專利名稱：聯(lián)苯化合物的結(jié)晶游離堿形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及聯(lián)苯化合物的新穎結(jié)晶形式，預(yù)期其可用于治療肺病癥。本發(fā)明還涉及包含所述結(jié)晶化合物或自所述化合物制備的醫(yī)藥組合物、用于制備所述結(jié)晶化合物的方法和中間體和使用所述化合物治療肺病癥的方法。
背景技術(shù)：
頒予馬門(Mammen)等人的美國(guó)專利公開(kāi)案第2005/0203133號(hào)揭示預(yù)期用于治療肺病癥(例如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘)的新穎聯(lián)苯化合物。具體來(lái)說(shuō)，化合物聯(lián)苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4_氨甲?；哙?1-基甲基)苯甲?；鵠甲基氨基}乙基) 哌啶-4-基酯在本申請(qǐng)案中具體闡述為具有毒蕈堿受體拮抗劑或抗膽堿能活性。聯(lián)苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4_氨甲?；哙?1-基甲基)苯甲酰基]甲基氨基}乙基)哌啶-4-基酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)由式I表示
權(quán)利要求
1.一種聯(lián)苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4_氨甲?；哙?1-基甲基)苯甲?；鵠 甲基氨基}乙基)哌啶-4-基酯的結(jié)晶游離堿，其特征在于粉末χ射線衍射在6. 6士0.1、 13. 1 士0. 1,18. 6士0. 1,19. 7士0. 1 和 20. 2士0. 1 的 2 θ 值處包含衍射峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶游離堿，其特征進(jìn)一步在于在選自以下的2θ值處具有另外五個(gè)或五個(gè)以上衍射峰8. 8士0. 1,10. 1 士0. 1,11. 4士0. 1,11. 6士0. 1,14. 8士0. 1、 15. 2 士 0. 1、16. 1 士 0. 1、16. 4 士 0. 1、16. 9 士 0. 1、17. 5 士 0. 1、18. 2 士 0. 1、19. 3 士 0. 1、19.9士0. 1,20. 8士0. 1,21. 1 士0. 1,21. 7士0. 1 和 22. 3士0. 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的結(jié)晶化合物，其特征在于粉末χ射線衍射圖案在選自以下的 2 θ 值處包含衍射峰6. 6 士0. 1,11. 4士0. 1,13. 1 士0. 1,16. 1 士0. 1,17. 5 士0. 1、 18. 2 + 0. 1,18. 6 + 0. 1,19. 3 + 0. 1,19. 7 + 0. 1,19. 9 + 0. 1,20. 2 + 0. 1,20. 8 + 0. 1, 21. 1 士0. 1,21. 7士0. 1 和 22. 3士0. 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的結(jié)晶化合物，其特征進(jìn)一步在于在粉末χ射線衍射圖案中，所述峰位置實(shí)質(zhì)上與

圖1中所示圖案的峰位置一致。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征進(jìn)一步在于差示掃描量熱法熱分析圖顯示約 125°C的熔點(diǎn)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征進(jìn)一步在于差示掃描量熱法熱分析圖實(shí)質(zhì)上與圖4中所示者一致。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶游離堿，其特征進(jìn)一步在于在選自以下的2θ值處具有另外五個(gè)或五個(gè)以上衍射峰10. 6士0. 1,15. 0士0. 1,16. 0士0. 1,17. 3士0. 1,17. 7士0. 1、20.9士0. 1,21. 4士0. 1,22. 6士0. 1,24. 6士0. 1 和 27. 8士0. 1。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的結(jié)晶化合物，其特征在于粉末χ射線衍射圖案在選自以下的 2 θ 值處包含衍射峰6. 6 士0. 1,13. 1 士0. 1,15. 0 士0. 1,17. 3 士0. 1,17. 7 士0. 1、 18. 6士0. 1,19. 7士0. 1,20. 2士0. 1,20. 9士0. 1,21. 4士0. 1 和 22. 6士0. 1。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的結(jié)晶化合物，其特征進(jìn)一步在于在粉末χ射線衍射圖案中，所述峰位置實(shí)質(zhì)上與圖2中所示圖案的峰位置一致。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其特征進(jìn)一步在于差示掃描量熱法熱分析圖顯示約119°C的熔點(diǎn)。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其特征進(jìn)一步在于差示掃描量熱法熱分析圖實(shí)質(zhì)上與圖5中所示者一致。
12.一種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥上可接受的載劑和根據(jù)權(quán)利要求1到11中任一權(quán)利要求所述的化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其進(jìn)一步包含選自以下的藥劑β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑、類固醇消炎劑、磷酸二酯酶_4抑制劑和其組合；其中所述結(jié)晶形式和所述藥劑是一起或分開(kāi)調(diào)配。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其包含β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑和類固醇消炎劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1到11中任一權(quán)利要求所述的化合物，其呈微粉化形式。
16.一種制備根據(jù)權(quán)利要求2所述的結(jié)晶游離堿形式III的方法，其包含使聯(lián)苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4_氨甲?；哙?1-基甲基)苯甲?；鵠甲基氨基}乙基)哌啶-4-基酯與乙腈接觸。
17.一種制備根據(jù)權(quán)利要求7所述的結(jié)晶游離堿形式IV的方法，其包含a)形成結(jié)晶游離堿形式III的晶種；b)將所述結(jié)晶游離堿形式III溶解于乙腈中以形成溶液；c)和向所述溶液中添加所述晶種。
18.一種純化聯(lián)苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4_氨甲?；哙?1-基甲基)苯甲酰基]甲基氨基}乙基)哌啶-4-基酯的方法，其包含形成根據(jù)權(quán)利要求1到11中任一權(quán)利要求所述的化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1到11中任一權(quán)利要求所述的化合物，其用于治療。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其用于治療慢性阻塞性肺病或哮喘，或用于引起支氣管擴(kuò)張。
21.一種根據(jù)權(quán)利要求1到11中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其用于制造用于治療慢性阻塞性肺病或哮喘或用于引起支氣管擴(kuò)張的藥劑。
全文摘要
本發(fā)明提供聯(lián)苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨甲?；哙?1-基甲基)苯甲?；鵠甲基氨基}乙基)哌啶-4-基酯的兩種結(jié)晶游離堿形式。本發(fā)明還提供包含所述結(jié)晶游離堿或使用所述結(jié)晶游離堿制備的醫(yī)藥組合物；用于制備所述結(jié)晶游離堿的方法和中間體；和使用所述結(jié)晶游離堿治療肺病癥的方法。
文檔編號(hào)A61P11/00GK102470130SQ201080030458
公開(kāi)日2012年5月23日 申請(qǐng)日期2010年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月15日
發(fā)明者格雷厄姆·伍拉姆 申請(qǐng)人:施萬(wàn)制藥