專利名稱：一種紫杉醇注射液及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術領域，具體而言，本發(fā)明主要涉及一種紫杉醇注射液， 本發(fā)明同時提供了其制備方法。
背景技術：
紫杉醇(Paolitaxel，商品名Taxol))是從紅豆杉科屬植物短葉紅豆杉中分離出的具有獨特結構的二萜類成分，它的骨架被命名為紫杉烷(taxane)。由于其獨特的藥理作用和療效而在臨床上倍受重視。1992年12月29日，美國FDA正式批準紫杉醇作為治療晚期卵巢癌的新抗腫瘤藥上市，美國癌癥協(xié)會所長伯羅德(Brode)將紫杉醇譽為近15年來發(fā)現(xiàn)的最主要的抗腫瘤新藥。此后人們在其藥理應用，藥源等方面的研究取得了很大的進展。 目前本品臨床用于卵巢癌和乳腺癌及NSCLC的一線和二線治療。頭頸癌、食管癌，精原細胞瘤，復發(fā)非何金氏淋巴瘤等。紫杉醇為一種抗癌作用機理獨特的藥物，即本品是一種新型類微管藥物，可促進微管雙聚體裝配成微管，然后通過阻止微管解聚而使微管穩(wěn)定.此種穩(wěn)定性作用可抑制微管網(wǎng)正常重力學重組。微管網(wǎng)的重組為細胞生命周期和細胞分裂功能所必需。紫杉醇的抗癌作用機理主要是通過抑制微管網(wǎng)解聚而使腫瘤細胞的有絲分裂終止及使腫瘤細胞凋亡， 最后導致腫瘤細胞死亡。據(jù)報道紫杉醇除有抗有絲分裂作用外，還有激活巨噬細胞介導的抗腫瘤作用[1]。研究表明，紫杉醇注射液在體內(nèi)、體外均有明顯的抗腫瘤作用，且抗瘤譜廣，屬細胞毒類抗癌新藥。臨床上用于多種癌癥的治療。目前眾多專利中提到采用聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇(1 1)制備紫杉醇注射液，但由于聚氧乙烯蓖麻油本身會引起體內(nèi)組織胺釋放，給藥數(shù)分鐘后，造成部分病人出現(xiàn)藥物性皮疹、呼吸急促、支氣管痙攣等過敏反應。目前臨床使用為了預防過敏反應，在紫杉醇治療前12小時和6小時均分別口服地塞米松20mg，治療前30分鐘 60分鐘肌注或口服苯海拉明50mg，靜注西咪替丁 300mg或雷尼替丁 500mg。這樣使得整個過程非常不便且需要謹慎監(jiān)測用藥過程。而使用本專利中提到的聚乙二醇15羥硬脂酸酯生產(chǎn)的紫杉醇注射液恰好能夠避免以上問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是克服現(xiàn)有技術不足，提供了一種質(zhì)量穩(wěn)定且低毒性的紫杉醇注射液。本發(fā)明提供了一種紫杉醇注射液的制備方法，采用該方法生產(chǎn)的紫杉醇注射液解決了目前紫杉醇注射液在臨床應用中存在的毒性問題。本發(fā)明紫杉醇注射液，含有紫杉醇、聚乙二醇15羥硬脂酸酯、無水乙醇及檸檬酸、 鹽酸、酒石酸和蘋果酸中的一種或幾種。本發(fā)明紫杉醇注射液，優(yōu)選處方為含有紫杉醇含量5. 4-6. 6mg/ml,聚乙二醇15羥硬脂酸酯含量為5 80 (V/V)，無水乙醇含量為20 95 % (V/V)，檸檬酸含量為 0. 005% 0. 02% (mg/ml)。 本發(fā)明紫杉醇注射液，最佳處方為含有紫杉醇含量為6mg/ml，聚乙二醇15羥硬脂酸酯含量為50% (V/V)，無水乙醇為50% (V/V)，檸檬酸為0.015%。上述本發(fā)明紫杉醇注射液，其中的檸檬酸可以替換為鹽酸。上述本發(fā)明紫杉醇注射液，其中的檸檬酸可以替換為酒石酸。上述本發(fā)明紫杉醇注射液，其中的檸檬酸可以替換為蘋果酸。本發(fā)明提供了一種紫杉醇注射液的制備方法，其中包含下述制備步驟實施例一①取適量無水乙醇溶解處方量的紫杉醇，得溶液A ；②取處方量的聚乙二醇15羥硬脂酸酯加入上述溶液中，得溶液B ；③配制的檸檬酸無水乙醇溶液，將上述溶液pH調(diào)節(jié)至3. 0-5. 0之間，得溶液 C ；④向上述溶液中加無水乙醇溶液至配制液的全量，攪勻，得溶液D ；⑤取溶液D，常規(guī)方法過濾，灌裝，滅菌，包裝，即得本發(fā)明紫杉醇注射液。在上述制備方法步驟中，步驟⑤中，檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH值優(yōu)選至3. 5-4. 5。實施二①取適量無水乙醇溶解處方量的紫杉醇，得溶液A ；②取處方量的聚乙二醇15羥硬脂酸酯加入上述溶液中，得溶液B ；③配制1 %的鹽酸無水乙醇溶液，將上述溶液PH調(diào)節(jié)至3. 0-5. 0之間，得溶液C ；④向上述溶液中加無水乙醇溶液至配制液的全量，攪勻，得溶液D ；⑤取溶液D，常規(guī)方法過濾，灌裝，滅菌，包裝，即得本發(fā)明紫杉醇注射液。在上述制備方法步驟中，步驟⑤中，檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH值優(yōu)選至3. 5-4. 5。實施三①取適量無水乙醇溶解處方量的紫杉醇，得溶液A ；②取處方量的聚乙二醇15羥硬脂酸酯加入上述溶液中，得溶液B ；③配制1 %的酒石酸無水乙醇溶液，將上述溶液pH調(diào)節(jié)至3. 0-5. 0之間，得溶液 C ；④向上述溶液中加無水乙醇溶液至配制液的全量，攪勻，得溶液D ；⑤取溶液D，常規(guī)方法過濾，灌裝，滅菌，包裝，即得本發(fā)明紫杉醇注射液。在上述制備方法步驟中，步驟⑤中，檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH值優(yōu)選至3. 5-4. 5。實施四①取適量無水乙醇溶解處方量的紫杉醇，得溶液A ；②取處方量的聚乙二醇15羥硬脂酸酯加入上述溶液中，得溶液B ；③配制1 %的蘋果酸無水乙醇溶液，將上述溶液pH調(diào)節(jié)至3. 0-5. 0之間，得溶液 C ；④向上述溶液中加無水乙醇溶液至配制液的全量，攪勻，得溶液D ；⑤取溶液D，常規(guī)方法過濾，灌裝，滅菌，包裝，即得本發(fā)明紫杉醇注射液。在上述制備方法步驟中，步驟⑤中，檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH值優(yōu)選至3. 5-4. 5。
發(fā)明說明聚乙二醇15羥硬脂酸酯酯目前已被《歐洲藥典》最新版收載。聚乙二醇15羥硬脂酸酯是一種非離子增溶劑和乳化劑，由15摩爾的環(huán)氧乙烷和1摩爾的12羥基硬脂酸反應制得。粘度極低，在30%的濃度時仍可肌肉注射。為了說明本發(fā)明紫杉醇注射液具有很好的穩(wěn)定性和安全性，按照實施例1制備本發(fā)明紫杉醇注射液，滅菌條件選擇115°C熱壓滅菌30min，得本發(fā)明產(chǎn)品一。將其放置在室溫環(huán)境中，分別于剛放置時，放置3、6、12、24個月取樣品檢驗，觀察其外觀和測定紫杉醇含量及有關物質(zhì)含量，試驗結果如下
表1紫杉醇注射液室溫考察穩(wěn)定性試驗結果
^ — —- -------------^0天 3個月 6個月 12個月 24個月
外觀無色澄明無色澄明無色澄明無色澄明無色澄明
含量(％) 紫杉醇98.57 98.36 98.29 98.05 97.98
最大雜質(zhì)(%) 0.434 0.431 0.441 0.449 0.447
有關物質(zhì)------
總雜質(zhì)(％) 0.523 0.529 0.527 0.531 0.533從表1可以看出，本發(fā)明紫杉醇注射液在室溫存放24個月后，產(chǎn)品含量和有關物質(zhì)同存放初期相比基本沒有變化，說明本發(fā)明質(zhì)量穩(wěn)定性好。取體重2. 6-3. Okg健康新西蘭兔6只，由山東魯抗醫(yī)藥集團有限公司提供，雌雄兼用，隨機分為兩組，即藥物組和對照組。將家兔置于固定器內(nèi)，藥物組家兔左耳緣靜脈滴注本發(fā)明產(chǎn)品一 10ml/kg，對照組家兔左耳緣靜脈滴注0. 9%生理鹽水10ml/kg，滴注速度為 20滴/min，每日上午給藥1次，連續(xù)3天。滴注期間及滴注后，注意觀察滴注部位有無紅腫、 充血、出血和壞死等刺激作用。在末次給藥24小時后，將動物處死，自點滴部位近心端Icm 處剪兔爾置10%福爾馬林中固定送病理進行病理組織學檢查。試驗結果肉眼觀察滴注本發(fā)明產(chǎn)品一兔耳部位未出現(xiàn)明顯的紅腫、充血、壞死等刺激反應，與滴注0. 9%氯化鈉注射液組的兔耳無明顯差異。病理學檢查0. 9%氯化鈉注射液對照組送標本為兔耳組織。皮膚組織結構正常，表皮無增厚，皮下組織未見充血、水腫等形態(tài)學改變。耳緣靜脈未見擴張，血管內(nèi)皮細胞也未見增及排列紊亂等改變，血管壁無增厚，官腔內(nèi)無附壁血栓及炎性細胞浸潤等改變。本發(fā)明產(chǎn)品一給藥組鏡檢兔耳組織形態(tài)學同對照組，管壁未見附壁血栓，無組織變性或壞死等顯著性刺激，無明顯病理形態(tài)學改變。結論靜脈滴注本發(fā)明產(chǎn)品一無明顯血管刺激作用。取豚鼠體重在255_345g之間，由山東魯抗醫(yī)藥集團有限公司提供，雌雄兼用共18 只，分為陰性對照(0.9%氯化鈉注射液)組，受試物組及陽性對照(5%卵白蛋白生理鹽水) 組，每組6只。各動物間日腹腔注射相應藥業(yè)0.5ml/只，連續(xù)3次。分別在第一次注射后 14日及21日每組各取3只豚鼠靜脈注射相應藥液Iml/只，觀察注射后15分鐘內(nèi)各豚鼠有無過敏反應。
結果見下表
權利要求
1.一種紫杉醇注射液，其特征在于其含有紫杉醇、聚乙二醇15羥硬脂酸、無水乙醇，及酒石酸、蘋果酸、鹽酸、檸檬酸中的一種或幾種。
2.一種如權利要求1所述的紫杉醇注射液，其特征在于含有紫杉醇含量5. 4-6. 6mg/ ml，聚乙二醇15羥硬脂酸含量為5 80 (V/V)，無水乙醇含量為20 95 % (V/V)，檸檬酸含量為 0. 005% 0. 02% (mg/ml)。
3.—種如權利要求1所述的紫杉醇注射液，其特征在于含有紫杉醇含量5. 4-6. 6mg/ ml，聚乙二醇15羥硬脂酸含量為5 80 (V/V)，無水乙醇含量為20 95 % (V/V)，酒石酸含量為 0. 005% 0. 02% (mg/ml)。
4.一種如權利要求1所述的紫杉醇注射液，其特征在于含有紫杉醇含量5. 4-6. 6mg/ ml，聚乙二醇15羥硬脂酸含量為5 80 (V/V)，無水乙醇含量為20 95 % (V/V)，蘋果酸含量為 0. 005% 0. 02% (mg/ml)。
5.一種如權利要求1所述的紫杉醇注射液，其特征在于含有紫杉醇含量5. 4-6. 6mg/ ml，聚乙二醇15羥硬脂酸含量為5 80 (V/V)，無水乙醇含量為20 95 % (V/V)，鹽酸含量為 0. 002% 0. 02% (ml/ml)。
6.一種紫杉醇注射液制備方法，其特征在于包含下述制備步驟①取適量無水乙醇溶解處方量的紫杉醇，得溶液A；②取處方量的聚乙二醇15羥硬脂酸加入上述溶液中，得溶液B；③配制1%的檸檬酸無水乙醇溶液，將上述溶液PH調(diào)節(jié)至3. 0-5. 0之間，得溶液C ；④向上述溶液中加無水乙醇溶液至配制液的全量，攪勻，得溶液D；⑤取溶液D，常規(guī)方法過濾，灌裝，滅菌，包裝，即得本發(fā)明紫杉醇注射液。 在上述制備方法步驟中，步驟⑤中，檸檬酸溶液調(diào)節(jié)PH值優(yōu)選至3. 5-4. 5。
7.一種紫杉醇注射液制備方法，其特征在于包含下述制備步驟①取適量無水乙醇溶解處方量的紫杉醇，得溶液A；②取處方量的聚乙二醇15羥硬脂酸加入上述溶液中，得溶液B；③配制的鹽酸無水乙醇溶液，將上述溶液PH調(diào)節(jié)至3.0-5. 0之間，得溶液C ；④向上述溶液中加無水乙醇溶液至配制液的全量，攪勻，得溶液D；⑤取溶液D，常規(guī)方法過濾，灌裝，滅菌，包裝，即得本發(fā)明紫杉醇注射液。 在上述制備方法步驟中，步驟⑤中，檸檬酸溶液調(diào)節(jié)PH值優(yōu)選至3. 5-4. 5。
8.一種紫杉醇注射液制備方法，其特征在于包含下述制備步驟①取適量無水乙醇溶解處方量的紫杉醇，得溶液A；②取處方量的聚乙二醇15羥硬脂酸加入上述溶液中，得溶液B；③配制1%的酒石酸無水乙醇溶液，將上述溶液PH調(diào)節(jié)至3. 0-5. 0之間，得溶液C ；④向上述溶液中加無水乙醇溶液至配制液的全量，攪勻，得溶液D；⑤取溶液D，常規(guī)方法過濾，灌裝，滅菌，包裝，即得本發(fā)明紫杉醇注射液。 在上述制備方法步驟中，步驟⑤中，檸檬酸溶液調(diào)節(jié)PH值優(yōu)選至3. 5-4. 5。
9.一種紫杉醇注射液制備方法，其特征在于包含下述制備步驟①取適量無水乙醇溶解處方量的紫杉醇，得溶液A；②取處方量的聚乙二醇15羥硬脂酸加入上述溶液中，得溶液B；③配制的蘋果酸無水乙醇溶液，將上述溶液PH調(diào)節(jié)至3.0-5. 0之間，得溶液C ；④向上述溶液中加無水乙醇溶液至配制液的全量，攪勻，得溶液D；⑤取溶液D，常規(guī)方法過濾，灌裝，滅菌，包裝，即得本發(fā)明紫杉醇注射液。 在上述制備方法步驟中，步驟⑤中，檸檬酸溶液調(diào)節(jié)PH值優(yōu)選至3. 5-4. 5。
全文摘要
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術領域，具體而言，本發(fā)明主要涉及一種紫杉醇注射液及其制備方法。本發(fā)明提供了一種質(zhì)量穩(wěn)定且低毒性的紫杉醇注射液。本發(fā)明紫杉醇注射液，含有紫杉醇、聚乙二醇15羥硬脂酸酯、無水乙醇及檸檬酸、鹽酸、酒石酸和蘋果酸中的一種或幾種。本發(fā)明紫杉醇注射液，優(yōu)選處方為含有紫杉醇含量5.4-6.6mg/ml，聚乙二醇15羥硬脂酸酯含量為5～80(V/V)，無水乙醇含量為20～95％(V/V)，檸檬酸含量為0.005％～0.02％(mg/ml)。
文檔編號A61K31/337GK102151243SQ201010622100
公開日2011年8月17日 申請日期2010年12月29日 優(yōu)先權日2010年12月29日
發(fā)明者盧秀蓮, 張萌, 李大濤, 杜振新, 王紹同 申請人:山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司