專利名稱：一種注射用胸腺五肽凍干粉針及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明主要涉及一種注射用胸腺五肽凍干粉 針及其制備工藝，特別是本產(chǎn)品冷凍干燥制備工藝。
背景技術(shù)：
胸腺五肽作為細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)藥物，一方面具有誘導(dǎo)T細(xì)胞分化，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞亞 群發(fā)育成熟并活化的功能，一方面又可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能及增強(qiáng)紅細(xì)胞免疫功能，提 高自然殺傷細(xì)胞活性和白介素-2的產(chǎn)生水平與受體表達(dá)水平，增強(qiáng)外周血單核細(xì)胞Y -干 擾素的產(chǎn)生，增強(qiáng)血清中超氧化物歧化酶活性。在臨床中，胸腺五肽已經(jīng)被廣泛地應(yīng)用到例 如惡性腫瘤的治療，慢性、病毒性肝炎的治療，外科手術(shù)的術(shù)后恢復(fù)，年老體弱者免疫功能 低下的治療等多個(gè)領(lǐng)域中，效果顯著。胸腺五肽由Arg-Lys-Asp-Val-Tyr組成，其分子鏈中Asp的肽鍵穩(wěn)定性較差，在水 溶液或酸性溶液中易斷裂，降解為相應(yīng)的二肽(Val-Tyr)和三肽(g-Lys-Asp)，影響產(chǎn)品質(zhì) 量，將其制備成不含水的凍干粉針劑是解決該問(wèn)題的方法之一。制備凍干粉針的一般工藝 是將產(chǎn)品活性成份和必須的輔料先溶解入水中，然后將溶液分裝入小量容器中，放入冷凍 干燥機(jī)進(jìn)行冷凍干燥。決定產(chǎn)品品質(zhì)的最重要因素也在于產(chǎn)品冷凍干燥階段。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種制備注射用胸腺五肽凍干粉針及其制備工藝中的冷凍干燥工 藝。通過(guò)該冷凍干燥制備的胸腺五肽凍干粉針具有產(chǎn)品含水量低，外觀好，具有更優(yōu)異的復(fù) 溶性能，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，易于貯運(yùn)等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明注射用胸腺五肽凍干粉針及其制備工藝，采用常規(guī)工藝將胸腺五肽和必須 的輔料配制成水溶液，將該水溶液放入冷凍干燥機(jī)中，然后進(jìn)行冷凍干燥階段。在以下的敘述中，如未特別說(shuō)明，半成品A代表上述配制好的胸腺五肽和必須的 輔料水溶液。本發(fā)明注射用胸腺五肽凍干粉針及其制備工藝?yán)鋬龈稍镫A段包括(1)預(yù)凍階 段；(2)預(yù)凍恒溫階段；(3)冷凍升華干燥階段；(4)梯度升溫再干燥階段。具體步驟如下1.預(yù)凍階段將分裝好半成品A放入冷凍干燥機(jī)中，并使半成品A在2 3小時(shí) 之間到達(dá)預(yù)凍溫度，預(yù)凍溫度在-450C -35°C之間。2.預(yù)凍恒溫階段半成品A到達(dá)預(yù)凍溫度后，保持該預(yù)凍溫度時(shí)間1 2小時(shí)。3.冷凍升華干燥階段降低冷凍干燥機(jī)冷凍干燥箱真空度至小于0. ImmHg，提升 半成品A的溫度升至-10°C _5°C之間，升華冷凍干燥時(shí)間在5 15小時(shí)。4.梯度升溫再干燥階段保持冷凍干燥機(jī)冷凍干燥箱真空度小于0. ImmHg，逐步 提升半成品A溫度，分別保持在-10°C，_5°C，IO0C，30°C，每個(gè)溫度點(diǎn)保持恒溫干燥3 5小 時(shí)。即得胸腺五肽凍干粉針。為了驗(yàn)證本發(fā)明制備工藝的優(yōu)點(diǎn)，我們對(duì)本工藝制備的胸腺五肽凍干粉針和現(xiàn)有技術(shù)制備的產(chǎn)品進(jìn)行了比較，并對(duì)本技術(shù)制備產(chǎn)品進(jìn)行了穩(wěn)定性考察試驗(yàn)和動(dòng)物學(xué)毒理試 驗(yàn)。按照實(shí)施例1的方法和原輔料配比制備胸腺五肽凍干粉針，得產(chǎn)品I，其它廠家 已上市產(chǎn)品作為對(duì)比產(chǎn)品II。取本發(fā)明方法制備的產(chǎn)品I和對(duì)比產(chǎn)品II，進(jìn)行如下試驗(yàn)，觀察產(chǎn)品的外觀、水 分、含量和有關(guān)物質(zhì)。產(chǎn)品中胸腺五肽有關(guān)物質(zhì)和含量測(cè)的方法如下采用高效液相色譜 法，(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VD)有關(guān)物質(zhì)取本品適量，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每Iml中含胸腺五肽1.5mg的 溶液，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置IOOml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度， 搖勻，作為對(duì)照溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件試驗(yàn)，取對(duì)照溶液20 μ 1，注入液相色譜 儀，調(diào)節(jié)儀器靈敏度，使主峰高為滿量程的10% 15%。再取供試品溶液20μ 1，注入液相 色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間的2. 5倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單一最大 雜質(zhì)峰面積應(yīng)不得過(guò)對(duì)照溶液主峰面積的1. 5倍(1. 5% )，各雜質(zhì)峰面積之和應(yīng)不得過(guò)對(duì) 照溶液主峰面積的2. 5倍(2. 5% )。含量測(cè)定照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VD)測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，0. 05mol/L磷 酸鹽緩沖液(PH7. 0)-甲醇(90 10)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為275nm。理論板數(shù)按胸腺五肽 峰計(jì)算應(yīng)不低于1200。測(cè)定法取本品10瓶，分別加入流動(dòng)相溶液并稀釋制成每Iml中約含胸腺五肽 0. 5mg的溶液，作為供試品溶液，精密量取20 μ 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取經(jīng)五 氧化二磷干燥至恒重的胸腺五肽對(duì)照品適量，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，其平均含 量應(yīng)符合規(guī)定。其他項(xiàng)目測(cè)定方法按照中國(guó)藥典2005年版附錄要求進(jìn)行測(cè)定。將本發(fā)明制備方法制備的產(chǎn)品I 10瓶，分別加入流動(dòng)相溶液并稀釋制成每Iml中 約含胸腺五肽0. 5mg的溶液，室溫下放置，分別于0、1、2、3、5、6小時(shí)精密吸取20 μ 1注入液 相色譜儀，測(cè)量含量，結(jié)果如下。 本發(fā)明制備產(chǎn)品復(fù)溶效果及含量
權(quán)利要求
1.注射用胸腺五肽及其冷凍干燥制備工藝，其特征在于包含預(yù)凍階段，預(yù)凍恒溫階段， 冷凍升華干燥階段和梯度升溫再干燥階段。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用胸腺五肽及其冷凍干燥制備工藝，其特征在于預(yù)凍階 段為在2 3小時(shí)之間到達(dá)預(yù)凍溫度，預(yù)凍溫度在-45 -35°C之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用胸腺五肽及其冷凍干燥制備工藝，其特征在于預(yù)凍恒 溫階段，保持預(yù)凍溫度時(shí)間1 2小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用胸腺五肽及其冷凍干燥制備工藝，其特征在于冷凍升 華干燥階段保持冷凍干燥箱的真空度小于0. ImmHg，溫度升至_10°C _5°C之間，冷凍干燥 時(shí)間在5 15小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用胸腺五肽及其冷凍干燥制備工藝，其特征在于梯度升 溫再干燥階段是產(chǎn)品分別在-10°C，-5°c，IO0C，30°C，每個(gè)溫度點(diǎn)保持恒溫干燥3 5小時(shí)。
全文摘要
一種注射用胸腺五肽凍干粉針及其制備工藝，本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明主要涉及一種注射用胸腺五肽凍干粉針及其制備工藝。本發(fā)明提供了一種制備注射用胸腺五肽凍干粉針及其制備工藝中的冷凍干燥工藝。通過(guò)該冷凍干燥制備的胸腺五肽凍干粉針具有產(chǎn)品含水量低，外觀好，具有更優(yōu)異的復(fù)溶性能，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，易于貯運(yùn)等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明注射用胸腺五肽凍干粉針及其制備工藝，采用常規(guī)工藝將胸腺五肽和必須的輔料配制成水溶液，將該水溶液放入冷凍干燥機(jī)中，然后進(jìn)行冷凍干燥階段。冷凍干燥階段包括(1)預(yù)凍階段；(2)預(yù)凍恒溫階段；(3)冷凍升華干燥階段；(4)梯度升溫再干燥階段。
文檔編號(hào)A61K9/19GK102138908SQ201010622098
公開(kāi)日2011年8月3日 申請(qǐng)日期2010年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月29日
發(fā)明者盧秀蓮, 姜瑞玲, 孫峰京, 杜振新, 董江濤 申請(qǐng)人:山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司