專(zhuān)利名稱：遠(yuǎn)華蟾蜍精作為鎮(zhèn)痛藥在治療急性和慢性疼痛中的用途、含有遠(yuǎn)華蟾蜍精的藥物組合物 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鎮(zhèn)痛藥和治療或預(yù)防疼痛的領(lǐng)域。本發(fā)明涉及遠(yuǎn)華蟾蜍精(TCB)或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用于治療或預(yù)防人類(lèi)和動(dòng)物的疼痛的藥物中的用途。此外，本發(fā)明涉及遠(yuǎn)華蟾蜍精或其藥學(xué)上可接受的衍生物作為急性和慢性疼痛的鎮(zhèn)痛藥的用途。本發(fā)明還涉及含有有效量的遠(yuǎn)華蟾蜍精或其藥學(xué)上可接受的衍生物和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)結(jié)合，提供了用于治療或預(yù)防急性和慢性疼痛的方法，其包括將有效量的遠(yuǎn)華蟾蜍精或其藥學(xué)上可接受的衍生物給藥于需要所述治療的人類(lèi)或動(dòng)物。
背景技術(shù)：
根據(jù)國(guó)際疼痛研究學(xué)會(huì)(IASP)，將疼痛表征為“與急性或潛在組織損傷相關(guān)的或根據(jù)這樣的損傷形容的令人不愉快的感覺(jué)和情緒體驗(yàn)” [Loeser，J. D.，Melzack, R. 1979， Pain :an overview(疼痛綜述)，Lancet 353:1607-1609]。在生理學(xué)上，其作為重要的預(yù)警，導(dǎo)致防御和維護(hù)反應(yīng)。疼痛是幾種臨床失調(diào)的癥狀，并且影響著很大部分的群體。通常是造成健康服務(wù)需求的重要部分的原因，并且構(gòu)成多因素現(xiàn)象，涉及社會(huì)心理、行為和病理生理學(xué)過(guò)程。除了涉及潛在的傷害性刺激，疼痛具有個(gè)體內(nèi)涵并通過(guò)主觀體驗(yàn)來(lái)表示，包括情感和情緒性行為，這增強(qiáng)或減輕了疼痛感覺(jué)[Almeida, R. f. Roizenblatt, S.，Tufik， S. 2004,Afferent pain pathways -.a neuroanatomical review, Brain Res 1000:40-56]。為了促進(jìn)交流和數(shù)據(jù)解釋?zhuān)琁ASP研發(fā)了分類(lèi)法，根據(jù)受影響的部位、涉及的系統(tǒng)、 當(dāng)時(shí)的特征、病人敘述的強(qiáng)度和疼痛病因?qū)W，將疼痛分類(lèi)為五個(gè)主軸。關(guān)于部位，疼痛可以影響頭部、臉部、嘴巴、頸部、肩部和上肢、胸部、腹部、腰骶脊椎、尾骨、下肢、骨盆部、以及會(huì)陰、肛門(mén)和生殖器部位。關(guān)于系統(tǒng)，疼痛可以涉及神經(jīng)系統(tǒng)(中樞、外周和/或植物神經(jīng)系統(tǒng))、心理和社會(huì)因素、呼吸和/或心血管系統(tǒng)、肌肉骨骼和/或腺組織、胃腸道系統(tǒng)、生殖泌尿系統(tǒng)和其他器官或內(nèi)臟。關(guān)于當(dāng)時(shí)的特征，疼痛可以是連續(xù)的或幾乎是連續(xù)的，沒(méi)有起伏；連續(xù)的，伴有加?。唤?jīng)常性的，帶有規(guī)律性；經(jīng)常性的，但沒(méi)有規(guī)律性；突發(fā)性的；及其組合。關(guān)于強(qiáng)度，病人敘述的疼痛可以是輕度、中度和劇烈的。關(guān)于病因?qū)W，疼痛可能是由先天性或遺傳性疾病；創(chuàng)傷、外科手術(shù)或燒傷；感染和 /或寄生蟲(chóng)??；代謝疾?。谎装Y；自身免疫疾??；腫瘤性疾??；中毒；代謝改變和疾病；退化性癥狀；功能障礙病癥；心理紊亂和未知原因引起的。除了這些類(lèi)別，還可以根據(jù)持續(xù)時(shí)間或進(jìn)展來(lái)將疼痛分類(lèi)為急性或慢性的。急性疼痛具有生理學(xué)性質(zhì)，其由組織損傷引發(fā)并且具有預(yù)警和防御作用。其通過(guò)疼痛感受器的熱、機(jī)械或化學(xué)刺激來(lái)介導(dǎo)。通常具有短的持續(xù)期，并且可具有兩種類(lèi)型由外界傷害性刺激引起時(shí)，是神經(jīng)性的；或，由炎癥反應(yīng)引起時(shí)，是炎性的。因此，急性疼痛具有非常確定的因果關(guān)系，其特征在于是定時(shí)的、分隔的并隨著病理過(guò)程的消退而消失。慢性疼痛是逐漸喪失能力的，因?yàn)槠淇赡艹掷m(xù)延長(zhǎng)的時(shí)間段，并且在一些情況中，其與疼痛感受的中樞機(jī)制的改變相關(guān)。其可以在急性損傷不存在的情況下存在或持續(xù)，產(chǎn)生持久的心理運(yùn)動(dòng)性(情緒性)行為的改變并可能導(dǎo)致永久性的身體和精神損害[Almeida，R. F. Roizenblatt, S.， Tufik, S. 2004, Afferent pain pathways :a neuroanatomical review, Brain Res 1000 40-56]。最常見(jiàn)的慢性疼痛包括腫瘤起因的那些、與肌筋膜疼痛綜合征相關(guān)的那些、頭痛、纖維肌痛、與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛、幻肢疼痛、中樞性疼痛綜合征和神經(jīng)性疼痛[Ashburn, Μ. A. ；Staats, P.S.1999, Management of chronic pain, Lancet, v.353, p.1865-1869]。神經(jīng)性疼痛通常是慢性的，并且由神經(jīng)損傷或疼痛的神經(jīng)回路的功能障礙引起。 在這些情況中，不存在組織損傷，但存在傳遞疼痛信息的神經(jīng)通路的反常激活。病人描述這種疼痛為燒灼感、釘或針刺感、電擊或麻木感。它們傾向于發(fā)生在對(duì)應(yīng)于生皮節(jié)的皮膚部位，并且不能充分應(yīng)答阿片樣物質(zhì)。另一方面，精神性疼痛通常是慢性的，與抑郁性和/或轉(zhuǎn)化性病癥相關(guān)，并且不符合上述機(jī)制。在1994年，IASP提出了神經(jīng)性疼痛的定義，限定為由神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性損傷或功能障礙引起的神經(jīng)來(lái)源的疼痛[Merskey H, Bogduk N. 1994. Classification of Chronic Pain，第2版，Seattle =IASP Press, 394]。神經(jīng)性疼可能是由于外周神經(jīng)和神經(jīng)根、脊髓、 腦干和腦的損傷引起的。這是復(fù)雜和異質(zhì)的實(shí)體，具有強(qiáng)度隨著時(shí)間變化的體征和癥狀。神經(jīng)性疼痛與幾種病理學(xué)狀態(tài)相關(guān)(表1)，并且其臨床表現(xiàn)與幾種其他征狀相關(guān)。表1 神經(jīng)性疼痛的傳統(tǒng)病因?qū)W分類(lèi)
權(quán)利要求
1.遠(yuǎn)華蟾蜍精或其藥學(xué)上可接受的衍生物的用途，其特征在于，用于制備治療或預(yù)防人類(lèi)或動(dòng)物的急性或慢性疼痛的藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于，在先發(fā)鎮(zhèn)痛中是有用的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于，急性疼痛是神經(jīng)性的或炎性的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于，疼痛是腫瘤或非腫瘤起因的，并且源自肉體、 神經(jīng)或心理機(jī)制。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于，慢性疼痛本質(zhì)上是神經(jīng)性的(痛覺(jué)過(guò)敏或異常性疼痛)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的用途，其特征在于，疼痛是由選自以下的病癥或疾病引起的 先天性或遺傳性疾?。粍?chuàng)傷、外科手術(shù)或燒傷；感染和/或寄生蟲(chóng)??；代謝疾病；炎癥；自身免疫疾??；中毒；代謝改變和疾??；神經(jīng)變性和退化性癥狀；功能障礙病癥；心理紊亂；以及良性和惡性腫瘤。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6的用途，其特征在于，急性或慢性疼痛選自以下的一種或多種病癥或疾病骨關(guān)節(jié)、肌肉、根或髓質(zhì)損傷；由輻射、外科手術(shù)以及熱、化學(xué)或電燒傷引起的機(jī)械損傷；骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；肌肉骨骼疼痛，特別是創(chuàng)傷后；牙痛；頭痛，偏頭痛； 腹部疼痛；癌癥疼痛；手術(shù)后疼痛；多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化；椎間盤(pán)破裂；糖尿病、 甲狀腺功能減退癥或甲狀腺功能亢進(jìn)癥；源自重復(fù)性勞損的疼痛；源自先天性或遺傳性疾病的疼痛；源自麻瘋病、帶狀皰疹、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDQ的疼痛，源自重金屬中毒的疼痛；傳入神經(jīng)阻滯疼痛、中樞性疼痛、幻肢疼痛、灼痛、骨髓病性疼痛、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征、肌筋膜疼痛綜合征、纖維肌痛、殘肢痛、反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙、皰疹后神經(jīng)痛、 糖尿病單一神經(jīng)病變、缺血性神經(jīng)病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、放療后疼痛、多神經(jīng)病、多重單神經(jīng)炎、感染性和神經(jīng)變性脊髓病、中毒性神經(jīng)病、血管炎和脊髓空洞癥。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于，遠(yuǎn)華蟾蜍精的藥學(xué)上可接受的衍生物是對(duì)映異構(gòu)體、多晶型物、假多晶型物或前藥。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其特征在于，假多晶型物是水合物或溶劑化物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其特征在于，前藥是碳酸酯、氨基甲酸酯、磷酸酯、膦酸酯、 糖苷、硫酸酯、磺酸酯、醚或酯。
11.一種鎮(zhèn)痛藥物組合物，其特征在于，含有有效量的遠(yuǎn)華蟾蜍精或其藥學(xué)上可接受的衍生物、和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其特征在于，包含0.1 %至99 % ρ/ρ的遠(yuǎn)華蟾蜍精或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其特征在于，遠(yuǎn)華蟾蜍精的藥學(xué)上可接受的衍生物是對(duì)映異構(gòu)體、多晶型物、假多晶型物或前藥。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其特征在于，假多晶型物是水合物或溶劑化物。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其特征在于，前藥是碳酸酯、氨基甲酸酯、磷酸酯、膦酸酯、糖苷、硫酸酯、磺酸酯、醚或酯。
16.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其特征在于，通過(guò)口服、舌下、鼻腔、直腸、齒齦內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、皮下、吸入、經(jīng)皮、局部脊髓蛛網(wǎng)膜下或脊髓硬膜外途徑，將其給藥于人類(lèi)或動(dòng)物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其特征在于，優(yōu)選通過(guò)口服途徑來(lái)給藥。
18.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物的用途，其特征在于，用于制備治療或預(yù)防人類(lèi)或動(dòng)物的急性或慢性疼痛的藥物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其特征在于，在先發(fā)鎮(zhèn)痛中是有用的。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其特征在于，急性疼痛是神經(jīng)性的或炎性的。
21.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其特征在于，慢性疼痛是神經(jīng)性的(痛覺(jué)過(guò)敏或異常性疼痛)。
22.根據(jù)權(quán)利要求18至21的用途，其特征在于，疼痛是由選自以下的病癥或疾病引起的先天性或遺傳性疾?。粍?chuàng)傷、外科手術(shù)或燒傷；感染和/或寄生蟲(chóng)??；代謝疾病；炎癥； 自身免疫疾病沖毒；代謝改變和疾病；退化性和神經(jīng)變性癥狀；功能障礙病癥；心理紊亂； 以及良性和惡性腫瘤。
23.根據(jù)權(quán)利要求18至22的用途，其特征在于，急性或慢性疼痛選自以下的一種或多種病癥或疾病骨關(guān)節(jié)、肌肉、根或髓質(zhì)損傷，由輻射、外科手術(shù)以及熱、化學(xué)或電燒傷引起的機(jī)械損傷；骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；肌肉骨骼疼痛，特別是創(chuàng)傷后；牙痛；頭痛，偏頭痛；腹部疼痛；癌癥疼痛；手術(shù)后疼痛；多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化；椎間盤(pán)破裂；糖尿病、甲狀腺功能減退癥或甲狀腺功能亢進(jìn)癥；源自重復(fù)性勞損的疼痛；源自先天性或遺傳性疾病的疼痛；源自麻瘋病、帶狀皰疹、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDQ的疼痛，源自重金屬中毒的疼痛；傳入神經(jīng)阻滯疼痛、中樞性疼痛、幻肢疼痛、灼痛、骨髓病性疼痛、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征、肌筋膜疼痛綜合征、纖維肌痛、殘肢痛、反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病單一神經(jīng)病變、缺血性神經(jīng)病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、放療后疼痛、多神經(jīng)病、多重單神經(jīng)炎、感染性和神經(jīng)變性脊髓病、中毒性神經(jīng)病、血管炎和脊髓空洞癥。
24.根據(jù)權(quán)利要求18的組合物的用途，其特征在于，用于藥物和獸藥中。
25.一種用于治療或預(yù)防急性或慢性疼痛的方法，其特征在于，包括將有效量的遠(yuǎn)華蟾蜍精或其藥學(xué)上可接受的衍生物給藥于需要所述治療的人類(lèi)或動(dòng)物的步驟。
26.一種用于治療或預(yù)防急性和慢性疼痛的方法，其特征在于，包括將含有有效量的遠(yuǎn)華蟾蜍精或其藥學(xué)上可接受的衍生物和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物給藥于需要所述治療的人類(lèi)或動(dòng)物的步驟。
27.根據(jù)權(quán)利要求25或沈的方法，其特征在于，在先發(fā)鎮(zhèn)痛中是有用的。
28.根據(jù)權(quán)利要求25或沈的方法，其特征在于，急性疼痛是神經(jīng)性的或炎性的。
29.根據(jù)權(quán)利要求25或沈的方法，其特征在于，疼痛具有腫瘤或非腫瘤起因的，并且源自肉體、神經(jīng)或心理機(jī)制。
30.根據(jù)權(quán)利要求25或沈的方法，其特征在于，慢性疼痛是神經(jīng)的(痛覺(jué)過(guò)敏或異常性疼痛)。
31.根據(jù)權(quán)利要求25或沈的方法，其特征在于，疼痛是由選自以下的病癥或疾病引起的先天性或遺傳性疾病；創(chuàng)傷、外科手術(shù)或燒傷；感染和/或寄生蟲(chóng)??；代謝疾病；炎癥； 自身免疫疾??；中毒；代謝改變和疾??；退化性和神經(jīng)變性癥狀；功能障礙病癥；心理紊亂； 以及良性和惡性腫瘤。
32.根據(jù)權(quán)利要求25或沈的方法，其特征在于，急性或慢性疼痛選自以下的一種或多種病癥或疾病骨關(guān)節(jié)、肌肉、根或髓質(zhì)損傷，由輻射、外科手術(shù)以及熱、化學(xué)或電燒傷引起的機(jī)械損傷；骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；肌肉骨骼疼痛，特別是創(chuàng)傷后；牙痛；頭痛，偏頭痛；腹部疼痛；癌癥疼痛；手術(shù)后疼痛；多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化；椎間盤(pán)破裂；糖尿病、甲狀腺功能減退癥或甲狀腺功能亢進(jìn)癥；源自重復(fù)性勞損的疼痛；源自先天性或遺傳性疾病的疼痛；源自麻瘋病、帶狀皰疹、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDQ的疼痛，源自重金屬中毒的疼痛；傳入神經(jīng)阻滯疼痛、中樞性疼痛、幻肢疼痛、灼痛、骨髓病性疼痛、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征、肌筋膜疼痛綜合征、纖維肌痛、殘肢痛、反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病單一神經(jīng)病變、缺血性神經(jīng)病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、放療后疼痛、多神經(jīng)病、多重單神經(jīng)炎、感染性和神經(jīng)變性脊髓病、中毒性神經(jīng)病、血管炎和脊髓空洞癥。
33.根據(jù)權(quán)利要求25或沈的方法，其特征在于，通過(guò)口服、舌下、鼻腔、直腸、齒齦內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、皮下、吸入、經(jīng)皮、局部以及脊髓蛛網(wǎng)膜下和脊髓硬膜外途徑，將其給藥于人類(lèi)或動(dòng)物。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其特征在于，優(yōu)選通過(guò)口服來(lái)給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及遠(yuǎn)華蟾蜍精或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用于治療或預(yù)防急性和慢性疼痛的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及包含有效量的遠(yuǎn)華蟾蜍精的藥物組合物；還提供了在對(duì)急性和慢性疼痛的應(yīng)答中誘發(fā)鎮(zhèn)痛的方法，該方法包括將有效量的遠(yuǎn)華蟾蜍精給藥于人類(lèi)或動(dòng)物。根據(jù)體內(nèi)試驗(yàn)的結(jié)果，遠(yuǎn)華蟾蜍精比嗎啡更有效，并且沒(méi)有呈現(xiàn)出阿片樣物質(zhì)的已知的副作用。此外，體內(nèi)和體外試驗(yàn)表明遠(yuǎn)華蟾蜍精沒(méi)有顯現(xiàn)心臟毒性。
文檔編號(hào)A61K31/585GK102448465SQ201080023105
公開(kāi)日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2010年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月28日
發(fā)明者D·M·F·卡瓦洛, K·D·M·卡瓦洛, M·D·F·卡瓦洛, O·D·C·帕切科, R·C·D·莫爾拉 申請(qǐng)人:克里斯泰利亞化學(xué)藥物產(chǎn)品有限公司, 生物醫(yī)藥咨詢制藥及遺傳有限公司