固體藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了固體制劑，其包含化合物(I)或其鹽、pH調(diào)節(jié)劑和鈣拮抗劑，其在溶出性質(zhì)、穩(wěn)定性等等方面具有優(yōu)越性。
【專利說明】固體藥物組合物
[0001] 本申請是國際申請日為2009年9月25日的申請?zhí)枮?00980146684. 3的中國發(fā) 明專利申請"固體藥物組合物"的分案申請。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及固體制劑，其包含如下所示的式（I)代表的化合物、pH調(diào)節(jié)劑和鈣拮 抗劑（calcium antagonist)，其在式⑴所代表的化合物和I丐拮抗劑的穩(wěn)定性和溶出性質(zhì) 方面具有優(yōu)越性。 技術(shù)背景
[0003] 藥品的有效和安全極為重要。即使藥品在剛制備之后是有效和安全的，但如果藥 物在藥品的流通過程中容易分解或變質(zhì)，則不認(rèn)為是有效和安全的藥品。因此，藥物的穩(wěn)定 性對于藥品來說是極其重要的。
[0004] 為了保證藥品的有效性和安全性，不僅活性組分本身的有效性和安全性是重要 的，而且藥物制劑的性能如在體內(nèi)的溶出性質(zhì)等等也極其重要。例如，當(dāng)藥物制劑中的藥物 溶出太遲，則血藥濃度不能達(dá)到有效水平，也不能充分地顯示出預(yù)期的藥效。另一方面，當(dāng) 藥物制劑中的藥物溶出過快，則血藥濃度急劇提高，導(dǎo)致副作用風(fēng)險(xiǎn)增高。
[0005] 換言之，除了有效和安全性之外，還要求藥品確保藥物的穩(wěn)定性和一定水平的溶 出性質(zhì)。
[0006] 公知的是藥物溶出性質(zhì)與其溶解度有關(guān)。一般而言，公知的是藥物的溶解性越低， 則藥物的溶出性質(zhì)越慢。
[0007] 式（I)所代表的苯并咪唑衍生物或其鹽（下文有時(shí)被稱作化合物（I))，具有強(qiáng)烈 的血管緊張素 π受體拮抗活性，
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 一種固體制劑，其包含化合物2-乙氧基-I-{[2' -(5-氧代-4, 5-二氫-1，2, 4-P惡 二唑-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基} -IH-苯并咪唑-7-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜 環(huán)戊烯-4-基）甲酯或其鹽、具有pH為2-5的pH調(diào)節(jié)劑和鈣拮抗劑。
2. 按照權(quán)利要求1的固體制劑，其中所述化合物或其鹽是2-乙氧基-1-{[2' -(5-氧 代-4, 5-二氫-1，2, 4-嚅二唑-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基} -IH-苯并咪唑-7-羧酸（5-甲 基_2_氧代_1，3_二氧雜環(huán)戊烯_4_基）甲酯鉀鹽。
3. 按照權(quán)利要求1或2的固體制劑，其中鈣拮抗劑是氨氯地平或其酸加成鹽。
4. 按照權(quán)利要求1或2的固體制劑，其中鈣拮抗劑是苯磺酸氨氯地平。
5. 按照權(quán)利要求1的固體制劑，其中所述化合物或其鹽是2-乙氧基-1-{[2' -(5-氧 代-4, 5-二氫-1，2, 4-嚅二唑-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基} -IH-苯并咪唑-7-羧酸（5-甲 基_2_氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯_4_基）甲酯鉀鹽，興拮抗劑是苯橫酸氨氯地平。
6. 按照權(quán)利要求1的固體制劑，其中pH調(diào)節(jié)劑是選自酒石酸、檸檬酸、乳酸、富馬酸、琥 珀酸、磷酸、蘋果酸、抗壞血酸、乙酸和酸性氨基酸中的酸性物質(zhì)，或其鹽，或其溶劑合物。
7. 按照權(quán)利要求1的固體制劑，其中pH調(diào)節(jié)劑是富馬酸與鈉離子供體的組合或富馬酸 單鈉。
8. -種固體制劑，其包含第一部分和第二部分， 第一部分包含化合物2-乙氧基-1- {[2' - (5-氧代-4, 5-二氫-1，2, 4-P惡二唑-3-基） 聯(lián)苯-4-基]甲基}-IH-苯并咪唑-7-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基） 甲酯或其鹽和具有pH為2-5的pH調(diào)節(jié)劑， 第二部分包含鈣拮抗劑， 其中該固體制劑是通過對第一部分和第二部分分別制粒得到的。
9. 按照權(quán)利要求1的固體制劑，其中，該固體制劑為包含由第一部分形成的第一層和 由第二部分形成的第二層的多層片劑，第一部分包含所述化合物或其鹽和所述pH調(diào)節(jié)劑， 第二部分包含鈣拮抗劑。
10. 按照權(quán)利要求1的固體制劑，其中所述pH調(diào)節(jié)劑在制劑中所占比例為0. 01-20重 量％。
11. 一種穩(wěn)定固體制劑中的化合物2-乙氧基-1- {[2 ' - (5-氧代-4, 5-二氫-1，2, 4-資惡 二唑-3-基）聯(lián)苯-4-基]甲基} -IH-苯并咪唑-7-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜 環(huán)戊烯-4-基）甲酯或其鹽和鈣拮抗劑的方法， 所述方法包括向所述包含所述化合物或其鹽和鈣拮抗劑的固體制劑中添加具有PH為 2-5的pH調(diào)節(jié)劑。
12. -種改善化合物2-乙氧基-1- {[2' - (5-氧代-4, 5-二氫-1，2, 4- *惡二唑-3-基） 聯(lián)苯-4-基]甲基}-IH-苯并咪唑-7-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基） 甲酯或其鹽從固體制劑中溶出的方法，其包括向所述包含所述化合物或其鹽和鈣拮抗劑的 固體制劑中添加具有PH為2-5的pH調(diào)節(jié)劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/4422GK104306975SQ201410471654
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2009年9月25日 優(yōu)先權(quán)日:2008年9月25日
【發(fā)明者】枚田一宏, 野村純也, 田上寬 申請人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社