專利名稱：作為鈣或鈉通道阻滯劑的芳基取代羧酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有作為如Navl.3和Navl.7之類的河豚毒素-敏感型(TTX-S)阻滯劑的T-型鈣通道或電壓門控鈉通道的阻滯活性，在治療或預(yù)防T-型鈣通道或電壓門控鈉通道參與的失調(diào)和疾病時(shí)有效的芳基取代羧酰胺衍生物。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物及這些化合物及組合物在預(yù)防或治療T-型鈣通道或電壓門控鈉通道參與的那些疾病中的用途。
背景技術(shù)：
原生質(zhì)膜鈣通道是電壓門控鈉通道蛋白質(zhì)的多種總科中的一員。鈣通道是允許 Ca2+離子從細(xì)胞外液向細(xì)胞中的經(jīng)調(diào)節(jié)流入的跨膜蛋白質(zhì)、多亞基蛋白質(zhì)。可興奮細(xì)胞在動(dòng)物界和至少一部分細(xì)菌、真菌及植物細(xì)胞整體中擁有一種類型以上的鈣通道。動(dòng)物中，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的神經(jīng)元、末梢神經(jīng)細(xì)胞及包括骨骼肌、心肌及靜脈和動(dòng)脈平滑肌的細(xì)胞在內(nèi)的肌細(xì)胞，幾乎所有“可興奮”細(xì)胞擁有電壓依賴性鈣通道。在哺乳類細(xì)胞中，從包括骨骼肌、心肌、肺、平滑肌及腦在內(nèi)的多種組織中識別出了多種類型的鈣通道。該家族的主類型是L型鈣通道，其功能被鈣通道阻滯劑(硝苯地平之類的二氫吡啶、維拉帕米之類的苯烷基胺及地爾硫之類的苯并硫氮雜卓)的同族系 (familiar class)所抑制。原生質(zhì)膜鈣通道的附加系統(tǒng)被稱為T型、N型、P型、Q型及R 型。由于“T型”(或低電位激活)鈣通道其開放比起L型鈣通道的更長(L =長期持續(xù))的開放顯示出短期持續(xù)期間(T=瞬態(tài))，故被命名為此。L、N、P及Q型通道在更靠近正電位被激活(高電位激活)，顯示出多種動(dòng)力學(xué)及電位依賴性特性。T型鈣通道參與包括癜風(fēng)、特發(fā)性震顫、疼痛、神經(jīng)病變性疼痛、精神分裂癥、帕金森氏病、抑郁癥、焦慮癥、睡眠障礙、睡眠紊亂、失眠癥、精神病、心律失常、高血壓、癌癥、糖尿病、不孕癥及性功能障礙在內(nèi)的多種疾病和失調(diào)相關(guān)病理(J Neuroscience, 14,5485(1994) ；Drugs Future30(6),573-580(2005) ；EMBO J，24，315-324(2005) ；Drug Discovery Today，11，5/6，245-253(2006) ；Neuropharmacology 53，308-317(2007)及 J. Biol. Chem.，283(15)，10162-10173(2008))。另一方面，作為TTX-S通道，電位門控鈉通道的阻滯劑還涉及多種治療應(yīng)用。于1988年及1998/2000年，大鼠Navi. 3通道及人Navi. 3通道分別被克隆 (FEBS Lett.228 (1)，187-194，1988 ； J.Mol. Neurosci.，10 (1)，67-70，1998 ；Eur. J. Neurosci. 12 (12)，4281-4289，2000)。以前Navi.3通道作為腦型III鈉通道而所周知。 Navi. 3在大鼠胚胎的神經(jīng)系統(tǒng)中以較高水準(zhǔn)存在，但在成體大鼠中幾乎未被檢測出。Navi. 3在脊神經(jīng)結(jié)扎(SNL)、慢性壓迫損傷(CCI)及糖尿病性神經(jīng)病變模型中軸突切斷之后被上調(diào) (J Neurophysiol 82，2776—2785，1999. J. A. Black et al. ；Ann Neurol 52，786—792，2002. Μ. J. Cranner et al. ；Pain 83,591-600,1999. S. Dib-Hajj et al. ;J Biol Chem 279， 29341-29350，2004. S. Hong et al. ；Mol Brain Res 95，153-161，2001. C. H. Kim et al.)。妝 .3通道的上調(diào)有助于在小型背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元中迅速再引發(fā)(!^priming)鈉電流(J Neurophysiol 82，2776-2785，1999. J. A. Black et al.)。此觀察結(jié)果暗示著 Navi 3 可對神經(jīng)細(xì)胞的過興奮作出主要貢獻(xiàn)。為了證實(shí)在疼痛狀態(tài)下Navl.3鈉通道的貢獻(xiàn)，在動(dòng)物疼痛模型中使用了特定反義寡核苷酸(AS0)。Navl.3鈉通道的ASO處理使CCI術(shù)后疼痛相關(guān)行為顯著減少 (J. Neurosci. 24，4832-4839，2004，Hains, B. C. et al.)。此發(fā)現(xiàn)暗示著 Navi.3 鈉通道拮抗劑對神經(jīng)病變性疼痛病癥的治療有效。通道可以認(rèn)為是最佳的“經(jīng)證實(shí)的”疼痛靶點(diǎn)。有關(guān)Navl.7的最激動(dòng)人心的發(fā)現(xiàn)來自人基因研究。Cox等(Nature 444，894-898，2006)從巴基斯坦3家族中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致Navl.7功能喪失的SCN9A突變。他們的發(fā)現(xiàn)不僅證明了 Navl.7通道為人感受傷害時(shí)必須的參與要素，還對Navl.7功能喪失與先天性的無痛癥建立關(guān)聯(lián)。相反，還發(fā)現(xiàn)了誘發(fā)增大的疼痛例如一事例中為原發(fā)性紅斑肢疼痛及另一事例中為陣發(fā)性劇痛癥的功能獲得性突變。在患者中，這些功能獲得性突變導(dǎo)致Navi. 7鈉電流中不同類型的電位變化及有趣的是導(dǎo)致特定鈉通道阻滯劑的不同效力程度。此發(fā)現(xiàn)蘊(yùn)含著選擇性Navl.7阻滯劑將會(huì)是對人的疼痛有效的治療對策。眾所周知，局部麻醉劑利多卡因及揮發(fā)性麻醉劑氟烷對TTX-R及TTX-S鈉通道均以較差選擇性及低效力發(fā)揮作用(IC5tl值為50 μ M IOmM范圍)。這些麻醉劑在較高的全身作用濃度下有可能導(dǎo)致破壞性副作用例如麻痹及心搏停止。但是，以低濃度全身給藥利多卡因?qū)β蕴弁吹闹委熡行?Trends in Pharm. Sci 22, 27-31, 2001, Baker,Μ. D. et al.)。 在大鼠中，若對L5脊神經(jīng)的損傷節(jié)段的DRG適用極低劑量的TTX，則顯著減少機(jī)械性異常性疼痛(Brain Res 871，98-103，2000，Lyu, Y. S. et al.)。此結(jié)果暗示著鈉通道的 TTX-S 亞型在神經(jīng)病變性疼痛動(dòng)物模型中對異常性疼痛行為的維持發(fā)揮重要作用。Navl.5通道還是TTX-抵抗型鈉通道的一員。Navi.5通道在心臟組織中幾乎排他表達(dá)，并構(gòu)成各種心律失常及傳導(dǎo)失調(diào)的基礎(chǔ)。尤其，與Navi. 5通道相比，本發(fā)明的芳基取代羧酰胺衍生物對TTX-S通道顯示出選擇性，誘導(dǎo)改善副作用范圍。因此，芳基取代羧酰胺衍生物對廣范圍的失調(diào)，尤其對疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、 神經(jīng)病變性疼痛、炎性痛、內(nèi)臟痛、手術(shù)疼痛在內(nèi)的感受傷害性疼痛及以癌痛、背痛及空腔顏面痛在內(nèi)的、伴隨內(nèi)臟、胃腸道、頭蓋骨結(jié)構(gòu)、肌肉骨系統(tǒng)、脊柱、泌尿生殖系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及CNS的混合疼痛類型的治療有效。能夠由本發(fā)明的吡啶酰胺衍生物治療的其他病癥包括多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)退行性疾病、腸易激綜合癥、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病理失調(diào)(neuropathological disorders)、功能性腸病、炎癥性腸病、月經(jīng)引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛、 叢集性及緊張性頭痛、糖尿病性神經(jīng)病變、末梢神經(jīng)病變性疼痛、坐骨神經(jīng)痛、纖維肌痛、克羅恩氏病、癲癇或癲癇性病癥、兩極型憂郁癥、快速性心律失常、心境障礙、雙相型障礙、精神疾病，例如焦慮癥和抑郁癥、肌強(qiáng)直、心律失常、運(yùn)動(dòng)障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、運(yùn)動(dòng)失調(diào)癥、 失禁、內(nèi)臟痛、三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹神經(jīng)痛、全身神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、神經(jīng)根性痛、 坐骨神經(jīng)痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴(yán)重或頑固性疼痛、突破性疼痛、術(shù)后疼痛、中風(fēng)、癌痛、癲癇癥(sezure disorder)及灼痛。
W02007120729,W02009054982,ff02009054983 及 W02009054984 中公開了 T 型鈣通
道阻滯劑雜環(huán)酰胺化合物系列。但是，本發(fā)明的化合物在羰基與末端芳基之間存在特有間隔(unique spacer)，這一點(diǎn)在結(jié)構(gòu)上不同于上述引用技術(shù)中的公知化合物。即，現(xiàn)有技術(shù)的公開化合物在羰基與雜芳基之間作為間隔僅導(dǎo)入1個(gè)碳原子，相反本發(fā)明的化合物的特征在于在羰基與末端芳基之間導(dǎo)入不同的特有間隔。W02003037274中公開了作為鈉通道阻滯劑的吡唑衍生物。此外，W02002091830中
公開了作為殺真菌劑的雙環(huán)稠合吡啶基酰胺。在吡啶環(huán)或吡嗪環(huán)上具有三氟乙氧基或三氟甲氧基且?guī)в型榛鶄?cè)鏈的新型化合物對電位門控鈉通道參與的病癥或失調(diào)的治療有效。與此相反，除了吡啶環(huán)或吡嗪環(huán)上的三氟乙氧基或三氟甲氧基以外，環(huán)丙烷羧酰胺對T型鈣通道參與的病癥或失調(diào)的治療是非常重要的。該化合物比起W02007120729、 W02009054982, W02009054983及W02009054984中公開的化合物，在代謝方面具有優(yōu)點(diǎn)。然而，上述引用技術(shù)中未公開電位門控鈉通道。因此，本發(fā)明的芳基取代羧酰胺衍生物首次提供除了阻滯T型鈣通道以外還阻滯電位門控鈉通道這樣的知識。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供作為良好的備選藥物的新的T型鈣通道阻滯劑或TTX-S阻滯劑。優(yōu)選的化合物必須對鈉通道不顯出親和性，尤其對Navl.5通道幾乎不顯出親和性，而會(huì)強(qiáng)力結(jié)合在TTX-S (Navi.3及Navi. 7)通道。它們必須從胃腸道被良好地吸收，代謝穩(wěn)定且具有良好的藥物動(dòng)力學(xué)特性。例如，本發(fā)明的化合物比起W02007120729、W02009054982、 W02009054983及W02009054984中公開的化合物具有優(yōu)異的代謝特性。它們必須為無毒性， 幾乎沒有副作用。并且，理想的備選藥物會(huì)以穩(wěn)定、非吸收性、容易制劑化的物理形態(tài)存在。本發(fā)明涉及為T型鈣通道或電位門控鈉通道的阻滯劑，在治療或預(yù)防T型鈣通道或電位門控鈉通道參與的神經(jīng)學(xué)及精神病學(xué)失調(diào)及疾病時(shí)有效的芳基取代羧酰胺衍生物。 本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物及這些化合物及組合物在預(yù)防或治療T-型鈣通道或電壓門控鈉通道參與的那些疾病中的用途。T型鈣通道或電位門控鈉通道理所當(dāng)然涵蓋T型鈣通道及電位門控鈉通道。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供下述通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療T型鈣通道或電位門控鈉通道參與的病癥或失調(diào)的藥物中的用途
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權(quán)利要求
1. 一種下述通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療T-型鈣通道或電壓門控鈉通道參與的病癥或失調(diào)的藥物中的用途，
2. 一種通式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R3獨(dú)立地選自由(1)鹵素及(2)不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自鹵素的取代基取代的Cp6烷基構(gòu)成的組；R4和R5獨(dú)立地為氫、鹵素或不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自鹵素的取代基取代的C1-Q焼基；當(dāng)ρ為0時(shí)，Ar選自由苯基、吲哚基及喹啉基構(gòu)成的組；其中，Ar可選地被1 5個(gè)獨(dú)立地選自由(1)鹵素、(2)羥基、(3)-0_苯基，其中，苯基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自鹵素、甲基、三氟甲基及三氟甲氧基的取代基取代、(4)_0η-雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自鹵素、甲基、三氟甲基及三氟甲氧基的取代基取代、(5)_0η-(ν6 烷基，其中，烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自鹵素的取代基取代、(6) -0n-C3_6環(huán)烷基，其中，環(huán)烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自鹵素的取代基取代及(7)_CN構(gòu)成的組中的取代基取代；其中，η為0或1 ；當(dāng)η為0時(shí)，化學(xué)鍵代替On而存在；當(dāng)P為1時(shí)，Ar為可選地被1 5個(gè)獨(dú)立地選自由(1)鹵素、(2)羥基、(3) -On-Ch6烷基，其中，烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自鹵素的取代基取代、(4)-0n-C3_6環(huán)烷基，其中，環(huán)烷基不被取代或被一個(gè)以上的獨(dú)立地選自鹵素的取代基取代及(5)_CN構(gòu)成的組中的取代基取代的芳基；其中，η為0或1 ；當(dāng)η為0時(shí)，化學(xué)鍵代替On而存在。
4.一種化合物，其中，所述化合物選自如下(R)-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_2_(4-(三氟甲基)苯氧基) 乙酰胺；(R)-3，5-二氯-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)苯甲酰胺； (R)-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)喹啉_2_羧酰胺； (1R，2R)-2-甲基-N-((R)-I-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶 _2_ 基)乙基)-2_(4_(三氟甲基)苯基)環(huán)丙烷羧酰胺；(R)-4-叔丁基-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)苯甲酰胺； (R)-N-(l-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)_2_(4-(三氟甲基)苯氧基) 乙酰胺；(R)-2-(對甲基苯氧基)-Ν-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)乙酰胺； (R)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)苯甲酰胺；(R)-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-IH-吲哚-2-羧酰胺； (R)-I-甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)-IH-吲哚-2-羧酰胺；(R)-2-(2，4-二氯苯氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)乙酰胺；(R)-2-(4-溴苯氧基)-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)乙酰胺； (R)-3_(3-氟苯基)-Ν-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)丙酰胺； (R)-3-甲基-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)苯并呋喃_2_羧酰胺；(R)-5_叔丁基-2-甲基-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)呋喃-3-羧酰胺；(R)-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_3_(三氟甲基)苯甲酰胺； (R)-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_4_(三氟甲基)苯甲酰胺； (R)-5-苯基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)_2_(三氟甲基)呋喃-3-羧酰胺；(R)-3_氟-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)_5_(三氟甲基)苯甲酰胺；(R)-3_氟-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)_4_(三氟甲基)苯甲酰胺；(R)-4-氟-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)_3_(三氟甲基)苯甲酰胺；(R)-2-甲基-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_6_(三氟甲基)-2H-吲唑-3-羧酰胺；(R)-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_5_(三氟甲基)吡啶酰胺； (R)-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-IH-吲哚-3-羧酰胺； (R)-I-甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)-IH-吲哚-3-羧酰胺；(R)-3-(1H-吲哚-1-基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)丙酰胺；(R)-I-甲基-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_5_(三氟甲基)-IH-吲哚-2-羧酰胺；(R)-N-(1-(5-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-5-氟-IH-吲哚-2-羧酰胺； (R，E)-N-(l-(5-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺；0 ，幻4-(1-(5-(芐氧基)吡啶-2-基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺； (R)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_2_ (4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-羧酰胺；(R)-3-(6-氟-IH-吲哚-1-基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)丙酰胺；(R)-N-(1-(5-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-3-(6-氟-IH-吲哚-1-基)丙酰胺；(R)-N-(1-(5-(2-氟芐氧基)吡啶-2-基)乙基)-2- -(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺；(R)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)吡啶酰胺；(R)-N-(1-(5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)苯氧基) 乙酰胺；N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_1，2，3，4-四氫化萘-2-羧酰胺；(R，E)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)丙烯酰胺；(1R，2R)-N-((R)-1-(6-O，2，2-三氟乙氧基)吡啶_3_基)乙基)_2_ (三氟甲基) 苯基)環(huán)丙烷羧酰胺；(R)-N-(1-(5-((1-甲基環(huán)丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺；反式-2- (7-氟-IH-吲哚-3-基)-N- ((R)-1-(5- (2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基) 乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(R)-3-氯-4-甲基-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)苯甲酰胺； (R)-4-叔丁基-N-(l-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_3_基)乙基)苯甲酰胺； (R)-3-氯-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)苯甲酰胺； (R)-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)喹噁啉_2_羧酰胺； (R)-4_甲氧基-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)喹啉_2_羧酰胺； (R)-5-異丁基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)異噁唑_3_羧酰胺；(R)-3-(2-甲基噻唑-4-基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)苯甲酰胺；(R)-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯并[b]噻吩_2_羧酰胺； (R)-3-(芐氧基)-4-甲氧基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)苯甲酰胺；(R)-3-苯氧基-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)苯甲酰胺； (1S*，2S*) -2- (1H-吲哚-3-基)-N- ((R) -I- (5- (2,2,2-三氟乙氧基)吡啶 _2_ 基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(1R*，2R*) -2- (1H-吲哚-3-基)-N- ((R) -I- (5- (2，2，2-三氣乙氧基)吡啶 _2_ 基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(R)-5-氯-1-甲基-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_1Η_吲哚-3-羧酰胺；(R)-5-甲氧基-1-甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)-IH-吲哚-3-羧酰胺；(R)-l，6-二甲基-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)-IH-吲哚-3-羧酰胺；(R)-6-氟-1-甲基-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_1Η_吲哚-3-羧酰胺；(R)-5-甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)-IH-吲哚-3-羧酰胺；(R)-5_氟-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)-IH-吲哚-3-羧酰胺； (R)-5-氯-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)-IH-吲哚-3-羧酰胺； (R)-6-氯-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)-IH-吲哚-3-羧酰胺； 反式-2-(1Η-卩引哚-6-基)-N-((R)-I-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_3_基)乙基) 環(huán)丙烷羧酰胺；(R)-l，5-二甲基-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)-IH-吲哚-2-羧酰胺；(R)-5-氟-1-甲基-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_1Η_吲哚-2-羧酰胺；(R)-5-氯-1-甲基-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)_1Η_吲哚-2-羧酰胺；(R)-6_氟-1-甲基-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_1Η_吲哚-2-羧酰胺；(R) -N- (1- (5- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_4_ (三氟甲氧基)苯甲酰胺； (R)-5-苯基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)異噁唑_3_羧酰胺； (R)-5-溴-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)-IH-吲哚-2-羧酰胺； (R)-6-氯-1-甲基-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_1Η_吲哚-2-羧酰胺；(R)-I-甲基-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_5_(三氟甲氧基)-IH-吲哚-2-羧酰胺；(R)-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_3_(三氟甲氧基)苯甲酰胺； 反式-2-(喹啉-7-基)-N-((R)-I-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；反式-2-(喹啉-7-基)-N-((R)-I-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪_2_基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；反式-2-(異喹啉-3-基)-N-((R)-I-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基) 環(huán)丙烷羧酰胺；反式-2-(喹啉-3-基)-N-((R)-I-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪_2_基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；反式-2-((4-氯苯氧基)甲基)-N-((R)-l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；反式-2- (2-氟-5-甲氧基苯基)-N- ((R)-1-(5- (2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基) 乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；反式-2-((IH-吲哚-1-基)甲基)-N-((R)-1-(5-O，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基) 乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(R)-6-氟-1-甲基-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批嗪_2_基)乙基)_1Η_吲哚-2-羧酰胺；反式-2-(2，5-二氟苯基)-N-((R)-1-(5-O，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基) 環(huán)丙烷羧酰胺；反式-N-((R)-1-(5-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-O，5-二氟苯基)環(huán)丙烷羧酰胺；反式-2-(2，5-二氟苯基)-N-((R)-1-(5-O，2，2-三氟乙氧基)吡嗪_2_基)乙基) 環(huán)丙烷羧酰胺；反式-N-((R)-1-(5-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(1H-吲哚-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；反式-2-(4-甲氧基-3-甲苯基)4-((1 )-1-(542，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基) 乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(1R*，2R*) -2- (1H-吲哚-6-基)-N- ((R) -I- (5- (2，2，2-三氣乙氧基)吡啶 _2_ 基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；反式-2-(喹啉-6-基)-N-((R)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_3_基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；反式-2- (5-氟-IH-吲哚-2-基)-N- ((R)-1-(6- (2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基) 乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；反式-2-(喹啉-3-基)-N-((R)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_3_基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；反式-2-(1H-吲哚-4-基)-N-((R)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_3_基)乙基) 環(huán)丙烷羧酰胺；(1S*，2S*)-2-(8-氯喹啉-2-基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批嗪 _2_ 基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(R)-5-甲氧基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_3_基)乙基)-IH-吲哚-2-羧酰胺；(R) -N- (1- (6- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)_4_ (三氟甲氧基)苯甲酰胺；(R)-3-苯氧基-N-(l-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_3_基)乙基)苯甲酰胺；(R)-6-甲氧基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)喹啉_2_羧酰胺；(1S*，2S*) -2- (1H-吲哚-2-基)-N- ((R) -I- (6- (2,2,2-三氟乙氧基)吡啶 _3_ 基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(1R*, 2R*) -2- (1H-吲哚-2-基)-N- ((R)-1-(6- 0，2，2-三氟乙氧基)吡啶 _3_ 基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(1S*，2S*) -2- (1H-吲哚-2-基)-N- ((R) -I- (5- (2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪 _2_ 基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；反式-2-(1-甲基-IH-吲唑-6-基)-N- ((R)-1-(6- (2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基) 乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(1壙，210-2-(4-(芐氧基)苯基)-N-((R)-l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基) 乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(R，E)-3-(喹啉-2-基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)丙烯酰胺；(13*，25*)4-((1 )-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶 _2_ 基)乙基)_2_ (2，4，6-三氟苯基)環(huán)丙烷羧酰胺；(1S*，2S*)-2-(3，5-二氟苯基)-N-((R)-I-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶 _2_ 基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(1S*，2S*)-2-(3-甲氧基苯基)-N-((R)-I-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(1S*，2S*)-2-(4-甲氧基苯基)-N-((R)-I-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(1壙，210-2-(2-氯-4-氟苯基)-N-((R)-I-(5-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶_2_基)乙基) 環(huán)丙烷羧酰胺；(1壙，2104-(00-1-(5-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)環(huán)丙烷羧酰胺；(仗，25*)4-((1 )-1-(5-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(2，4，6-三氟苯基) 環(huán)丙烷羧酰胺；(13*，25*)4-((1 )-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批嗪 _2_ 基)乙基)_2_ (2，4，6-三氟苯基)環(huán)丙烷羧酰胺；(1壙，2104-(00-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)_2_ (2，4，6-三氟苯基)環(huán)丙烷羧酰胺；(1S*，2S*) -2- (1H-吲哚-4-基)-N- ((R) -I- (5- (2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪 _2_ 基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(1R*，2R*)-2-苯基-N-((R)-I-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(1S*，2S*)-2-苯基-N-((R)-I-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批嗪_2_基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(1R*，2R*)-2-苯基-N-((R)-I-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批嗪_2_基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(1S*，2S*)-2-苯基-N-((R)-I-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_3_基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(1R*，2R*)-2-苯基-N-((R)-I-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_3_基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(lS*，2S*)-2-(lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((R)-I-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(lS*，2S*)-2-(lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((R)-I-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(lR*，2R*)-2-(lH-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((R)-I-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(lS*，2S*)-2-(苯氧基甲基)-N-((R)-l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基) 環(huán)丙烷羧酰胺；(lS*，2S*)-2-((3-氟苯氧基)甲基)-N-((R)-l-(542，2，2_三氟乙氧基)吡啶-2-基) 乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(lS*，2S*)-2-((3-氰基苯氧基)甲基)-N-((R)-l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(lS*，2S*)-2-((4-氟苯氧基)甲基)-N-((R)-l-(542，2，2_三氟乙氧基)批啶_2_基) 乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(lS*，2S*)-2-((4-氰基苯氧基)甲基)-N-((R)-l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(lR*，2lO-2-(苯氧基甲基)-N-((R)-l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基) 環(huán)丙烷羧酰胺；(lR*，2lO-2-((3-氟苯氧基)甲基)-N-((R)-l-(542，2，2_三氟乙氧基)吡啶_2_基) 乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(lR*，2R*)-2-((3-氰基苯氧基)甲基)-N-((R)-l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(lR*，2R*)-2-((4-氟苯氧基)甲基)-N-((R)-l-(542，2，2_三氟乙氧基)吡啶_2_基) 乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(lR*，2R*)-2-((4-氰基苯氧基)甲基)-N-((R)-l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(lS*，2S*)-2-(4-((3-甲基-3-氧雜環(huán)丁烷基)甲氧基)苯基)-N-((R)-1-(5-O，2， 2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(15*，25*)4-((1 )-1-(5-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(1H-吲哚-7-基) 環(huán)丙烷羧酰胺；(lS*，2S*)-2-(苯氧基甲基)-N-((R)-l-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_3_基)乙基) 環(huán)丙烷羧酰胺；(lR*，2R*)-2-(喹啉-2-基)-N-((R)-l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶 _2_ 基)乙基) 環(huán)丙烷羧酰胺；4-(芐氧基)-3-甲氧基-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺； 2-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺； (R)-N-(1-(6-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)_2_ (三氟甲基) 苯氧基)乙酰胺；(R)-5-氟-N-(1-(6-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_1Η_吲哚-2-羧酰胺；(S)-4-異丙基-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)苯甲酰胺； (S)-2-(4-氯苯氧基)-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)乙酰胺； (S)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)苯甲酰胺；(仗，25*)-2-(4-(芐氧基)苯基)-N-((S)-l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基) 乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(1壙，210-2-(4-(芐氧基)苯基)-N-((S)-l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基) 乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(lS*，2S*)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-N-((S)-I-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(lR*，2R*)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-N-((S)-I-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(1S*，2S*)-2-(2-氯-4-氟苯基)-N-(⑶-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(1R*，2R*)-2-(2-氯-4-氟苯基)-N-((S)-I-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶 _2_ 基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(1S*，2S*)-2-苯基-N-((S)-I-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；(1R*，2R*)-2-苯基-N-((S)-I-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)環(huán)丙烷羧酰胺；((R)-I-氧代-l-(((R)-l_(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯；((R)-I-氧代-l-(((R)-l_(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯；(R)-N-(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-3-苯氧基苯甲酰胺；(R)-2-羥基-4-苯基-N-((R)-l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)丁酰胺；((S)-I-(4-氯苯基)-3-氧代-3-(((R)-I-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；((R)-I-(4-氯苯基)-3-氧代-3-(((R)-I-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；((R)-3-(4-氯苯基)-1_氧代-l-(( (R)-I-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯；((S)-3-(2-氯苯基)-1_氧代-l-(( (R)-I-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯；((S)-3-(2-氟苯基)-1_氧代-l-(( (R)-I-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯；(R)-2-(2-氯苯氧基)-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)乙酰胺； (R)-2-(3-氯苯氧基)-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)乙酰胺； (R)-2-(2-氯苯氧基)-2-甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基) 丙酰胺；(R)-2-(2，3-二氯苯氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)乙酰胺；(R)-2-(鄰甲苯氧基)-Ν-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)乙酰胺； (R)-2-(間甲苯氧基)-Ν-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)乙酰胺； (R)-2-(2，4-二甲基苯氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)乙酰胺；(R)-2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基) 乙酰胺；(R)-2-(4-(叔丁基)苯氧基)-N-(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)乙酰胺； (R)-2-氨基-N-((R)-I-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)_3_ (2-(三氟甲基)苯基)丙酰胺；((R)-I-氧代-l-(((R)-l_(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸異丁酯；((R)-I-氧代-l-(((R)-l_(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸乙酯；N-((5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺； 4- (2，2，2-三氟乙氧基)-N- ((5- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)甲基)苯甲酰胺； 6_氟-1-甲基-N-((5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-IH-吲哚-2-羧酰胺；3-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)甲基)苯甲酰胺； (R)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_2_ (3-(三氟甲基)苯氧基) 乙酰胺；(R)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_2_ (2-(三氟甲氧基)苯氧基)乙酰胺；(R)-N-(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺； (R)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)苯甲酰胺；(R)-N-(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-羧酰胺； (R) -N- (1- (5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-甲基-5-(三氟甲氧基)-IH-吲哚-2-羧酰胺；(R)-2-(4-氯苯氧基)-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪_2_基)乙基)乙酰胺； (R)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批嗪_2_基)乙基)吡啶酰胺；(R)-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)_3_(三氟甲氧基)苯甲酰胺；(R) -4-氟-3-苯氧基-N- (1- (5- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺；4_ (叔丁基)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺；N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺；4_ (叔丁基)-N-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺；(S)-4-(叔丁基)-Ν-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)苯甲酰胺；(S) -N- (1- (5- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_3_ (三氟甲氧基)苯甲酰胺；(S) -N- (1- (5- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)_4_ (三氟甲氧基)苯甲酰胺；(S)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)苯甲酰胺；(R)-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)_4_(三氟甲氧基)苯甲酰胺； (R)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪_2_基)乙基)苯甲酰胺；(R)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批嗪_2_基)乙基)苯甲酰胺；4-(叔丁基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺； 3_(三氟甲氧基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺； 4_(三氟甲氧基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺； 4-(2，2，2_三氟乙氧基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺；3-(2，2，2_三氟乙氧基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺；4-(叔丁基)-N-((6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺；N-((6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺； N-((6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4- ，2，2_三氟乙氧基)苯甲酰胺； 4-(叔丁基)-N- ((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺； N-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺； N-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4- ，2，2_三氟乙氧基)苯甲酰胺； 4-(叔丁基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺； 3_(三氟甲氧基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺； 4-(叔丁基)-N- ((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺； N-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺； N-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4- ，2，2_三氟乙氧基)苯甲酰胺； (R)-4-氯-2-甲氧基-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)苯甲酰胺； (R)-4-(2-氰基丙烷-2-基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)苯甲酰胺；(R) -3-氯-4-甲氧基-N- (1- (5- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺； (R)-6-甲氧基-1-甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)-IH-吲哚-2-羧酰胺；(R)-N-(1-(6-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)_3_ (三氟甲氧基) 苯甲酰胺；(R)-N-(1-(6-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)_4_ O，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；(S)-2-(3-氯苯氧基)-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)乙酰胺； 2-(3-氯苯氧基)-N-((5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)甲基)乙酰胺； (R)-2-(3-氯苯氧基)-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪_2_基)乙基)乙酰胺； (R)-4-乙基-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)苯甲酰胺； (R)-3_氟-4-甲基-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶_2_基)乙基)苯甲酰胺； (R)-5-氯-2-甲氧基-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)批啶_2_基)乙基)苯甲酰胺；(R)-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)喹噁啉_2_羧酰胺及(R)-N-(l-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)_5_(三氟甲基)吡啶酰胺，及其鹽。
5.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含其他藥理活性劑。
7.一種用于治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物對象中的T-型鈣通道或電壓門控鈉通道參與的病癥或失調(diào)的方法，其包含將治療有效量的權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥于需要所述治療的哺乳動(dòng)物。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述病癥或失調(diào)選自由如下構(gòu)成的組癲癇；疼痛； 神經(jīng)病變性疼痛；急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)病變性疼痛、炎性痛、內(nèi)臟痛、感受傷害性疼痛、 運(yùn)動(dòng)障礙；帕金森氏?。惶匕l(fā)性震顫；認(rèn)知障礙；認(rèn)知衰退；記憶維持衰退；精神病；精神分裂癥；睡眠障礙；失眠癥；睡眠質(zhì)量下降；睡眠始發(fā)時(shí)間加長；快速眼動(dòng)睡眠減少；慢波睡眠減少；睡眠模式分裂增加；睡眠維持下降；入睡后清醒時(shí)間增加；總睡眠時(shí)間減少；熱潮紅；纖維肌痛；心境障礙；焦慮性障礙；物質(zhì)戒斷癥狀；癌癥；多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)退行性疾病、腸易激綜合癥、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病理失調(diào)，功能性腸病、炎癥性腸病、月經(jīng)引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛、叢集性及緊張性頭痛、糖尿病性神經(jīng)病變、 末梢神經(jīng)病變性疼痛、坐骨神經(jīng)痛、纖維肌痛、克羅恩氏病、癲癇或癲癇性病癥、兩極型憂郁癥、快速性心律失常、心境障礙、雙相型障礙、精神疾病，例如焦慮癥和抑郁癥、肌強(qiáng)直、心律失常、運(yùn)動(dòng)障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、運(yùn)動(dòng)失調(diào)癥、失禁、內(nèi)臟痛、三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹神經(jīng)痛、全身神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、神經(jīng)根性痛、坐骨神經(jīng)痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴(yán)重或頑固性疼痛、突破性疼痛、術(shù)后疼痛、中風(fēng)、癌痛、癲癇癥及灼痛；及其組合。
9.一種權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療T-型鈣通道或電壓門控鈉通道參與的病癥或失調(diào)中的應(yīng)用。
10.一種權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療T-型鈣通道或電壓門控鈉通道參與的病癥或失調(diào)的藥物中的用途。
11.如權(quán)利要求10所述的用途，其中，病癥或失調(diào)選自由如下構(gòu)成的組癲癇；疼痛； 神經(jīng)病變性疼痛；急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)病變性疼痛、炎性痛、內(nèi)臟痛、感受傷害性疼痛、 運(yùn)動(dòng)障礙；帕金森氏病；特發(fā)性震顫；認(rèn)知障礙；認(rèn)知衰退；記憶維持衰退；精神病；精神分裂癥；睡眠障礙；失眠癥；睡眠質(zhì)量下降；睡眠始發(fā)時(shí)間加長；快速眼動(dòng)睡眠減少；慢波睡眠減少；睡眠模式分裂增加；睡眠維持下降；入睡后清醒時(shí)間增加；總睡眠時(shí)間減少；熱潮紅；纖維肌痛；心境障礙；焦慮性障礙；物質(zhì)戒斷癥狀；及癌癥；多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)退行性疾病、腸易激綜合癥、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病理失調(diào)、功能性腸病、炎癥性腸病、 月經(jīng)引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛，叢集性及緊張性頭痛、糖尿病性神經(jīng)病變、末梢神經(jīng)病變性疼痛、坐骨神經(jīng)痛、纖維肌痛、克羅恩氏病、癲癇或癲癇性病癥、兩極型憂郁癥、快速性心律失常、心境障礙、雙相型障礙、精神疾病，例如焦慮癥和抑郁癥、肌強(qiáng)直、 心律失常、運(yùn)動(dòng)障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、運(yùn)動(dòng)失調(diào)癥、失禁、內(nèi)臟痛、三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹神經(jīng)痛、全身神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、神經(jīng)根性痛、坐骨神經(jīng)痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴(yán)重或頑固性疼痛、突破性疼痛、術(shù)后疼痛、中風(fēng)、癌痛、癲癇癥及灼痛；及其組合。
12. —種權(quán)利要求1所述的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療電壓門控鈉通道參與的病癥或失調(diào)的藥物中的用途，其中，如權(quán)利要求1中的通式⑴所定義，當(dāng)Y為氮原子，同時(shí)(i) q為1且r為0或者(ii) q為0且r為1時(shí)，X可以是化學(xué)鍵；或者如權(quán)利要求1中的通式⑴所定義，當(dāng)Y為碳原子，Z為氮原子，W為氮原子，同時(shí)⑴q 為1且r為0或者(ii)q為0且r為1時(shí)，X可以是化學(xué)鍵； 其他符號的定義與權(quán)利要求1中所定義的相同。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有作為如NaV1.3和NaV1.7之類的河豚毒素-敏感型(TTX-S)阻滯劑的T-型鈣通道或電壓門控鈉通道的阻滯活性，在治療或預(yù)防T-型鈣通道或電壓門控鈉通道參與的失調(diào)或疾病時(shí)有效的通式(I)的芳基取代羧酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物及這些化合物及組合物在預(yù)防或治療T-型鈣通道或電壓門控鈉通道參與的那些疾病中的用途。
文檔編號A61K31/444GK102448937SQ20108002343
公開日2012年5月9日 申請日期2010年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月29日
發(fā)明者井上義, 山岸竜也, 島田薰, 新野義政, 森田干雄, 渡邊修造 申請人:拉夸里亞創(chuàng)藥株式會(huì)社