專利名稱：喹唑啉二酮衍生物的治療用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明主題為喹唑啉二酮衍生物作為藥物或在制備用于治療和/或預防與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(縮寫為CNS)和/或外周神經(jīng)系統(tǒng)(縮寫為PNS)相關的障礙的藥物中的用途。 本發(fā)明更具體涉及喹唑啉二酮衍生物作為藥物或在制備用于治療和/或預防精神障礙和/ 或用于治療和/或預防神經(jīng)障礙的藥物中的用途。
背景技術：
中樞神經(jīng)系統(tǒng)或CNS包括腦、脊髓和腦神經(jīng)。外周神經(jīng)系統(tǒng)或PNS為神經(jīng)系統(tǒng)中的一部分，其由負責在器官和中樞神經(jīng)系統(tǒng)或 CNS之間傳遞信息和執(zhí)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)動作指令的神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)構成。其包括軀體神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)。本發(fā)明涉及作為磷酸二酯酶7 (PDE7)抑制劑的喹唑啉二酮衍生物。這些衍生物中的一些也抑制磷酸二酯酶8 (PDE8)。磷酸二酯酶(PDE)為這樣的細胞內酶，其負責水解cAMP(環(huán)腺苷酸)第二信使和 cGMP (環(huán)鳥苷酸)第二信使以得到無活性的核苷酸5’ -單磷酸。cAMP和cGMP在細胞信號傳導途徑中發(fā)揮關鍵的作用且參與多種生理學過程。磷酸二酯酶抑制劑反映為cAMP胞內濃度和cGMP胞內濃度的增加，這引起參與多種功能性應答的磷酸化途徑的特異性活化。使用磷酸二酯酶選擇性抑制劑所致的cAMP 胞內濃度或cGMP胞內濃度的增加在治療多種疾病中似乎是有希望的措施(Bender and Beavo，Pharmacol. Rev.，(2006)58,488-520) 因此，磷酸二酯酶抑制劑作為治療劑和藥理學工具是引人關注的。迄今已鑒定11個家族的磷酸二酯酶。它們的區(qū)別在于它們的主要結構、它們的底物特異性和它們對多種效應器和PDE特異性抑制劑的敏感性。每個家族包括一種或多種以剪接變異體形式表達在多種組織中的基因(Bender and Beavo, Pharmacol. Rev., (2006)58,488-520 ；Lugnier, Pharmacol. Therapeut.，(2006) 109,366-398)。PDE4、PDE7 和 PDE8 特異性水解 cAMP 且 PDE5、PDE6 和 PDE9 特異性水解 cGMP。PDE7家族包括源于兩種不同基因的亞型PDE7A和PDE7B。人PDE7A (Michaeli et al.，J. Biol. Chem.，(1993) 268,12925-12932 ；Han et al. , J. Biol. Chem. , (1997) 272, 16152-16157 ；Wang et al. , Biochem. Biophys. Res. Commun. , (2000)276,1271-1277)禾口人 PDE7B(Sasaki et al. , Biochem. Biophys. Res. Commun. , (2000),271,575-583 ；Gardner et al. , Biochem.Biophys. Res. Commun., (2000)272,186-192)選擇性水解cAMP的米氏常數(shù)(Km)分別為0. 1至0. 2 μ M和0. 13至 0.2 μ M0 PDE7B中的催化部分與PDE7A中的催化部分具有約67%同源性。對于PDE7A，已知3種剪接變異體。PDE7A1和PDE7A3主要表達在免疫系統(tǒng)細胞和肺細胞中，而PDE7A2尤其表達在骨骼肌、心臟和腎臟中。對于PDE7B，最近也已鑒定3種變
(Giembycz and Smith, Drugs Future, (2006) 31，207—229)。
PDE7A和PDE7B的組織分布特征是非常不同的，這表明這兩種亞型具有不同的生理學功能。PDE7A大量表達在造血細胞、肺臟、胎盤、睪丸間質細胞、脾臟、腎臟集合管和腎上腺中，而在胰腺、心臟、甲狀腺和骨骼肌中檢測到強的PDE7B表達(Giembycz and Smith, Drugs Future, (2006)31,207-229) 然而，在一些組織中觀察到 PDE7A 信使 RNA(mRNA) 和PDE7B信使RNA(mRNA)的共表達。這出現(xiàn)在成骨細胞(Ahlstrom et al.，Cell Mol. Biol. Lett. , (2005) 10,305-319)和腦的一些部位即皮質的幾個區(qū)域、齒狀回、嗅覺系統(tǒng)的大部分組件、紋狀體、丘腦的多個核和海馬的錐體細胞(Miro et al. , Synapse, (2001)40， 201-214 ；Reyes-Irisarri et al. , Neuroscience, (2005) 132,1173-1185)中。相反地，在腦的一些區(qū)域中僅表達兩種亞型中的一種。因此，僅PDE7A的mRNA存在于腦干的多個核中。類似地，PDE7B的mRNA以高濃度存在于聽神經(jīng)核和迷走神經(jīng)運動背核(dorsal motor nucleus)中，而在聽神經(jīng)核和迷走神經(jīng)運動背核中沒有檢測到PDE7A的mRNA (Miro et al. , Synapse, (2001)40,201-214 ；Reyes-Irisarri et al. , Neuroscience, (2005) 132, 1173-1185)。文獻W02008/119057描述了治療與神經(jīng)運動障礙病理學諸如帕金森病相關的運動異常的方法，所述治療方法包括向患者給藥一定量的作為PDE7抑制劑的可有效抑制 PDE7酶活性的藥物。

發(fā)明內容
本發(fā)明主題具體為喹唑啉二酮衍生物的治療用途，所述喹唑啉二酮衍生物可被證實為強效的PDE7抑制劑或強效的PDE7和PDE8抑制劑，這取決于所述衍生物。本發(fā)明涉及以下通式(I)化合物作為藥物或在制備用于治療和/或預防與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和/或外周神經(jīng)系統(tǒng)相關的障礙的藥物中的用途，
權利要求
1.呈堿形式或與酸的加成鹽形式的通式(I)化合物在制備用于治療和/或預防與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和/或外周神經(jīng)系統(tǒng)相關的障礙的藥物中的用途， 通式(I)化合物為
2.呈堿形式或與酸的加成鹽形式的通式(I)化合物作為藥物的用途，通式(I)化合物
3.前述權利要求中任一項的用途，其特征在于所述障礙選自精神障礙和神經(jīng)障礙。
4.權利要求3的用途，其特征在于所述精神障礙選自焦慮，抑郁，心境障礙，失眠，妄想癥，強迫性精神障礙，精神病，與精神分裂癥相關的障礙，運動過度兒童中的注意力缺陷伴多動癥(ADHD)，與精神藥物相關的障礙，特別是在精神活性物質濫用和/或精神活性物質依賴的情況下，包括酒精依賴和/或尼古丁依賴，偏頭痛，應激，與心身源性疾病相關的障礙，驚恐發(fā)作，癲癇，記憶障礙，認知障礙，特別是老年癡呆或與阿爾茨海默病相關的障礙， 注意力障礙或警覺障礙，缺血，與腦創(chuàng)傷相關的障礙或與急性或慢性神經(jīng)變性疾病相關的障礙，包括舞蹈癥和亨廷頓舞蹈癥。
5.權利要求3的用途，其特征在于所述神經(jīng)障礙表現(xiàn)為與以下病理學相關的運動異?；蜻\動障礙，所述病理學選自運動困難、帕金森病、腦炎后帕金森綜合征、多巴敏感性張力障礙、夏-德綜合征、周期性肢體運動障礙(PLMD)綜合征、睡眠中周期性肢體運動(PLMS) 綜合征、圖雷特綜合征或多動腿綜合征(RLS)。
6.權利要求5的用途，其特征在于所述運動異?；蜻\動障礙與帕金森病相關。
7.權利要求6的用途，其特征在于所述異?；蜻\動障礙選自靜止性震顫、強直、運動遲緩和體位反射缺陷。
8.權利要求4至7中任一項的用途，其用于(a)治療和/或預防與精神分裂癥相關的障礙，特別是(i)預防和/或治療陽性或陰性癥狀和/或(ii)預防和/或治療記憶缺陷； (b)治療和/或預防與帕金森病相關的障礙，特別是(i)根據(jù)癥狀預防和/或治療運動障礙、抑郁和/或認知障礙和/或(ii)作為其基礎治療；和/或(c)治療和/或預防與阿爾茨海默病相關的障礙，特別是⑴根據(jù)癥狀預防和/或治療認知障礙和/或行為障礙和/ 或(ii)作為其基礎治療。
9.權利要求3的用途，其特征在于所述神經(jīng)障礙表現(xiàn)為與脊髓的創(chuàng)傷特別是脊柱創(chuàng)傷相關的運動異常或運動障礙。
10.前述權利要求中任一項的用途，其特征在于A表示苯基或吡啶基。
11.前述權利要求中任一項的用途，其特征在于q= 0且m和η各自表示1。
12.前述權利要求中任一項的用途，其特征在于&表示(C1-C6)烷基，特別是甲基，所述烷基基團被-NH-C(O)-Rb基團取代，Rb如權利要求1或2中定義。
13.權利要求1至11中任一項的用途，其特征在于&表示-ORa基團，Ra如權利要求 1或2中定義。
14.權利要求1至11中任一項的用途，其特征在于&為鹵素原子或氰基或氫或羥基或任選被-NH2或-NHC(O)Rb基團取代的(C1-C6)烷基，Rb如權利要求1或2中定義。
15.權利要求1至11中任一項的用途，其特征在于A為苯基，R1為-C(O)R基團，其中 R表示氫原子，q等于0，η和m各自具有數(shù)值1且民表示_0Ra，Ra如權利要求1或2中定義。
16.權利要求1至11中任一項的用途，其特征在于A為苯基，R1為-C(O)R基團，其中 R表示氫原子，q等于0，η和m各自具有數(shù)值1，ρ = 1且&表示被-NH-CO-Rb基團取代的甲基，Rb如權利要求1或2中定義。
17.權利要求1至11中任一項的用途，其特征在于A為苯基，R1為-C(O)R基團，其中 R表示氫原子，q等于0，η和m各自具有數(shù)值1，P等于2，一個&基團為_0Ra，Ra如權利要求1或2中定義且其它&基團為鹵素原子。
18.前述權利要求中任一項的用途，其特征在于所述&基團位于2，4-二氧代_1，2，3， 4-四氫喹唑啉環(huán)系的6位且在2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉環(huán)系7位上可存在與上述&基團相同或不同的其它&基團，所述式⑴化合物呈堿、水合物或溶劑化物形式、呈異構體形式或呈其混合物形式。
19.權利要求1至9中任一項的用途，其特征在于所述式(I)化合物選自編號為1至 6、11 至 14、16、20、22 至 25,32 至 43,47 至 52,55 至 59、72、74、76、78、79、89 至 91、97、102、 108、111、112、114、116 至 118、124、130、131、133 至 135、143、145、155、158、160、165 至 167、
20.呈堿形式或與酸的加成鹽形式的通式(I)化合物
21.前一項權利要求的化合物，其特征在于其如權利要求9至19中任一項所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及呈堿、水合物、溶劑化物或其混合物形式的式(I)化合物在制備用于治療和/或預防與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(縮寫為CNS)和/或外周神經(jīng)系統(tǒng)(縮寫為PNS)相關的障礙的藥物中的用途。
文檔編號A61P25/08GK102448461SQ201080023180
公開日2012年5月9日 申請日期2010年3月25日 優(yōu)先權日2009年3月27日
發(fā)明者F.維維亞尼, G.馬西尼亞克, J-F.內夫 申請人:賽諾菲