專利名稱：固體醫(yī)藥組合物及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的固體醫(yī)藥組合物以及所述組合物的批量制造方法。本發(fā)明還提供使用所述醫(yī)藥組合物治療癌癥的方法。
背景技術(shù)：
一般說來，固體醫(yī)藥組合物包含例如小分子等醫(yī)藥活性成分與適于保持活性成分的初始活性的量的醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑的混合物。這些組合物通常以片劑或膠囊的形式遞送給患者。特定活性成分的實例可見于2010年2月19日申請的美國專利第7，572，784號、美國公開案第2008/0045501號、美國公開案第2008/0167292號和美國申請案第61/306，047 號(都以全文引用的方式并入本文中)，其揭示了可抑制極光激酶(Aurora kinase)的化合物。這些申請案還揭示了用于制備這些化合物的方法、含有這些化合物的醫(yī)藥組合物，以及預(yù)防和治療與極光激酶過表達(dá)和/或擴增有關(guān)的疾病、病癥或病況(包括(但不限于)細(xì)胞增殖性病癥，例如癌癥)的方法。在固體醫(yī)藥組合物制造期間的重要考量包括保持活性成分的晶體形式，以及維持活性成分的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。制造商一般把醫(yī)藥組合物的保存期限訂為2年到3年。因此，需要開發(fā)出穩(wěn)定且具有良好生物利用率的固體醫(yī)藥組合物。具體說來，需要包含極光激酶抑制劑的固體醫(yī)藥組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供用于制備本文所述的固體醫(yī)藥組合物的方法。與現(xiàn)有技術(shù)的方法相比較，這些方法提供一種替代性方法來加工需要緩沖液達(dá)到生物利用率的基于濕法制粒的調(diào)配物。已經(jīng)確定，在制粒工藝期間賦形劑的添加次序會在進(jìn)行儲存以研究穩(wěn)定性時影響藥品的溶解。另一方面，本發(fā)明提供可通過所述方法制備的醫(yī)藥組合物，其包含本文所述的活性成分、緩沖劑和其它賦形劑。另一方面，本發(fā)明提供使用本文所述的醫(yī)藥組合物治療病癥的方法。本文中提到的專利和/或科技文獻(xiàn)提出了所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可用的知識。除非另作定義，否則本文中使用的所有科技術(shù)語都具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常所了解相同的含義。盡管與本文中所述的方法和材料類似或等效的方法和材料都可用于實施或測試本發(fā)明，但本文中將描述優(yōu)選方法和材料。本文中引用的頒布的專利、申請案和參考文獻(xiàn)都
8以引用的方式并入本文中，其引用程度就如同特定且個別地指示其各自以引用的方式并入本文中。在出現(xiàn)矛盾的情況下，以本發(fā)明(包括定義)為主。此外，這些材料、方法和實例只是說明性的，且不打算作為限制。定義術(shù)語“活性成分”在本文中指醫(yī)藥組合物中的醫(yī)藥活性或生理活性組分。術(shù)語“醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑”在本文中用于指與接受個體(優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選人類)相容并且適于將活性劑遞送到目標(biāo)部位，而不會終止試劑活性的物質(zhì)。與賦形劑有關(guān)的毒性或副作用(如果存在的話)優(yōu)選與適于活性成分的預(yù)定用途的合理風(fēng)險/效益比相稱。醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑的種類包括(但不限于)表面活性劑、粘合劑、崩解劑、 潤滑劑、助流劑、填充劑和緩沖劑。術(shù)語“約”在本文中用于指大約、在…附近、粗略地或左右。當(dāng)將術(shù)語“約”與數(shù)字范圍組合使用時，其通過將邊界擴大到高于和低于所述數(shù)值來修飾所述范圍。一般說來，術(shù)語“約”在本文中用于使數(shù)值在指定值以上和以下改變10%方差。本文中使用的 / %”用于指以重量計占總重量的百分比，可用作計算個別組分的重量百分比的基礎(chǔ)。舉例來說，對于主體組合物，個別組分的可計算為占所述主體組合物中所有組分總重量的百分比。再舉例來說，對于單一口服劑型，個別組分的可計算為占所述單一口服劑型中所有組分總重量的百分比。例如，當(dāng)所述單一口服劑型是包衣片劑時，總重量可為包衣片劑中包括包衣在內(nèi)的所有組分的總重量?；蛘?，總重量可為片劑中不包括包衣在內(nèi)的所有組分的總重量。本文中使用的術(shù)語“包含”是指“包括但不限于”。本文中使用的“個體”優(yōu)選為鳥類或哺乳動物(例如人類)，但也可以是需要獸醫(yī)治療的動物，例如家畜(例如狗、貓等)、農(nóng)場動物(例如奶牛、綿羊、家禽、豬、馬等)和實驗室動物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。本文中使用的“治療(treating或treatment) ”是指預(yù)防、部分減輕或治愈疾病、 病癥或病況。本文中使用的“治療有效量”擬描述有效產(chǎn)生所需治療作用的化合物、組合物、藥物或其它活性成分的量。本文中使用的術(shù)語“極光激酶”是指有絲分裂進(jìn)程中所涉及的相關(guān)絲氨酸/蘇氨酸激酶家族的任一者。在細(xì)胞分裂中起作用的多種細(xì)胞蛋白質(zhì)是通過極光激酶磷酸化的底物，包括(但不限于)組蛋白H3、ρ 53、CENP-A、肌球蛋白II調(diào)控輕鏈、蛋白磷酸酶_1、 TPX-2、英塞普(INCENP)、生存素(survivin)、拓?fù)洚悩?gòu)酶II α、波形蛋白(vimentin), MBD-3、MgcRacGAP、結(jié)蛋白(desmin)、艾捷貝(AjiAa)、XIEg5 (見于爪蟾屬(Xenopus)), Ndcl0p(見于芽殖酵母(budding yeast))和D-TACC(見于果蠅(Drosophila))。極光激酶本身還是例如在Thr288處發(fā)生自體磷酸化的底物。除非上下文另作指示，否則術(shù)語“極光激酶”是指來自任何物種的任何極光激酶蛋白質(zhì)，包括(但不限于)極光A、極光B和極光 C，優(yōu)選極光A或極光B。優(yōu)選極光激酶是人類極光激酶。術(shù)語“極光激酶抑制劑”或“極光激酶的抑制劑”用于表示具有本文所定義的結(jié)構(gòu)的化合物，其能夠與極光激酶相互作用并抑制其酶活性。抑制極光激酶的酶活性是指降低極光激酶使底物肽或蛋白質(zhì)磷酸化的能力。在各種實施例中，所述極光激酶活性降低至少
9約50%、至少約75%、至少約90%、至少約95%或至少約99%。在各種實施例中，降低極光激酶的酶活性所需極光激酶抑制劑的濃度小于約1 μ Μ、小于約500ηΜ、小于約IOOnM或小于約 50ηΜ。


具體實施例方式一方面，本發(fā)明提供制備醫(yī)藥組合物的方法，其包含以下步驟(a-Ι)在適合溶劑的存在下，對至少一種活性成分以及任選一種或一種以上獨立選自由表面活性劑、粘合劑和崩解劑組成的群組的醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑進(jìn)行濕法制粒，以形成濕混合物；(a-2)干燥步驟(a-Ι)的濕混合物，以形成干燥的顆粒；(a-3)研磨步驟(a_2)的干燥的顆粒，以形成經(jīng)過研磨的顆粒；和(a-4)將步驟(a_;3)的經(jīng)過研磨的顆粒與緩沖劑以及任選一種或一種以上獨立選自由表面活性劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑組成的群組的醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑摻合在一起；其中填充劑是在步驟(a-Ι)期間、在步驟(a_4)期間或在步驟(a_l)和(a_4)期間添加。在另一實施例中，本發(fā)明的方法也包含步驟(b-Ι)將步驟(a_4)的所得混合物裝載到膠囊中。在又一實施例中，本發(fā)明的方法包含步驟(c-1)將步驟(a_4)的所得混合物壓片以形成片劑。在一些實施例中，本發(fā)明方法包含在步驟(a_4)期間添加潤滑劑，且隨后 (c-1)將步驟(a_4)的所得混合物壓片以形成片劑。在另一實施例中，本發(fā)明的方法還包含步驟(d)包覆由步驟(c-1)得到的片劑。 在一些實施例中，片劑經(jīng)膜包覆或腸溶衣包覆，或二者。在一些其它實施例中，片劑經(jīng)膜包覆且經(jīng)腸溶衣包覆。在另一實施例中，在本發(fā)明方法的濕法制粒步驟(a-Ι)之前將進(jìn)行步驟(a-Ο)將至少一種活性成分與任選一種或一種以上獨立選自由表面活性劑、粘合劑、崩解劑和填充劑組成的群組的醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑干摻合。在一些實施例中，步驟(a_4)可作為單一摻合步驟進(jìn)行，在此期間，一次性添加所有醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑。在其它實施例中，步驟(a_4)可作為連續(xù)摻合步驟進(jìn)行，在此期間，一次添加一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑。在其它實施例中，在步驟(a_4)期間，可在添加了所有其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑之后，添加一種或一種以上潤滑劑。本文中略述的濕法制粒步驟(a-Ι)可在任何常規(guī)制粒系統(tǒng)或設(shè)備中進(jìn)行。所述制粒裝置的實例包括(但不限于)高剪切制粒機、流化床制粒機、熱熔料制粒機、基于一鍋法的制粒機(one-pot based granulator)、基于擠壓的制粒機、基于滾圓的制粒機 (spheronization-based granulator)和基于噴霧干燥的制粒機。高剪切制粒機的實例為由德國迪奧斯納迪克斯和澤內(nèi)公司(DI0SNA Dierks& Sohne GmbH, Germany)制造的迪奧斯納P1-6型(Diosna P1-6)高剪切制粒機。流化床制粒機的實例為由美國蓋拉特埃爾技術(shù)有限公司(Glatt Air Techniques, Inc.，USA)制造的GPCG-1分批式流化床制粒機。在一些實施例中，濕法制粒步驟(a-Ι)將花費約5分鐘到約60分鐘。在一些實施例中，將至少一種活性成分與任選一種或一種以上獨立選自由表面活性劑、粘合劑和崩解劑組成的群組的醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑混合在一起，同時將適合的溶劑引入制粒系統(tǒng)中，以形成濕混合物。在一些其它實施例中，濕法制粒步驟任選包括在將適合的溶劑引入制粒系統(tǒng)中后再混合一段時間，以達(dá)到所需的制粒終點。在一些實施例中，所述再混合的時間小于約15分鐘，或小于約10分鐘，或小于約5分鐘。在一些實施例中，所述再混合的時間為約1分鐘到約5分鐘，或為約1分鐘到約4分鐘，或為約1分鐘到約3分鐘，或為約1分鐘到約2分鐘。在一些實施例中，所述再混合的時間為約1分鐘，或約2分鐘，或約3分鐘， 或約4分鐘，或約5分鐘。在一些實施例中，在濕法制粒步驟期間的水分含量為約15 % w/w到約45 % w/w,其中總重量等于在濕法制粒步驟中物質(zhì)的總量。在一些實施例中，在濕法制粒步驟期間的水分含量為約20% w/w到約40% w/w，或為約25% w/w到約35% w/w，或為約30% w/w，其中總重量等于濕法制粒步驟中物質(zhì)的總量。在一些其它實施例中，在濕法制粒步驟期間的水分含量為約15% w/w，或為約20% w/w，或為約25% w/w，或為約30% w/w，或為約35% w/ ，或為約40% w/w，其中總重量等于濕法制粒步驟中物質(zhì)的總量。本文中略述的干燥步驟(a-幻可在任何常規(guī)干燥系統(tǒng)或設(shè)備中進(jìn)行。所述干燥裝置的實例包括(但不限于)流化床制粒機以及用于盤式干燥、微波干燥和真空干燥的裝置。流化床制粒機的實例為由位于新澤西州拉姆西的蓋拉特埃爾技術(shù)公司(Glatt Air Techniques, Ramsey, NJ)制造的GPCG-I。在一些實施例中，干燥步驟將花費約5分鐘到約 240分鐘。在一些其它實施例中，干燥步驟將花費約60分鐘到約240分鐘，或約180分鐘到約240分鐘。在一些實施例中，進(jìn)風(fēng)溫度為約40°C到約85°C。在一些其它實施例中，進(jìn)風(fēng)溫度為約50°C到約80°C，或為約60°C到約75°C，或為約70°C。本文中略述的研磨步驟(a_3)可在任何常規(guī)研磨系統(tǒng)或設(shè)備中進(jìn)行。所述研磨裝置的實例包括(但不限于)Comil U3(曲奧多工程公司(Quadro Engineering LP), 位于加拿大安大略省滑鐵盧(Waterloo，ON, Canada))、FitzMill (菲茲派屈克公司 (FitzpatrickCo.)，位于伊利諾伊州埃爾姆赫斯特(Elmhurst，IL))和使用篩網(wǎng)進(jìn)行篩分的裝置。在一些實施例中，研磨步驟將花費約2分鐘到約60分鐘。本文中略述的摻合步驟(a_4)可在任何常規(guī)摻合器中進(jìn)行，例如V型摻合器 (V-b lender)、中型散裝容器(intermediate bulk container，IBC)、鼓式摻合器、手持式摻合器(tote blender)、橫流式摻合器和其它常規(guī)摻合器。常規(guī)摻合器的實例是由位于賓夕法尼亞州東斯朝德斯堡(East Stroudsburg，PA)的帕特森-凱利公司(Patterson-Kelley Co.)制造的Hi摻合器。在一些實施例中，摻合步驟將花費約5分鐘到約120分鐘。在一些實施例中，摻合速度為約IOrpm到約60rpm。本文中略述的干摻合步驟(a-Ο)可在任何常規(guī)摻合器中進(jìn)行，例如V型摻合器、中型散裝容器(IBC)、鼓式摻合器、手持式摻合器、橫流式摻合器和其它常規(guī)摻合器。常規(guī)摻合器的實例是由位于賓夕法尼亞州東斯朝德斯堡的帕特森-凱利公司制造的Hi摻合器。在一些實施例中，摻合步驟將花費約5分鐘到約120分鐘。在一些實施例中，摻合速度為約 IOrpm 到約 60rpm。
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本文中略述的膠囊裝載步驟(b_l)可在任何常規(guī)膠囊充填系統(tǒng)或設(shè)備中進(jìn)行。在一些實施例中，膠囊充填系統(tǒng)是半自動式的，并且可以小批量處理。此類膠囊充填系統(tǒng)的實例是以英卡普an-Cap)(埃索帕克有限公司(Isopak Limited)，位于英國斯坦福林肯郡 (Lincolnshire, Stamford, United Kingdom))銷售。在一些實施例中，膠囊充填系統(tǒng)是手動的。此類膠囊充填設(shè)備的實例是以普魯菲爾100(ftx)Fill 100)(托帕克有限公司(Torpac， he.)，位于美國新澤西州費爾菲爾德(!Airfield，NJ，USA))銷售。工業(yè)規(guī)模的封裝器的實例是由位于意大利卡斯泰納索(Castenaso，Italy)的I. Μ. Α.工業(yè)機器自動股份有限公司 (Ι.Μ.Α. Industria Macchine Automatiche S. p. A.)制造的扎納斯70C (Zanasi 70C)，這是一種間歇運動式膠囊充填機。本文中略述的壓片步驟(c-1)可在任何常規(guī)壓片機中進(jìn)行。壓片裝置的實例是由位于新澤西州黎巴嫩(Lebanon,NJ)的SMI有限公司(SMI Inc)制造的皮克拉PLC 8臺PK 摻合器(Piccola PLC 8 station PK blender)。在一些實施例中，壓片速度為約IOrpm到約 1OOrpm。本文中略述的包覆步驟(d)可在任何常規(guī)片劑包覆系統(tǒng)中進(jìn)行。常規(guī)片劑包覆裝置的實例是以拉伯科特I(Labcoat I)(奧哈拉技術(shù)有限公司(0' Hara Technologies, he)，位于加拿大安大略省列治文山(Richmond Hill, ON, Canada))銷售。在一些實施例中，包覆速度為約IOrpm到約lOOrpm。在一些實施例中，噴涂速率為約5克/分鐘到約100
克/分鐘。適合的填充劑包括(但不限于)乳糖、微晶纖維素、甘露醇、乙基纖維素、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、磷酸鈣、粉末狀纖維素、硅化微晶纖維素、異麥芽酮糖醇(isomalt)和其混合物。在一些實施例中，填充劑是硅化微晶纖維素、微晶纖維素或其混合物。在一些其它實施例中，填充劑為微晶纖維素。適合的表面活性劑包括(但不限于)月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯 (例如吐溫20 (Tween 20)和吐溫80)、泊洛沙姆(poloxamer)(例如泊洛沙姆335和泊洛沙姆407)、單油酸甘油酯和其混合物。在一些實施例中，表面活性劑是月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉或其混合物。在一些實施例中，表面活性劑為月桂基硫酸鈉。適合的粘合劑包括(但不限于)聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、麥芽糖、海藻酸鈉、 羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC)、硬脂酸、預(yù)膠化淀粉和其混合物。在一些實施例中，粘合劑是HPMC、聚乙烯吡咯烷酮或其混合物。在其它實施例中，粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮。適合的崩解劑包括(但不限于)膠狀二氧化硅、粉末狀纖維素、硅酸鈣、交聯(lián)聚維酮(crospovidone)、海藻酸鈣、甲基纖維素、殼聚糖、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、 羧甲基淀粉、海藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉和其混合物。在一些實施例中，崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮或其混合物。在其它實施例中，崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。適合的潤滑劑包括(但不限于)滑石、硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、山崳酸甘油酯、 氫化植物油、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、蔗糖硬脂酸酯、聚乙烯醇、月桂基硫酸鎂和其混合物。在一些實施例中，潤滑劑是硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉或其混合物。在其它實施例中，潤滑劑是硬脂酰富馬酸鈉。
適合的助流劑包括(但不限于)二氧化硅、膠狀二氧化硅、磷酸三鈣、硬脂酸鎂、三硅酸鎂、粉末狀纖維素、滑石、淀粉和其混合物。在一些實施例中，助流劑是滑石、膠狀二氧化硅或其混合物。在其它實施例中，助流劑是膠狀二氧化硅。適用于濕法制粒步驟(a-Ι)的溶劑包括(但不限于)水、乙醇、丙酮和其混合物。本發(fā)明的方法可用于制備固體醫(yī)藥組合物，所述固體醫(yī)藥組合物包含適于用緩沖劑調(diào)配成固體形式的任何活性成分。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，具有堿性部分的活性成分最適宜用酸性緩沖劑調(diào)配，而具有酸性部分的活性成分最適宜用堿性緩沖劑調(diào)配。因此，適用于本發(fā)明中的緩沖劑包括酸性和堿性緩沖劑。舉例來說，在一些實施例中，緩沖劑水溶液的PH值小于約7.0。在其它實施例中，緩沖劑水溶液的pH值為至少約7.0。這些緩沖劑的實例是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且可見于醫(yī)藥賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(第 5 版)，艾法出版公司(APhA publication)。在一些實施例中，緩沖劑水溶液的pH值小于約7. 0。在一些其它實施例中，緩沖劑水溶液的PH值為約1. 0到約6. 0，或為約2. 0到約6. 0，或為約3. 0到約6. 0，或為約4. 0 到約6.0，或為約5.0到約6.0。水溶液pH值小于約7.0的適合的緩沖劑包括(但不限于) 檸檬酸二鈉、檸檬酸三鈉、乙酸鈉、磷酸一鉀、磷酸一鈉和其混合物。在一些實施例中，緩沖劑水溶液的pH值為至少約7. 0。在一些其它實施例中，緩沖劑水溶液的PH值為約8. 0到約13. 0，或為約8. 0到約12. 0，或為約8. 0到約11. 0，或為約 8. 0到約10. 0，或為約8. 0到約9. 0。水溶液pH值為至少約7.0的適合的緩沖劑包括(但不限于)碳酸氫鈉、磷酸二鈉、 磷酸二鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀和其混合物。在一些實施例中，緩沖劑是碳酸氫鈉、碳酸鈉或其混合物。在其它實施例中，緩沖劑是碳酸氫鈉。在一些實施例中，活性成分含有酸部分。在一些其它實施例中，活性成分是式(A) 化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；其中Rfl是氧，或Rfl與Rf2 —起形成鍵；Rf2是氫，或Rf2與Rf 1或Rx形成鍵；Rx和Ry各獨立地為氫、氟或任選取代的Cp6脂肪族基；或Rx和Ry與其所連接的碳原子連在一起形成任選取代的3元到6元環(huán)脂肪族環(huán)；或Rx與Rf2 —起形成鍵；當(dāng)Rfl為氫時，G為氫、任選取代的脂肪族基或環(huán)B ；且當(dāng)Rfl與Rf2 —起形成鍵時， G為氫、-OR5、-N(R4)2, -SR5、任選取代的脂肪族基或環(huán)B ；
環(huán)A是取代或未取代的5元或6元芳基、雜芳基、環(huán)脂肪族基或雜環(huán)基環(huán)；環(huán)B是取代或未取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)脂肪族環(huán)；環(huán)C是取代或未取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)脂肪族環(huán)；Ra是氫、-C (O)R1^(X)2R1 ^SO2R1,或具有0到2個獨立選自R3或R7的取代基的C^3
脂肪族基；Re 是氫、-OR5, -N(R4)2, -SR5、-NR4C (0) R5、-NR4C (O)N(R4)2, -NR4CO2R6、-N (R4) SO2R6, -N(R4) SO2N(R4)2或任選經(jīng)R3或R7取代的C^3脂肪族基；R1是Cp6脂肪族基或者任選取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)基；各R3獨立選自由以下組成的群組_鹵基、-0!1、-0((1_3烷基)、-^-則1 4)2、-((0) ((V3 烷基)、-CO2H、-CO2 (Ch 烷基)、-C (0) NH2 和-C (0) NH (C1^3 烷基)；各R4獨立地為氫，或任選取代的脂肪族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；或同一氮原子上的兩個R4與氮原子連在一起形成除氮原子外還具有0到2個選自N、0和S的環(huán)雜原子的任選取代的5元到6元雜芳基或4元到8元雜環(huán)基環(huán)；各R5獨立地為氫或者任選取代的脂肪族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；各R6獨立地為任選取代的脂肪族基或芳基；各R7獨立地為任選取代的芳基、雜環(huán)基或雜芳基。在另一實施例中，活性成分是式(I)化合物
權(quán)利要求
1.一種制備醫(yī)藥組合物的方法，其包含以下步驟(a-Ι)在適合溶劑的存在下，對至少一種活性成分以及任選一種或一種以上獨立選自由表面活性劑、粘合劑和崩解劑組成的群組的醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑進(jìn)行濕法制粒，以形成濕混合物；(a-2)干燥步驟(a-Ι)的所述濕混合物，以形成干燥的顆粒；(a-3)研磨步驟(a_2)的所述干燥的顆粒，以形成經(jīng)過研磨的顆粒；和(a-4)將步驟(a-3)的所述經(jīng)過研磨的顆粒與緩沖劑以及任選一種或一種以上獨立選自由表面活性劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑組成的群組的醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑摻合在一起；其中填充劑是在步驟(a-Ι)期間、在步驟(a_4)期間或在步驟(a-Ι)和(a_4)期間添加。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包含步驟(b-Ι)將步驟(a-4)的所得混合物裝載到膠囊中。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在步驟(a-4)期間添加潤滑劑，且其中所述方法進(jìn)一步包含步驟(c-1)對步驟(a-4)的所得混合物進(jìn)行壓片以形成片劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包含步驟(c-幻包覆由步驟 (c-1)得到的所述片劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述(c-幻包覆步驟包含膜包覆和腸溶衣包覆由步驟(c-1)得到的所述片劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在所述濕法制粒步驟之前進(jìn)行步驟(a-Ο)將至少一種活性成分與任選一種或一種以上獨立選自由表面活性劑、粘合劑、崩解劑和填充劑組成的群組的醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑干摻合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述活性成分是式(A)化合物
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述活性成分是式(I)化合物
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述活性成分是4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d] [2]苯并氮雜卓-2-基]氨基}-2_甲氧基苯甲酸鈉，或其結(jié)晶形式。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在步驟(a-Ι)期間添加所述填充劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在步驟(a_4)期間添加所述填充劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述填充劑選自由以下組成的群組乳糖、微晶纖維素、甘露醇、乙基纖維素、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、磷酸鈣、粉末狀纖維素、硅化微晶纖維素和異麥芽酮糖醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(a-Ι)或步驟(a_4)的所述表面活性劑選自由以下組成的群組月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯、泊洛沙姆(poloxamer) 和單油酸甘油酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(a-Ι)或步驟(a_4)的所述粘合劑選自由以下組成的群組聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、麥芽糖、海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸和預(yù)膠化淀粉。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(a-Ι)和/或步驟(a_4)的所述崩解劑選自由以下組成的群組膠狀二氧化硅、粉末狀纖維素、硅酸鈣、交聯(lián)聚維酮(crospovidone)、 海藻酸鈣、甲基纖維素、殼聚糖、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉、海藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉和預(yù)膠化淀粉。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述潤滑劑選自由以下組成的群組滑石、硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、山崳酸甘油酯、氫化植物油、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、蔗糖硬脂酸酯、聚乙烯醇和月桂基硫酸鎂。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述助流劑選自由以下組成的群組二氧化硅、 膠狀二氧化硅、磷酸三鈣、硬脂酸鎂、三硅酸鎂、粉末狀纖維素、滑石和淀粉。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述緩沖劑選自由以下組成的群組碳酸氫鈉、 磷酸一鈉、磷酸二鈉、磷酸一鉀、磷酸二鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉和碳酸鉀。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在步驟(a_4)后制得的所述醫(yī)藥組合物包含約 1 % w/w到約60% w/w活性成分、約10% w/w到約80% w/w緩沖劑和約10% w/w到約80% w/w填充劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述醫(yī)藥組合物包含約2%w/w到約22% w/w 所述活性成分，其中所述活性成分是4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基 苯基)-5H-嘧啶并[5， 4-d] [2]苯并氮雜卓-2-基]氨基}-2_甲氧基苯甲酸鈉，或其結(jié)晶形式。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述醫(yī)藥組合物包含約10%w/w到約60% w/w 所述緩沖劑，其中所述緩沖劑是碳酸氫鈉。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述醫(yī)藥組合物包含約27%w/w到約53% w/w 所述填充劑，其中所述填充劑是微晶纖維素。
23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述醫(yī)藥組合物進(jìn)一步包含約0%w/w到約3 % w/w潤滑劑，其中所述潤滑劑是硬脂酰富馬酸鈉。
24.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中在步驟(a-4)后制得的所述醫(yī)藥組合物進(jìn)一步包含約0% w/w到約5% w/w表面活性劑、約0% w/w到約20% w/w粘合劑和約0% w/w到約20% w/w崩解劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法，其中在步驟(a-Ι)期間添加占總量約30%到約70% 的所述崩解劑，并在步驟(a-4)期間添加占總量約30%到約70%的所述崩解劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(a-Ι)的所述溶劑選自由水、乙醇和丙酮組
27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述濕法制粒步驟是在高剪切制粒機中進(jìn)行。
28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述干燥步驟是在流化床制粒機中進(jìn)行。
29.一種醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥組合物是由權(quán)利要求1所述的方法制備。
30.根據(jù)權(quán)利要求四所述的醫(yī)藥組合物，其中所述活性成分是式(A)化合物
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的醫(yī)藥組合物，其中所述活性成分是式(I)化合物成的群組。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的醫(yī)藥組合物，其中所述活性成分是 4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4_d] [2]苯并氮雜卓_2_基]氨基}-2_甲氧基苯甲酸鈉，或其結(jié)晶形式。
33.根據(jù)權(quán)利要求四所述的醫(yī)藥組合物，其中所述緩沖劑是碳酸氫鈉。
34.根據(jù)權(quán)利要求四所述的醫(yī)藥組合物，其包含約1% w/w到約60 % w/w 4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4_d] [2]苯并氮雜卓_2_基]氨基}-2_甲氧基苯甲酸鈉或其結(jié)晶形式、約10% w/w到約80% w/w碳酸氫鈉、約10% w/w到約80% w/w微晶纖維素、約0% w/w到約5% w/w硬脂酰富馬酸鈉、約0% w/w到約5% w/w 月桂基硫酸鈉、約0% w/w到約20% w/w聚乙烯吡咯烷酮和約0% w/w到約20% w/w交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
35.根據(jù)權(quán)利要求四所述的醫(yī)藥組合物，其包含約13.6 % w/w 4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4_d] [2]苯并氮雜卓_2_基]氨基}-2_甲氧基苯甲酸鈉或其結(jié)晶形式、約30. 0% w/w碳酸氫鈉和約40. 4% w/w微晶纖維素、約1. 0% w/w硬脂酰富馬酸鈉、約2. 0% w/w月桂基硫酸鈉、約5. 0% w/w聚乙烯吡咯烷酮和約8. 0% w/w交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥組合物是固體口服醫(yī)藥劑型。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的醫(yī)藥組合物，其中所述固體口服醫(yī)藥劑型是片劑。
38.一種醫(yī)藥組合物，其包含約w/w到約60% w/w 4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d] [2]苯并氮雜卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸鈉或其結(jié)晶形式、約10% w/w到約80% w/w碳酸氫鈉、約10% w/w到約80% w/w微晶纖維素、約0% w/w 到約5% w/w硬脂酰富馬酸鈉、約0% w/w到約5% w/w月桂基硫酸鈉、約0% w/w到約20% w/w聚乙烯吡咯烷酮、約0% w/w到約20% w/w交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、約0% w/w到約10% w/w膜包衣和約0% w/w到約20% w/w腸溶衣。
39.一種醫(yī)藥組合物，其包含約w/w到約30% w/w 4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d] [2]苯并氮雜卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸鈉或其結(jié)晶形式、約30% w/w到約60% w/w碳酸氫鈉和約20% w/w到約60% w/w微晶纖維素、約 w/w到約3% w/w硬脂酰富馬酸鈉、約0% w/w到約3% w/w月桂基硫酸鈉、約0% w/w到約 10% w/w聚乙烯吡咯烷酮、約0% w/w到約15% w/w交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、約0. 5% w/w到約5. 5% w/w膜包衣和約5% w/w到約13% w/w腸溶衣。
40.一種醫(yī)藥組合物，其包含約11.9 % w/w 4-{[9_氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d] [2]苯并氮雜卓-2-基]氨基}-2_甲氧基苯甲酸鈉或其結(jié)晶形式、約26. 1% w/w碳酸氫鈉和約35. 1% w/w微晶纖維素、約0. 9% w/w硬脂酰富馬酸鈉、約 1. 7 % w/w月桂基硫酸鈉、約4. 4% w/w聚乙烯吡咯烷酮、約7.0% w/w交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、 約3. 6% w/w Opadry 透明包衣和約9. 4% w/w Acryl-E^⑧白色腸溶衣，其中總重量包括包衣片劑中包括所述包衣在內(nèi)的所有組分。
全文摘要
本發(fā)明提供新穎的固體醫(yī)藥組合物以及所述組合物的批量生產(chǎn)方法。本發(fā)明還提供使用所述醫(yī)藥組合物治療癌癥的方法。
文檔編號A61K9/20GK102427805SQ201080022056
公開日2012年4月25日 申請日期2010年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月18日
發(fā)明者巴衛(wèi)士亞·米塔爾 申請人:米倫紐姆醫(yī)藥公司