì)胞增殖抑制作用，在使用帶有腫瘤的小鼠模型的試驗(yàn)體系中展現(xiàn)出腫瘤增殖抑制作用，在使用大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎模型的試驗(yàn)體系中展現(xiàn)出爪水腫抑制作用，并且在使用大鼠脈絡(luò)膜新血管生成模型的試驗(yàn)體系中展現(xiàn)出脈絡(luò)膜新血管生成抑制作用，并且由于這些藥理學(xué)效果，2-[[[2-[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺可用作藥物，并且尤其預(yù)期作為用于疾病如癌癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、老年性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病黃斑水腫等的預(yù)防或治療藥劑。PTLl還描述了 2-[[[2-[(羥基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺具有淡黃色固體的性質(zhì)。然而，PTL 1缺乏對(duì)2-[[[2_[(羥基乙?；?氨基]_4_吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽、其晶體、其晶體多晶型物及其制備方法的具體描述，并且缺乏對(duì)當(dāng)將其重復(fù)口服給藥時(shí)，2-[[[2-[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺將引起胃中的礦物沉積的問(wèn)題的說(shuō)明和暗示。引用列表專(zhuān)利文獻(xiàn)PTLl 美國(guó)專(zhuān)利公布號(hào) 2007/0149574發(fā)明概述技術(shù)問(wèn)題在開(kāi)發(fā)可用作藥物的2-[[[2_[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(在下文中，也稱(chēng)作“化合物A”)的過(guò)程中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)存在以下多個(gè)問(wèn)題1)難以將化合物A或其鹽再結(jié)晶，儲(chǔ)存穩(wěn)定性很大地依賴(lài)于鹽的種類(lèi)而變化，并且非常難以獲得具有出色的儲(chǔ)存穩(wěn)定性的化合物A的鹽；2)在化合物A或其鹽的結(jié)晶過(guò)程中，非常難以控制晶體多晶型物，以及3)化合物A(游離體)當(dāng)重復(fù)口服給藥時(shí)弓丨起胃中的礦物沉積。解決問(wèn)題的方案考慮到以上問(wèn)題，本發(fā)明人集中在化合物A中的鹽的種類(lèi)上進(jìn)行了細(xì)心而繼續(xù)不斷的努力用于解決所有上述問(wèn)題1)至3)。作為結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)化合物A與甲磺酸、苯磺酸或?qū)妆交撬嵝纬甥}。 為了檢查化合物A的這些鹽的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，進(jìn)行了 1-周初步穩(wěn)定性試驗(yàn)(嚴(yán)酷條件下試驗(yàn))。作為結(jié)果，化合物A的甲磺酸鹽由于光而分解，并且對(duì)甲苯磺酸鹽由于濕度而分解，從而引起約至約8%的純度上的降低(分解)，這說(shuō)明這些鹽在儲(chǔ)存穩(wěn)定性方面具有很大問(wèn)題。另一方面，在類(lèi)似的試驗(yàn)中，化合物A的苯磺酸鹽不由于光、濕度和其他因素而展現(xiàn)出純度上的降低(分解)，證明它具有非常高的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。聚焦于化合物A的苯磺酸鹽的晶體多晶型物的存在性，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)化合物A 的苯磺酸鹽具有至少兩種晶形并且發(fā)現(xiàn)了選擇性地制備兩種晶形的方法。此外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在化合物A的大鼠1-周重復(fù)口服給藥毒性試驗(yàn)(30mg/kg) 中發(fā)現(xiàn)胃中的礦物沉積，而在化合物A的苯磺酸鹽的大鼠4-周重復(fù)口服給藥毒性試驗(yàn) (30mg/kg)中未發(fā)現(xiàn)胃中的礦物沉積，并完成本發(fā)明。換言之，本發(fā)明如下。本發(fā)明是2-[[[2_[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽。本發(fā)明還提供了一種制備2-[[[2_[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基] 硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的方法，上述方法包括將 2- [ [ [2-[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N- [4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺加入到含有苯磺酸的有機(jī)溶劑溶液中的步驟。本發(fā)明還提供一種制備2-[[[2_[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的方法，上述方法包括將苯磺酸及其水合物中的至少任一種加入到含有2-[[[2-[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的有機(jī)溶劑溶液中的步驟。這里，上述有機(jī)溶劑優(yōu)選為非質(zhì)子極性溶劑或環(huán)醚。此外，作為非質(zhì)子極性溶劑， 二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺是更優(yōu)選的，并且作為環(huán)醚，四氫呋喃是更優(yōu)選的。本發(fā)明是2-[[[2_[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的晶體。本發(fā)明還提供一種2-[[[2_[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的所謂的α-形晶體，所述α-形晶體在作為粉末X射線衍射花樣的d值的4. 4埃、3. 8埃和2. 3埃處具有特征峰。本發(fā)明還提供一種制備2-[[[2_[(羥基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的所謂的α-形晶體的方法，所述方法包括以下步驟將2-[[[2_[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺加入到含有苯磺酸的良溶劑溶液中；并且隨后向反應(yīng)溶液中加入不良溶劑。本發(fā)明還提供一種制備2-[[[2_[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的所謂的α-形晶體的方法， 所述方法包括以下步驟將苯磺酸及其水合物中的至少任一種加入到含有2-[[[2_[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的良溶劑溶液中；并且隨后向反應(yīng)溶液中加入不良溶劑。這里，良溶劑優(yōu)選為非質(zhì)子極性溶劑，并且更優(yōu)選二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺。這里，不良溶劑優(yōu)選是在室溫基本上不能溶解2-[[[2_[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的溶劑，并且更優(yōu)選為水、低級(jí)烷基醇、低級(jí)烷基酮或低級(jí)烷基羧酸酯，并且該溶劑進(jìn)一步優(yōu)選為水、乙醇、丙酮或乙酸乙酯，并且特別優(yōu)選為乙醇。本發(fā)明還提供一種制備2-[[[2_[(羥基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的所謂的α-形晶體的方法， 所述方法包括將不良溶劑加入到含有2-[[[2_[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基] 硫代]-N-W-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的良溶劑溶液中的步驟。這里，良溶劑優(yōu)選為非質(zhì)子極性溶劑，并且更優(yōu)選二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺。這里，不良溶劑優(yōu)選是在室溫基本上不能溶解2-[[[2_[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的溶劑，并且更優(yōu)選為水、低級(jí)烷基醇、低級(jí)烷基酮或低級(jí)烷基羧酸酯，并且該溶劑特別優(yōu)選為水、乙醇、丙酮或乙酸乙酯。本發(fā)明還提供一種制備2-[[[2_[(羥基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的所謂的α-形晶體的方法，所述方法包括以下步驟將2-[[[2_[(羥基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽加入并溶解到溫?zé)岬牡图?jí)醇中；并且隨后將所述低級(jí)醇溶液冷卻。這里，低級(jí)醇優(yōu)選為甲醇或乙醇。本發(fā)明還提供一種2-[[[2_[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的所謂的形晶體，所述 β -形晶體在作為粉末X射線衍射花樣的d值的8. 1埃、6. 8埃、4. 1埃和4. 0埃處具有特征峰。本發(fā)明還提供一種制備2-[[[2_[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的所謂的β-形晶體的方法， 所述方法包括將2-[[[2-[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺加入到含有苯磺酸的環(huán)醚溶液中的步驟。本發(fā)明還提供一種制備2-[[[2_[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的所謂的β-形晶體的方法，所述方法包括將苯磺酸及其水合物中的至少任一種加入到含有2- [ [ [2-[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的環(huán)醚溶液中的步驟。這里，環(huán)醚優(yōu)選為四氫呋喃。本發(fā)明還提供一種含有選自由以下各項(xiàng)組成的組中的至少一種的活性成分的藥物上述苯磺酸鹽、其晶體，和其所謂的α-形晶體和所謂的β-形晶體。本發(fā)明還提供含有選自由以下各項(xiàng)組成的組中的至少一種作為活性成分的口服或腸胃外藥劑上述苯磺酸鹽、其晶體，和其所謂的α-形晶體和所謂的β-形晶體。發(fā)明的有益效果本發(fā)明提供化合物A的苯磺酸鹽、其晶體、其晶體多晶型物及其制備方法，所述化合物A的苯磺酸鹽高度安全，在儲(chǔ)存穩(wěn)定性上出色，并且可用作藥物。本發(fā)明還提供含有選自由以下各項(xiàng)組成的組中的至少一種的藥物化合物A的苯磺酸鹽、其晶體及其晶體多晶型物。實(shí)施方案描述在本發(fā)明中，“ 2- [ [ [2-[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N- [4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺”(化合物Α)意指由以下化學(xué)結(jié)構(gòu)式(1)表示的化合物。[化學(xué)式1]
權(quán)利要求
1.2-[[[2-[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽。
2.一種制備2-[[[2-[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的方法，所述方法包括將2-[[[2-[(羥基乙?；? 氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺加入到含有苯磺酸的有機(jī)溶劑溶液中的步驟。
3.一種制備2-[[[2-[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的方法，所述方法包括將苯磺酸及其水合物中的至少任一種加入到含有2-[[[2-[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的有機(jī)溶劑溶液中的步驟。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其中所述有機(jī)溶劑是非質(zhì)子極性溶劑或環(huán)醚。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中所述非質(zhì)子極性溶劑是二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中所述環(huán)醚是四氫呋喃。
7.—種2-[[[2-[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的晶體。
8.—種2-[[[2-[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的所謂的α-形晶體，所述α-形晶體在作為粉末X 射線衍射花樣的d值的4. 4埃、3. 8埃和2. 3埃處具有特征峰。
9.一種制備2-[[[2-[(羥基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的所謂的α-形晶體的方法，所述方法包括以下步驟將2-[[[2_[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺加入到含有苯磺酸的良溶劑溶液中；并且隨后向反應(yīng)溶液中加入不良溶劑。
10.一種制備2-[[[2-[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的所謂的α-形晶體的方法，所述方法包括以下步驟將苯磺酸及其水合物中的至少任一種加入到含有2-[[[2_[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的良溶劑溶液中；并且隨后向反應(yīng)溶液中加入不良溶劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的制備方法，其中所述良溶劑是非質(zhì)子極性溶劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備方法，其中所述非質(zhì)子極性溶劑是二甲亞砜或Ν，Ν-二甲基甲酰胺。
13.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的制備方法，其中所述不良溶劑是在室溫基本上不能溶解2-[[[2-[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的溶劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制備方法，其中所述在室溫基本上不能溶解2-[[[2_[(羥基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的溶劑是水、低級(jí)烷基醇、低級(jí)烷基酮或低級(jí)烷基羧酸酯。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制備方法，其中所述在室溫基本上不能溶解2-[[[2_[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的溶劑是水、乙醇、丙酮或乙酸乙酯。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制備方法，其中所述在室溫基本上不能溶解2-[[[2_[(羥基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的溶劑是乙醇。
17.一種制備2-[[[2-[(羥基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的所謂的α-形晶體的方法，所述方法包括將不良溶劑加入到含有2- [ [ [2-[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N- [4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的良溶劑溶液中的步驟。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的制備方法，其中所述良溶劑是非質(zhì)子極性溶劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的制備方法，其中所述非質(zhì)子極性溶劑是二甲亞砜或Ν，Ν-二甲基甲酰胺。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的制備方法，其中所述不良溶劑是在室溫基本上不能溶解 2- [ [ [2-[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N- [4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的溶劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的制備方法，其中所述在室溫基本上不能溶解2-[[[2_[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的溶劑是水、低級(jí)烷基醇、低級(jí)烷基酮或低級(jí)烷基羧酸酯。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的制備方法，其中所述在室溫基本上不能溶解2-[[[2_[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的溶劑是水、乙醇、丙酮或乙酸乙酯。
23.一種制備2-[[[2-[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的所謂的α-形晶體的方法，所述方法包括以下步驟將2-[[[2_[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基) 苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽加入并溶解到溫?zé)岬牡图?jí)醇中；并且隨后將低級(jí)醇溶液冷卻。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的制備方法，其中所述低級(jí)醇是甲醇或乙醇。
25.一種2-[[[2-[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的所謂的β-形晶體，所述形晶體在作為粉末X 射線衍射花樣的d值的8. 1埃、6. 8埃、4. 1埃和4. 0埃處具有特征峰。
26.一種制備2-[[[2-[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的所謂的形晶體的方法，所述方法包括將 2- [ [ [2-[(羥基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N- [4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺加入到含有苯磺酸的環(huán)醚溶液中的步驟。
27.一種制備2-[[[2-[(羥基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸鹽的所謂的形晶體的方法，所述方法包括將苯磺酸及其水合物中的至少任一種加入到含有2-[[[2-[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基] 甲基]硫代]-Ν44-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的環(huán)醚溶液中的步驟。
28.根據(jù)權(quán)利要求沈或27所述的制備方法，其中所述環(huán)醚是四氫呋喃。
29.一種含有選自由以下各項(xiàng)組成的組中的至少一種作為活性成分的藥物根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求7、權(quán)利要求8或權(quán)利要求25所述的苯磺酸鹽、苯磺酸鹽的晶體，以及苯磺酸鹽的所謂的α-形晶體和形晶體。
30.一種含有選自由以下各項(xiàng)組成的組中的至少一種作為活性成分的口服或腸胃外藥劑根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求7、權(quán)利要求8或權(quán)利要求25所述的苯磺酸鹽、苯磺酸鹽的晶體，以及苯磺酸鹽的所謂的α-形晶體和形晶體。
全文摘要
在2-[[[2-[(羥基乙?；?氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(化合物A)的開(kāi)發(fā)中，存在多個(gè)復(fù)雜問(wèn)題(1)難以將化合物(A)或其鹽再結(jié)晶，所述鹽在儲(chǔ)存穩(wěn)定性方面顯著不同，并且非常難以獲得具有高儲(chǔ)存穩(wěn)定性的化合物(A)的鹽；(2)在化合物(A)的結(jié)晶過(guò)程中，非常難以控制多晶型現(xiàn)象；(3)當(dāng)重復(fù)口服給藥時(shí)，化合物(A)(以游離形式)引起胃中的礦物沉積；等。為解決這些問(wèn)題，關(guān)注于鹽的種類(lèi)進(jìn)行了研究。作為結(jié)果，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)化合物(A)的苯磺酸鹽(鹽)具有下列性質(zhì)(1)在1周初步穩(wěn)定性試驗(yàn)(嚴(yán)酷試驗(yàn))中，化合物(A)的苯磺酸鹽不由于光、濕度和其他因素而分解，因而在儲(chǔ)存穩(wěn)定性上不成問(wèn)題；(2)存在兩種類(lèi)型的晶形，并且所述晶形可以通過(guò)特定方法選擇性地制備；和(3)甚至在4周重復(fù)口服給藥以后，也沒(méi)有觀察到在胃中的礦物沉積。
文檔編號(hào)A61P27/02GK102471273SQ20108003165
公開(kāi)日2012年5月23日 申請(qǐng)日期2010年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月17日
發(fā)明者丹羽昌史, 出口裕 申請(qǐng)人:參天制藥株式會(huì)社