專利名稱：作為hsp90抑制劑的間苯二酚衍生物的制作方法
作為HSP90抑制劑的間苯二酚衍生物本發(fā)明涉及被取代的間苯二酚衍生物，所述衍生物抑制熱休克蛋白HSP90的活性。本發(fā)明的化合物因此用于治療例如癌癥的增殖疾病和神經(jīng)變性疾病。本發(fā)明也提供了這些化合物和包含它們的藥物組合物的制備方法，治療疾病的方法和包含這些化合物的藥物組合物。目前治療癌癥的靶向治療基于促使腫瘤發(fā)展的特定蛋白質(zhì)的鑒別，和能夠拮抗該蛋白質(zhì)效果的特定藥劑的鑒別。制藥工業(yè)大多致力于非常有限數(shù)量的已充分驗證的蛋白質(zhì)靶標。常見缺陷是在用這些特定抑制劑治療的癌癥患者中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的耐藥突變的產(chǎn)生。 近來，一般觀點是同時阻斷涉及癌癥發(fā)展的信號傳導途徑預期可促成更好的抗腫瘤效果， 并也降低耐藥性發(fā)展的可能性。HSP90屬于通常分享連接至三磷腺苷的非常特定的C型模式(Bergerat折疊)的蛋白小家族(GHKL，來源于DNA促旋酶，HSP90，組氨酸激酶，mutL)。 HSP90是細胞中量最大的蛋白質(zhì)之一，對真核生物的生存能力至關重要。人類細胞包含四種HSP90同種型組成性表達的細胞溶質(zhì)β-同種型，可誘導的α-形式，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的 GRP94/gp96，和線粒體的TRAP1/HSP75。α -和β -形式顯示出85%的序列同源性。HSP90是陪伴機結構的關鍵組分，其在正常細胞中和在應激條件下催化被稱為 HSP90委托方(client)的蛋白的折疊和質(zhì)量控制。嚴格取決于三磷酸腺苷酶活性的分子伴侶的活性緊密地受其它調(diào)節(jié)性輔陪伴分子結合的調(diào)控。有強大證據(jù)表明，在例如癌癥或其它增殖疾病的疾病狀態(tài)下，由于特定致癌基因的突變或過表達，或也由于腫瘤經(jīng)常具有過載的錯誤折疊的蛋白(其導致分子伴侶功能需求的增加)，HSP90變得關鍵。結構上HSP90是由三種主要結構域組成的同源二聚體非常保守的N末端結構域、 中間結構域的三磷酸腺苷酶結構域和C末端結構域。N和C末端結構域可以結合三磷腺苷。 大多數(shù)目前已知的抑制劑，例如格爾德霉素、根赤殼菌素、二芳基吡唑和嘌呤衍生物顯示對 N末端三磷腺苷結合位點的三磷腺苷競爭性結合，而新生霉素是與C末端口袋結合的抑制劑的原型。目前報道的HSP90委托方日益增多(Jolly等人，J.Natl. Cancer Inst. 92 ； 1564-1572 O000))，所述 HSP90 委托方屬于激酶家族(Her2, B-RAF V600E, bcr-Abl, Flt3, NPM-ALK, Akt, Npm-Alk, ZAP-70)、轉(zhuǎn)錄因子(p53，HIF)端粒酶、其它分子伴侶，它們中的大多數(shù)與癌癥發(fā)展密切相關。HSP90抑制損傷折疊或穩(wěn)定其委托方蛋白的能力，導致這些未折疊的蛋白基于蛋白酶的降解。這些委托方蛋白的降解經(jīng)常用作HSP90抑制的標志，典型地使用的是在Her2過表達的細胞，例如BT474乳癌細胞中，用化合物處理后，Her2的降解。經(jīng)證明，通過競爭性結合至N末端三磷腺苷結合位點和抑制HSP90三磷酸腺苷酶活性和功能，天然化合物格爾德霉素確實可以阻斷多種腫瘤細胞的增殖，這最初在HSP90 抑制劑領域引起大量研究。令人驚奇的是，該化合物在正常細胞中沒有活性，可能是由于 HSP90存在于僅在腫瘤細胞中存在的活性絡合物(對格爾德霉素有高親和性)中(Kamal等人，Nature 425,407-410(2003)).對腫瘤的選擇性靈敏度的另一個可能原因是許多HSP90 抑制劑顯示的腫瘤滯留。
正對坦螺旋霉素(17-AAG)，格爾德霉素(GDA)的半合成衍生物，以及其它相關衍生物(alvespimycin，17-DMAG，IPI-504)進行大量的臨床評價，但是其效果似乎受大量因素限制制備復雜，依賴代謝產(chǎn)生活性代謝物，缺乏患者的富集，可能與醌部分相關的肝毒性。這導致進行大量努力以鑒別具有更好的類藥性特征和更好的耐受性的第二代HSP90抑制劑。這導致嘌呤衍生物和取芳基-間苯二酚衍生物的鑒別。神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病和阮病毒病的主要原因是錯誤折疊的蛋白的蓄積導致噬斑形成。這些錯誤折疊的蛋白依賴分子伴侶(HSP70、HSP40 等)進行蛋白聚集體的再成熟、解聚和再增溶。已顯示熱休克蛋白在多種細胞培養(yǎng)模型中提供該功能。HSFl可誘導HSP，在正常細胞中HSFl受HSP90的密切調(diào)節(jié)。已證明例如格爾德霉素和17-AAG衍生物的HSP90抑制劑可破壞該相互作用并導致HSP誘導，進而導致錯誤折疊蛋白的神經(jīng)保護活性和再增溶與解聚。HSP90過表達可顯著降低錯誤折疊蛋白的蓄積， 錯誤折疊蛋白的蓄積是阿爾茨海默病的原因，事實上已證明聚合tau和HSP70/90水平之間存在反相關。通過HSP70、HSP27和HSP40的過表達可減少異常tau聚集(通過降解)，其通過HSP90的抑制而觸發(fā)?；谠谂两鹕喜⌒∈竽Ｐ椭蠫DA在體內(nèi)對1-甲基_4_苯基-1， 2，3，6_四氫吡啶(MPTP)誘導的神經(jīng)毒性的效果，應用HSP90抑制劑治療帕金森氏病。GDA 保護神經(jīng)元免受MPTP引起的毒性，其與HSP70水平升高密切相關。此外，也已表明HSP90 過表達可顯著降低錯誤折疊蛋白的蓄積，其是運動損傷、多發(fā)性硬化、脊髓延髓肌肉萎縮癥和其它疾病的原因。在GB1，406，345中公開了具有藥理學活性的4，6_ 二取代的間苯二酚化合物。其它專利申請描述了作為HSP90抑制劑的苯基-雜環(huán)化合物，所有化合物特征為具有五元雜環(huán)的特定取代模式，例如以Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha的名義的W02006/101052 ； Vernalis 的 W02005/000300，W02004/072051 禾口 W02004/056782 ；Ribotargets 的 W02003/055860, Synta Pharmaceuticals 的 W02008/097640 禾口 Kyowa Hakko Kogyo 的 W02005/063222。盡管有這些發(fā)展，仍需要所述疾病的有效藥劑。已發(fā)現(xiàn)下文所述的式(I)的化合物是HSP90抑制劑，并因此作為抗腫瘤和抗神經(jīng)變性藥劑用于治療。因此，本發(fā)明的第一個方面提供了式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽其中Z 是-CH = CH-，_(CH2)p，其中 ρ 是 O、1、2 或 3，NH，0，S，> S = 0，> SO2 或> C = 0；R是任選地被取代的直鏈或支鏈C1-C7烷基、C2-C7烯基或C2-C7炔基、C3-C7環(huán)烷基、 C4-C7環(huán)烯基、苯基、萘基、包含1個或多個氧、硫或氮原子的5或6元雜芳基或者飽和的或部分飽和的雜環(huán)，或是基團C0NHR2、CH2NHR2、NHC0R2、NHCONHR2，其中&是任選地被取代的直鏈或支鏈C1-C7烷基、C2-C7烯基或C2-C7炔基、C3-C7環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烯基基團、苯基、萘基、包含1個或多個氧、硫或氮原子的5或6元雜芳基或者飽和的或部分飽和的雜環(huán)；X 是 CH、N、NH 或 0;W 和 Y 獨立地是 CH、N、NH、0 或 S ；R1是NH2、NHCOMffi2、NHC( 2、NHSO2R2或CONHR2基團，其中&如上述所定義；含有如上述所定義的X、Y和W的環(huán)是雜芳基基團。特別的是，如果X意指NH，Y是N且W是CH，或X是N，Y是NH且W是CH，那么式 ⑴的化合物是4-(1H-吡唑-3-基)苯-1，3-二醇衍生物；如果X、Y和W分別是0、N和CH，那么是4_(異噁唑_5_基)苯-1，3_ 二醇衍生物；如果X、Y和W分別是N、0和CH，那么是4_(異噁唑_3_基)苯-1，3_ 二醇衍生物；如果X、Y和W分別是CH、0和N,那么是4-(1,3-噁唑_4_基)苯-1,3- 二醇衍生物；如果X、Y和W分別是CH,S和N,那么是4-(1,3-噻唑_4_基)苯-1,3- 二醇衍生物；如果X、Y和W分別是CH、N和S，那么是4_(1，3_噻唑_5_基)苯_1，3- 二醇衍生物；如果X和W是N且Y是0，那么是4-(1，2，4_噁二唑-3-基)苯_1，3_ 二醇衍生物；如果X和Y是N且W是0，那么是4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯_1，3_ 二醇衍生物和如果X是NH且Y和W是N，或Y是NH且X和W是N，或W是NH且X和Y是N，那么是4- (4H-1,2,4-三唑-3-基)苯-1，3- 二醇衍生物。如上所述，本發(fā)明的化合物是有效的HSP90抑制劑，因此用于抗腫瘤和神經(jīng)變性疾病的治療。本發(fā)明也提供了通過包含標準合成轉(zhuǎn)化的過程制備式(I)的間苯二酚衍生物的合成方法。本發(fā)明也提供了治療HSP90蛋白介導的疾病的方法。本發(fā)明的優(yōu)選的方法是治療由HSP90蛋白介導的疾病，所述疾病選自癌癥和神經(jīng)變性障礙。本發(fā)明另一個的優(yōu)選的方法是治療特定類型的癌癥，所述癌癥包括但不限于癌例如膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肝癌、包括小細胞肺癌的肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、 胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和包括鱗狀細胞癌的皮膚癌；淋巴系的造血系統(tǒng)癌(hematopoietic tumor)，所述癌包括白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤；髓系的造血系統(tǒng)癌，所述癌包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生異常綜合癥和前髓細胞性白血?。话ɡw維肉瘤和橫紋肌肉瘤的間充質(zhì)來源的癌；中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)癌癥，所述癌癥包括星形細胞瘤、神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤； 其它癌，所述癌包括黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤(keratoxanthoma)、甲狀腺毛囊癌和卡波西肉瘤。本發(fā)明另一個優(yōu)選的方法治療特定類型的神經(jīng)變性障礙，所述障礙包括但不限于阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、多發(fā)性硬化和脊髓延髓肌肉萎縮癥。本發(fā)明進一步提供了包括式(I)的化合物連同放射治療或化療方案同時、單獨或連續(xù)用于抗癌治療的治療方法。另外，本發(fā)明提供了用于抑制HSP90蛋白活性的體外方法，所述方法包括將所述蛋白與有效量的式(I)的化合物接觸。本發(fā)明也提供了包含1種或多種式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑的藥物組合物。本發(fā)明也提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含式(I)的化合物連同已知細胞生長抑制劑或細胞毒類藥、抗生素類藥劑、烷化劑、抗代謝藥劑、激素類藥劑、免疫藥劑、干擾素類藥劑、環(huán)加氧酶抑制劑(例如C0X-2抑制劑)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、端粒末端轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、抗生長因子受體藥劑、抗HER藥劑、抗EGFR藥劑、抗血管發(fā)生藥劑(例如血管發(fā)生抑制劑)、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、ras-raf信號轉(zhuǎn)導途徑抑制劑、細胞周期抑制劑、其它cdks抑制劑、微管蛋白結合試劑、拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑等。此外，本發(fā)明提供了包含如上文所定義的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物和1種或多種化療藥物的產(chǎn)品或試劑盒，所述產(chǎn)品或試劑盒為組合制劑形式，所述如上文所定義的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物和1種或多種化療藥物同時、單獨或連續(xù)用于抗癌治療。仍在另一個方面，本發(fā)明提供了如上文所定義的用作藥物的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽。另外，本發(fā)明提供了如上文所定義的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備具有抗腫瘤活性的藥物中的用途。最終，本發(fā)明提供了如上文所定義的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物或鹽用于治療由HSP90活性改變所引起的和/或與HSP90活性改變相關的疾病， 特別是癌癥或神經(jīng)變性障礙的方法。除非另有說明，當提及式(I)的化合物本身以及其任何藥物組合物或包含它們的任何治療方法時，本發(fā)明包含本發(fā)明化合物的所有異構體、互變異構體、水合物、溶劑化物、 絡合物、N-氧化物和藥學上可接受的鹽。N-氧化物是式⑴的化合物，其中在分子的若干氮原子的一個上存在通過配價鍵連接的氧原子。如果在本發(fā)明的化合物中存在手性中心或異構中心的另一種形式，本文意欲包含該異構體的所有形式，包含對映異構體和非對映異構體。含有手性中心的化合物可用作外消旋混合物，富含對映體的混合物或外消旋混合物可通過眾所周知的技術分離，可單獨使用獨立的對映體。在含有不飽和的碳-碳雙鍵的化合物的實例中，順式(Z)和反式 (E)異構體均在本發(fā)明的范圍中。在化合物可能以例如酮-烯醇互變異構體的互變異構體的形式存在的實例中，不論其均衡存在還是主要以一種形式存在，考慮將各互變異構體形式包含在本發(fā)明中。式(I)的化合物的藥學上可接受的鹽包含與無機酸或有機酸形成的酸加成鹽，所
20述酸例如硝酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、羥乙酸、富馬酸、乳
酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、羥乙
磺酸和水楊酸。式(I)的化合物的藥學上可接受的鹽也包含與無機堿或有機堿形成的鹽，
所述堿例如堿金屬或堿土金屬，特別是鈉、鉀、鈣、銨或鎂的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，
非環(huán)狀或環(huán)狀胺類，優(yōu)選甲胺、乙胺、二乙胺、三乙基胺、哌啶等。像這樣，除非另有說明，當
在式(I)的化合物中，僅指定式(la)、(lb)、(Ic)、(Id)或(Ie)下述互變異構體的形式中
的一種時，另一種仍意欲包含在本發(fā)明的范圍中
權利要求
1.式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽其中Z 是-CH = CH-，-(CH2)p，其中 P 是 0、1、2 或 3，NH, 0，S，> S = 0，> SO2 或> C = O; R是任選地被取代的直鏈或支鏈C1-C7烷基、C2-C7烯基或C2-C7炔基、C3-C7環(huán)烷基、C4-C7 環(huán)烯基、苯基、萘基、包含1個或多個氧、硫或氮原子的5或6元雜芳基或者飽和的或部分飽和的雜環(huán)，或是基團C0NHR2、CH2NHR2、NHCOR2、NHCONHR2，其中&是任選地被取代的直鏈或支鏈C1-C7烷基、C2-C7烯基或C2-C7炔基、C3-C7環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烯基基團、苯基、萘基、包含1 個或多個氧、硫或氮原子的5或6元雜芳基或者飽和的或部分飽和的雜環(huán)； X 是 CH、N、NH 或 0 ； W和Y獨立地是CH、N、NH、0或S ；R1是NH2、NHCONHR2、NHC( 2、NHSO2Ii2或CONHR2基團，其中Ii2如上文所定義；含有如上文所定義的X、Y和W的環(huán)是雜芳基基團。
2.根據(jù)權利要求1的式(I)的化合物，其中X是NH，Y是N且W是CH，或X是N，Y是NH且W是CH ； X、Y禾口 W分另Ij是0、N禾口 CH ； X、Y禾口 W分另Ij是N、0禾口 CH ； 父、￥禾口1分另1」是01、0禾口 N ； X、Y禾口 W分另Ij是CH、S禾口 N ； X、Y禾口 W分另Ij是CH、N禾口 S ； X禾口 W是N且Y是0; X禾P Y是N且W是 或X是NH且Y禾口 W是N，或Y是NH且X禾口 W是N，或W是NH且X禾口 Y是N。
3.根據(jù)權利要求1的式(I)的化合物，所述化合物選自5-[2，4- 二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-乙基異噁唑-3-甲酰胺， 5-[2-(4-氯代苯氧基)_4，6- 二羥基苯基]-N-乙基異噁唑-3-甲酰胺， N-[l-(4，4-二氟代環(huán)己基)哌啶-4-基]-3-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基] 異噁唑-5-甲酰胺，N-(l-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷-3-基)-5-[2，4_ 二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4- 二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2-羥基乙基)異噁唑-3-甲酰胺， 5-[2,4- 二羥基-6- (4-硝基苯氧基)苯基]-N-[2- ( 二甲基氨基)乙基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2，2，2-三氟代乙基)異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4_二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[2-(4-羥基苯基)乙基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(l-甲基哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4- 二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(3-羥基丙基)異噁唑-3-甲酰胺， 5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-甲氧基乙基)異噁唑-3-甲酰胺， 5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(3-甲氧基丙基)異噁唑-3-甲酰胺， 5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2-氟代乙基)異噁唑-3-甲酰胺， N-[2-(乙酰氨基)乙基]-5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4_ 二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[2-(l-甲基吡咯烷_2_基)乙基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4_ 二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[(l-甲基哌啶-4-基)甲基]異噁唑-3-甲酰胺，N-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-5-[2，4-二羥基-6- (4-硝基苯氧基)苯基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N，N-二甲基異噁唑-3-甲酰胺， 5-[2-(4-氨基苯氧基)-4，6-二羥基苯基]-N-乙基異噁唑-3-甲酰胺， 5-[2，4-2羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(呋喃-2-基甲基)異噁唑-3-甲酰胺， N-芐基-5-[2，4- 二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]異噁唑-3-甲酰胺， N-(環(huán)己基甲基)-5-[2，4_ 二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]異噁唑-3-甲酰胺， 5-[2，4_ 二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-Ν-[3-(1Η-咪唑-1-基)丙基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4_ 二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]異噁唑-3-甲酰胺，叔-丁基，{2-[({5-[2，4_ 二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]異噁唑-3-基}羰基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸酯，N-(反式-4-氨基環(huán)己基)-5-[2,4- 二羥基-6- (4-硝基苯氧基)苯基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(反式-4-羥基環(huán)己基)異噁唑-3-甲酰胺，叔-丁基4-[({5-[2，4_ 二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]異噁唑-3-基}羰基)氨基]哌啶-ι-羧酸酯，5-[2，4- 二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺， 5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(l-甲基哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺，N-環(huán)己基-5-[2，4- 二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]異噁唑-3-甲酰胺， 5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]異噁唑-3-甲酰胺，5-{2-W-(芐基氨基)苯氧基]-4，6- 二羥基苯基}-N-乙基異噁唑-3-甲酰胺， 5-{2-[4-(乙酰氨基)苯氧基]-4，6- 二羥基苯基}-N-乙基異噁唑-3-甲酰胺， 5-[2-(4-氨基-3-氯代苯氧基)_4，6- 二羥基苯基]-N-乙基異噁唑-3-甲酰胺， 5- {2-[4- ( 二甲基氨基)苯氧基]-4，6- 二羥基苯基} -N-乙基異噁唑-3-甲酰胺， 5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(l-甲基哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(l-甲基哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺，5-{2，4-二羥基-6-[4-(丙烷-2-基氨基)苯氧基]苯基}-Ν-乙基異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4- 二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺， 5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(丙烷-2-基)哌啶_4_基]異噁唑-3-甲酰胺，N-(l-環(huán)己基哌啶-4-基)-5-[2，4_ 二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4_ 二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[l-(4-羥基環(huán)己基)哌啶_4_基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-甲氧基環(huán)己基)哌啶_4_基] 異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-氨基環(huán)己基)哌啶_4_基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4_ 二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[144-(二甲基氨基)環(huán)己基)哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4_ 二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[l-(4-乙酰氨基)環(huán)己基)哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4_ 二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[l-(4-氨基甲基)環(huán)己基)哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-二甲基氨基甲基)環(huán)己基)哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，N-[l-(4，4-二氟代環(huán)己基)哌啶-4-基]-5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基] 異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(1，4-二氧雜螺[4. 5]癸烷_8_基)哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-Ν-(Γ -甲基-1，4’ -聯(lián)哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4_ 二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4_ 二羥基-6-(4-二甲基氨基苯氧基)苯基]-N-[l-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4_ 二羥基-6-(4-二甲基氨基苯氧基)苯基]-N-[l-(4-甲氧基環(huán)己基)哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4_ 二羥基-6-(4-二甲基氨基苯氧基)苯基]-N-[l-(4-氨基環(huán)己基)哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4_ 二羥基-6-(4-二甲基氨基苯氧基)苯基]-N-[144-(二甲基氨基)環(huán)己基) 哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4-二羥基-6-(4-二甲基氨基苯氧基)苯基]-N-[l-(4-乙酰氨基)環(huán)己基)哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4-二羥基-6-(4-二甲基氨基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-氨基甲基)環(huán)己基)哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4-二羥基-6-(4-二甲基氨基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-二甲基氨基甲基)環(huán)己基)哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，N- [ 1- (4，4- 二氟代環(huán)己基)哌啶-4-基]-5- [2,4- 二羥基-6- (4- 二甲基氨基苯氧基) 苯基]異噁唑-3-甲酰胺，N-[1- (4，4- 二氟代環(huán)己基)哌啶-4-基]-5-[2,4- 二羥基-6- (4-(丙烷_2_基-氨基)苯氧基)苯基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4_ 二羥基-6-(4-(丙烷-2-基-氨基)苯氧基)苯基]-N-[l-(l，4-二氧雜螺 [4. 5]癸烷-8-基)哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4_ 二羥基-6-(4-(丙烷-2-基-氨基)苯氧基)苯基]-Ν-(Γ-甲基_1，4’_聯(lián)哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4_ 二羥基-6- -(丙烷-2-基-氨基)苯氧基)苯基]-N-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，N-(l-環(huán)己基哌啶-4-基)-5-[2，4_ 二羥基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4_ 二羥基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-N-[l-(4-羥基環(huán)己基)哌啶_4_基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4-二羥基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-甲氧基環(huán)己基)哌啶_4_基] 異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4_ 二羥基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-N-[l-(4-氨基環(huán)己基)哌啶_4_基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4_ 二羥基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-N-[l-(4-二甲基氨基環(huán)己基)哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4-二羥基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-乙酰氨基環(huán)己基)哌啶_4_基] 異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4-二羥基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-N-[l-(4-氨基甲基環(huán)己基)哌啶_4_基] 異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4_ 二羥基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-N-[l-(4-二甲基氨基甲基環(huán)己基)哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，N-[l-(4，4-二氟代環(huán)己基)哌啶-4-基]-5-[2，4-二羥基-6-(4-氰基苯氧基)苯基] 異噁唑-3-甲酰胺，5- [2，4- 二羥基-6- (4-氰基苯氧基)苯基]-N- [ 1- (1，4- 二氧雜螺[4. 5]癸烷-8-基) 哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4_ 二羥基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-Ν-(Γ -甲基_1，4’ -聯(lián)哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4_ 二羥基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-N-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，N-(1-環(huán)己基哌啶-4-基)-5-[2，4-二羥基-6-(4-氨基甲?；窖趸?苯基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4_ 二羥基-6-(4-(丙烷-2-基-氨基)苯氧基)苯基]-N-[l-(4-羥基環(huán)己基) 哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4_ 二羥基-6-(4-氨基甲?；窖趸?苯基]-N-[l-(4-甲氧基環(huán)己基)哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4_ 二羥基-6-(4-氨基甲?；窖趸?苯基]-N-[l-(4-氨基環(huán)己基)哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4_ 二羥基-6-(4-氨基甲?；窖趸?苯基]-N-[144-(二甲基氨基)環(huán)己基) 哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4-二羥基-6-(4-氨基甲?；窖趸?苯基]-N-[1-(乙酰氨基)環(huán)己基)哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4-二羥基-6-(4-氨基甲?；窖趸?苯基]-N-[1-(氨基甲基)環(huán)己基)哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4-二羥基-6-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-二甲基氨基甲基)環(huán)己基)哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，N- [ 1- (4，4- 二氟代環(huán)己基)哌啶-4-基]-5- [2,4- 二羥基-6- (4-氨基甲?；窖趸? 苯基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4_ 二羥基-6-(4-氨基甲?；窖趸?苯基]-N-[l-(l，4-二氧雜螺[4. 5]癸烷-8-基)哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4-二羥基-6-(4-氨基甲?；窖趸?苯基]-Ν-(Γ-甲基-1，4’-聯(lián)哌啶-4-基) 異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4-二羥基-6-(4-氨基甲?；窖趸?苯基]-N-[l-(四氫-2Η-吡喃-4-基)哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，3- [2- (4-氨基甲?；窖趸?_4，6- 二羥基苯基]-N- [1-(四氫-2Η-吡喃-4-基)哌啶-4-基]異噁唑-5-甲酰胺，3-[2-(4_氨基甲?；窖趸?-4，6_ 二羥基苯基]-N-(l-環(huán)己基哌啶-4-基)異噁唑-5-甲酰胺，3-[2-(4_氨基甲?；窖趸?-4，6_ 二羥基苯基]-N-[l-(4，4-二氟代環(huán)己基)哌啶-4-基]異噁唑-5-甲酰胺，3-[2- (4-氨基甲?；窖趸?_4，6- 二羥基苯基]-N- (1’-甲基-1，4’-聯(lián)哌啶-4-基) 異噁唑-5-甲酰胺，N-(l-環(huán)己基哌啶-4-基)-3-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]異噁唑-5-甲酰胺，3-[2，4_ 二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]異噁唑-5-甲酰胺，3-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-Ν-(Γ -甲基-1，4’ -聯(lián)哌啶-4-基)異噁唑-5-甲酰胺，5-[2，4- 二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(1-乙基哌啶-3-基)異噁唑-3-甲酰胺，N-(1-乙?；哙?4-基)-5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺，5-[2，4- 二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺， N-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基)-5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]異噁唑-3-甲酰胺，N-(1-環(huán)庚基哌啶-4-基)-5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]異噁唑-3-甲酰胺，N-(1-芐基哌啶-4-基)-5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]異噁唑-3-甲酰胺，N-(1-環(huán)己基哌啶-4-基)-5-{2-[4-( 二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羥基苯基}異噁唑-3-甲酰胺-1，3-二氧雜環(huán)戊烷，5-{2-W-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羥基苯基}-N-[1-(1，5-二氧雜螺[5. 5]十一烷-9-基)哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，5- {2- [4- ( 二甲基氨基)苯氧基]-4,6- 二羥基苯基} -N- [1- (3，3- 二甲基-1，5- 二氧雜螺[5. 5] i^一烷-9-基)哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，5-{244_(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羥基苯基}-Ν-[1-(7，12-二氧雜螺[5.6] 十二烷-3-基)哌啶-4-基]異噁唑-3-甲酰胺，5- {2- [4- (二甲基氨基)苯氧基]-4,6- 二羥基苯基} -N-U- [ (2R, 3S) -2，3- 二甲基-1， 4- 二氧雜螺[4. 5]癸烷-8-基]哌啶-4-基}異噁唑-3-甲酰胺，N-[l-(4，4-二氟代環(huán)己基)哌啶-4-基]-5-12-[4-( 二甲基氨基)苯氧基]_4，6_ 二羥基苯基}異噁唑-3-甲酰胺，N-[l’ -(環(huán)己基甲基)_1，4’ -聯(lián)哌啶-4-基]-5-{2-[4-( 二甲基氨基)苯氧基]-4， 6- 二羥基苯基}異噁唑-3-甲酰胺，N-(l’ -芐基_1，4’ -聯(lián)哌啶-4-基)-5-{2-[4-( 二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羥基苯基}異噁唑-3-甲酰胺，叔-丁基G-{4-[({5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]異噁唑-3-基}羰基)氨基]哌啶-ι-基} 丁基)氨基甲酸酯，N-[l_(4-氨基丁基)哌啶-4-基]-5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]異噁唑-3-甲酰胺叔-丁基(3-{4-[({5-[2，4_ 二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]異噁唑_3_基}羰基)氨基]哌啶-ι-基}丙基)氨基甲酸酯，N-[l_(3-氨基丙基)哌啶-4-基]-5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]異噁唑-3-甲酰胺，5-{2，4_ 二羥基-6-[4-(四氫-2H-吡喃_4_基氨基)苯氧基]苯基}-Ν_(1_甲基哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺，5-{244_(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羥基苯基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺，5-{2，4-二羥基-6-[4-(丙烷-2-基氨基)苯氧基]苯基}-Ν-(1-甲基哌啶_4_基) 異噁唑-3-甲酰胺，5-{2-W-(環(huán)丁基氨基)苯氧基]-4，6-二羥基苯基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺，5-{2，4_ 二羥基-6-[4-(卩比咯烷-1-基)苯氧基]苯基}-Ν-(1-甲基哌啶_4_基)異噁唑-3-甲酰胺，3-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(l-甲基哌啶-4-基)異噁唑-5-甲酰胺，3-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(l-甲基哌啶-4-基)異噁唑-5-甲酰胺，3-{2-W-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羥基苯基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)異噁唑-5-甲酰胺，叔-丁基4- {[ (3- {2- [4- ( 二甲基氨基)苯氧基]-4，6- 二羥基苯基}異噁唑-5-基) 羰基]氨基}哌啶-ι-羧酸酯，3-{2-W-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羥基苯基}-N-(哌啶-4-基)異噁唑-5-甲酰胺，3-{2-W-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羥基苯基}-Ν-[1-(1，4-二氧雜螺[4. 5]癸烷-8-基)哌啶-4-基]異噁唑-5-甲酰胺，3-{2- [4- ( 二甲基氨基)苯氧基]-4,6- 二羥基苯基} -N- [1- (3，3- 二甲基-1，5- 二氧雜螺[5. 5] i^一烷-9-基)哌啶-4-基]異噁唑-5-甲酰胺，5-[2-(芐基氧基)-4，6-二羥基苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺，4-(3-氨基異噁唑-5-基)-5- (4-硝基苯氧基)苯-1，3- 二醇，1-{5-[2,4- 二羥基-6- (4-硝基苯氧基)苯基]異噁唑-3-基} -3 (1-甲基哌啶_4_基)脲，N-{5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]異噁唑-3-基}-1_甲基哌啶-4-甲酰胺和N-{5-[2，4-二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]異噁唑_3_基}乙磺酰胺。
4.如權利要求1所定義的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，所述方法包括la)在例如氫化鈉、乙醇鈉、雙(三甲硅基)氨基鋰的堿的存在下，在例如四氫呋喃 (THF)、二氧六環(huán)的溶劑中將式(II)的化合物GPOvivii^(Z)-R OPG O其中PG表示芐基(Bn)、甲基(Me)、甲氧基甲基(MOM)或2-甲氧基乙氧基甲基(MEM) 基團，且Z和R如上文所定義，與乙基草酸酯縮合； lb)將所得的式(III)的化合物gpWr l m hVyV^oOPG O O其中PG、Z和R如上文所定義，與水合胼(NH2NH2. H2O)、鹽酸胼(NH2NH2. HCl)或硫酸胼 (NH2NH2. H2SO4)在例如乙醇、THF、乙酸、吡啶的溶劑中反應，得到式(IV)的化合物GP。Y^(Z)-R ^0HAfJvv^0 'VOPG N—N H其中PG、Z和R如權利要求1所定義；或1’ b)將如上文所定義的式(III)的化合物與鹽酸羥胺(NH2OH. HCl)或硫酸羥胺 (NH2OH. H2SO4)在例如吡啶、乙醇的溶劑中反應，得到式(V)的化合物GP0Y^(Z)-R、 OPG O—N其中PG、Z和R如上文所定義；或2a)在例如三乙基胺(TEA)、4-甲基嗎啉、乙基二異丙胺(DIPEA)的有機堿的存在下，將式(VI)的化合物GPOvY^^-RHVr^NH2 V'OPG O其中PG、Z和R如上文所定義，與CH3CH20C0C0C1在例如THF、吡啶、二氧六環(huán)的溶劑中反應，且2b)將所得的式(VII)的化合物 9其中PG、Z和R如上文所定義，與POCl3在例如CHCl3、吡啶、THF的溶劑中反應，得到式 (VIII)的化合物或2’b)將如上所述的式(VII)的化合物與Pj5在例如CHCl3、吡啶、甲苯的溶劑中反應，得到式(IX)的化合物3a)將式⑴的化合物GPOvi^5ssc(Z)-R OPG其中PG、Z和R如上文所定義，與H2S在例如吡啶的溶劑中在TEA的存在下反應，得到式(XI)的化合物3b)將所得式(XI)的化合物GPOvy^(Z)-RH-VVs X'OPG NH2其中PG、Z和R如上文所定義，與HC0CHC1C00CH2CH3在例如THF、二氧六環(huán)或乙醇的溶劑中反應，得到式(XII)的化合物或3’ a)將如上文所定義的式(X)的化合物與NH2OH. HCl在例如甲醇或乙醇的溶劑中在碳酸鈉或碳酸鉀的存在下反應，且 3’ b)將所得式(XIII)的化合物 其中PG、Z和R如上文所定義，與CH3CH20C0C02H在例如N, N-羰基二咪唑(CDI)、N，N’ - 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、鹽酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)、N， N' -二異丙基碳二亞胺(DIC)或四氟代硼酸2-(1Η-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基脲(TBTU)的縮合劑的存在下；任選地在1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下，在例如二氧六環(huán)或吡啶的溶劑中反應，得到式(XIV)的化合物
5.如權利要求4 所定義的式(IV)、(V)、(VIII)、(IX)、(XII)、(XIV)、(XVII)、(XVIII) 或(XXI)的中間體化合物，條件是5- (2,4, 5-三甲氧基苯基)-3-異噁唑羧酸乙酯，5-[5-乙基-2，4-雙(苯基甲氧基)苯基]-3-異噁唑羧酸乙酯，5-[5-(2-甲基丙基)-2，4_雙(苯基甲氧基)苯基]-3-異噁唑羧酸乙酯，5-[5-(1-甲基乙基)-2，4_雙(苯基甲氧基)苯基]-3-異噁唑羧酸乙酯，5-[5-(1，1_ 二甲基乙基)-2，4_雙(苯基甲氧基)苯基]-3-異噁唑羧酸乙酯和3- (2,4,6-三甲氧基苯基)-5-異噁唑羧酸乙酯除外。
6.如權利要求4所定義的式(XXIII)的中間體化合物，條件是3-《2"1,5-Ξ三甲氧基苯基)--5-異噁唑羧酉！，3-1,6-Ξ三甲氧基苯基)--5-異噁唑羧酉！，2-1,5-Ξ三甲氧基苯基)--5-噻唑羧酸，2-1,6-Ξ三甲氧基苯基)--5-噻唑羧酸，5-1,5-Ξ三甲氧基苯基)--3-異噁唑羧酉_5-人1,6-Ξ三甲氧基苯基)--3-異噁唑羧酉卽余夕卜。
7.如權利要求4所定義的式(XXIV)的中間體化合物，條件是N-乙基-5- [4 ‘-氟代_4，6-雙(苯基甲氧基)[1，1’ -聯(lián)苯基]-3-基]-3-異噁唑甲酰胺，N-乙基-5- [2 ‘-甲基-4，6-雙(苯基甲氧基)[1，1’ -聯(lián)苯基]-3-基]-3-異噁唑甲酰胺，N-乙基-5- [2 ‘-氟代_4，6-雙(苯基甲氧基)[1，1’ -聯(lián)苯基]-3-基]-3-異噁唑甲酰胺，5-[4，6-雙(苯基甲氧基)[1，1’ -聯(lián)苯基]-3-基]-N-乙基-3-異噁唑甲酰胺，N-乙基-5-[5-[2-(3-氟代苯基)乙基]-2，4-雙(苯基甲氧基)苯基]-3-異噁唑甲酰胺，N-乙基-5-[5-[2-(3-氟代苯基)乙烯基]-2，4-雙(苯基甲氧基)苯基]-3-異噁唑甲酰胺，N-乙基-5-[5-[2-(4-氟代苯基)乙基]-2，4-雙(苯基甲氧基)苯基]-3-異噁唑甲酰胺，N-乙基-5-[5-[(IE)-2-(4-氟代苯基)乙烯基]-2，4-雙(苯基甲氧基)苯基]-3-異噁唑甲酰胺，N-乙基-5-[5-乙基-2，4-雙(苯基甲氧基)苯基]-3-異噁唑甲酰胺，N-乙基-5-[5-[(IE)-2-苯基乙烯基]-2，4-雙(苯基甲氧基)苯基]-3-異噁唑甲酰胺，N-乙基-5-[5-甲基丙基)-2，4-雙(苯基甲氧基)苯基]-3-異噁唑甲酰胺， N-乙基-5-[5-(1-甲基乙基)-2，4-雙(苯基甲氧基)苯基]-3-異噁唑甲酰胺， 5-[5-(1，1-二甲基乙基)-2，4-雙(苯基甲氧基)苯基]-N-乙基-3-異噁唑甲酰胺， N-乙基-5-[5-(2-苯基乙基)-2，4-雙(苯基甲氧基)苯基]-3-異噁唑甲酰胺， N-乙基-5-[5-(2-苯基乙烯基)-2，4-雙(苯基甲氧基)苯基]-3-異噁唑甲酰胺和 N-[5，6，7，8-四氫-6-(1-哌啶基甲基)-2-萘基]-3- (2,4, 5-三乙氧基苯基)-5-異噁唑甲酰胺除外。
8.如權利要求4所定義的式(XXXI)的中間體化合物，條件是IH-吡唑-3-羧酸，5- [5- [5-(胼基羰基)-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二羥基苯基]-，乙酯和IH-吡唑-3-羧酸，5，5，，6-二羥基-1，3-亞苯基)雙-，二乙酯除外。
9.中間體化合物5-[2，4_二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]異噁唑-3-羧酸和甲基5-[2，4_ 二羥基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]異噁唑-3-羧酸酯。
10.藥物組合物，其包含治療有效量的如權利要求1所定義的式(I)的化合物和至少一種藥學上可接受的載體和/或稀釋劑。
11.根據(jù)權利要求10的藥物組合物，其另外包含1種或多種化療藥物。
12.產(chǎn)品，其包含如權利要求1所定義的式(I)的化合物或如權利要求10所定義的其藥物組合物，和1種或多種化療藥物，所述產(chǎn)品為組合制劑的形式，所述如權利要求1所定義的式(I)的化合物或如權利要求10所定義的其藥物組合物和1種或多種化療藥物用于同時、單獨或連續(xù)用于抗癌治療。
13.如權利要求1所定義的式(I)的化合物，所述化合物用作藥物。
14.如權利要求1所定義的式(I)的化合物，所述化合物用于治療由HSP90活性改變引起的和/或與HSP90活性改變相關的疾病的方法。
15.根據(jù)權利要求14的式(I)的化合物，特征為由HSP90活性改變引起的和/或與 HSP90活性改變相關的疾病是癌癥或神經(jīng)變性障礙。
16.根據(jù)權利要求15的式(I)的化合物，特征為癌癥選自膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肝癌、包含小細胞肺癌的肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和包含鱗狀細胞癌的皮膚癌；淋巴系的造血系統(tǒng)癌，包括白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；髓系的造血系統(tǒng)癌，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生異常綜合癥和前髓細胞性白血病；包含纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤的間充質(zhì)來源的癌；包含星形細胞瘤、神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)癌癥；其它癌，包含黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺毛囊癌和卡波西肉瘤。
17.根據(jù)權利要求15的式(I)的化合物，特征為神經(jīng)變性障礙選自阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、多發(fā)性硬化和脊髓延髓肌肉萎縮癥。
18.根據(jù)權利要求16的式(I)的化合物，所述化合物特征為其與放射治療或化療方案一起，連同至少一種細胞生長抑制劑或細胞毒類藥，用于治療疾病。
19.治療由HSP90活性改變引起的和/或與HSP90活性改變相關的疾病的方法，所述方法包括給予需要其的哺乳動物有效量的如權利要求1所定義的式(I)的化合物。
20.權利要求19的方法，其中需要其的哺乳動物是人類。
21.如權利要求1所定義的式(I)的化合物在制備抗腫瘤活性藥物中的用途。
22.抑制HSP90活性的體外方法，所述方法包括將所述酶與有效量的如權利要求1所定義的式(I)的化合物接觸。
全文摘要
本發(fā)明涉及被取代的間苯二酚衍生物，所述衍生物抑制熱休克蛋白HSP90的活性。本發(fā)明的化合物因此用于治療例如癌癥的增殖疾病和神經(jīng)變性疾病。本發(fā)明也提供了這些化合物和包含它們的藥物組合物的制備方法，治療疾病的方法和包含這些化合物的藥物組合物。
文檔編號A61P35/00GK102438988SQ201080017562
公開日2012年5月2日 申請日期2010年4月16日 優(yōu)先權日2009年4月21日
發(fā)明者E·卡薩萊, F·祖科托, M·G·布拉斯卡, P·波盧奇, R·弗格森 申請人:內(nèi)爾維阿諾醫(yī)學科學有限公司