專利名稱：Janus激酶3的雜環(huán)類抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作藥物的新型化合物Janus激酶3 (JAK3)抑制劑，并且本發(fā)明還涉 及包含所述化合物的藥用組合物。
背景技術(shù)：
JAK3是Janus蛋白激酶家族的成員。雖然該家族的其它成員基本上在所有的組 織都表達(dá)中，但是JAK3的表達(dá)僅限于造血細(xì)胞中。這與JAK3通過IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、 IL-15和IL-21受體進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)的基本作用一致，該信號(hào)傳導(dǎo)過程是通過JAK3與IL-2、 IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21這些多鏈?zhǔn)荏w的共同的Y鏈發(fā)生非共價(jià)結(jié)合而進(jìn)行的。 已經(jīng)鑒定出XSCID患者群的JAK3蛋白的量非常低或者該患者群的所述的共同的、鏈具有 遺傳缺陷，這表明免疫抑制應(yīng)該是由于JAK3的信號(hào)傳導(dǎo)途徑被阻斷而引起的。動(dòng)物研究表 明JAK3不僅在B-淋巴細(xì)胞和T-淋巴細(xì)胞的成熟中起關(guān)鍵作用，而且在構(gòu)成上還需要JAK3 來維持T-細(xì)胞的功能。通過這種新的機(jī)理對(duì)免疫活性進(jìn)行調(diào)節(jié)可以證明其在治療T-細(xì)胞 增殖疾病(例如移殖排斥和自身免疫性疾病)中是有用的。專利文獻(xiàn)WO 2004/099205披露了由下式表示的JAK3抑制劑
權(quán)利要求
1.一種由下式(Ia)表示的化合物或其可藥用的鹽
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中-R4 為(1)可任選地被一個(gè)或更多個(gè)取代基取代的環(huán)烷基，所述取代基選自羥基、商素、氰基、 被保護(hù)的羧基、芳基烷氧基、烷氧基、?；⒓柞０坊?、芳基、雜芳基、低級(jí)烷基和低級(jí)烯基； 其中低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、被保護(hù)的羧基和甲酰胺基均可任選地被一個(gè)或更多個(gè)合適的取 代基取代；(2)可任選地被一個(gè)或更多個(gè)取代基取代的雜環(huán)烷基，所述取代基選自低級(jí)烷基、芳 基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基羰基、烯基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、環(huán)烷基羰基、雜環(huán)烷基羰 基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；⒈槐Ｗo(hù)的羧基、氨基甲?；桶被酋；?，這些 基團(tuán)均可任選地被合適的取代基取代；或者(3)可任選地被一個(gè)或更多個(gè)取代基取代的低級(jí)烷基，所述取代基選自羥基、氰基、芳 基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、烷硫基和羧基，這些基團(tuán)均可任選地被合適的取代 基取代；以及-R6為氫或可被一個(gè)或更多個(gè)取代基取代的低級(jí)烷基，所述取代基為氰基、環(huán)雜烷基、 芳基、雜芳基、烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基羰基或雜芳基羰基，這些基團(tuán)均可以被合 適的取代基取代。
3.權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用的鹽，其中-R4 為:(1)可任選地被一個(gè)或更多個(gè)取代基取代的環(huán)(低級(jí))烷基，所述取代基選自羥基、鹵 素、氰基、酯化的羧基、芳基烷氧基、烷氧基、?；?、甲酰胺基、苯基、低級(jí)烷基和低級(jí)烯基；其 中低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、酯化的羧基和甲酰胺基均可任選地被一個(gè)或更多個(gè)合適的取代基 取代；或者(2)可任選地被一個(gè)或更多個(gè)取代基取代的雜環(huán)(低級(jí))烷基，所述取代基選自 (2-1)可任選地被一個(gè)取代基取代的低級(jí)烷基，所述取代基選自羥基、氰基、酯化的羧 基、氨基甲?；?、芳基和雜芳基；(2-2)雜芳基羰基、芳基羰基、環(huán)烷基羰基、雜環(huán)烷基羰基或烷基羰基，這些基團(tuán)均可以 被合適的取代基取代；(2-3)均可以被一個(gè)或更多個(gè)取代基取代的雜芳基磺?；?、芳基磺?；蛲榛酋；?， 所述取代基選自鹵素、低級(jí)烷基、氰基和低級(jí)烷氧基；(2-4)均可以被合適的取代基取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基或芳基；以及 (2-5)均可以被一個(gè)或更多個(gè)取代基取代的低級(jí)烷?；?、氨基甲?；?、氨磺?；⑼榱?基或羧基，所述取代基選自低級(jí)烷基、具有氰基或烷氧基的低級(jí)烷基、以及環(huán)烷基。
4.權(quán)利要求3所述的化合物或其可藥用的鹽，其中 -R4 為(1)可任選地被一個(gè)或更多個(gè)取代基取代的環(huán)(低級(jí))烷基，所述取代基選自羥基、鹵 素、氰基和低級(jí)烷基；或者(2)可任選地被一個(gè)或更多個(gè)取代基取代的哌啶基，所述取代基選自 (2-1)可任選地被一個(gè)羥基取代的甲基；(2-2)低級(jí)烷酰基、環(huán)丙基羰基、噻唑基羰基、苯硫基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基 或氮雜環(huán)丁烷基羰基，這些基團(tuán)均可以被選自鹵素、羥基和氰基中的一個(gè)或更多個(gè)取代基 取代；(2-3)低級(jí)烷基磺?；?；(2-4)噻唑基、噻吩基、吡啶基或噠嗪基，這些基團(tuán)均可以被氰基、鹵素、硝基、未被取代 的氨基或三氟甲基取代；以及(2-5)氨基甲?；虬被酋；@些基團(tuán)均可以被一個(gè)或二個(gè)低級(jí)烷基取代，所述低級(jí) 烷基可任選地被氰基取代。
5.權(quán)利要求4所述的化合物或其可藥用的鹽，該化合物為(1)1-[(1S，2R)_2-甲基環(huán)己基]-3，6-二氫咪唑并[4，5_d]吡咯并[2，3_b]吡 啶-2 (IH)-酮，(2)1-[(1S，2R)_2-乙基環(huán)己基]-3，6-二氫咪唑并[4，5_d]吡咯并[2，3_b]吡 啶-2 (IH)-酮鹽酸鹽，(3)REL-I-{(3R，4R) -I- [ (5-氯-2-噻吩基)羰基]_4_ 甲基-3-哌啶基} -3，6- 二氫咪 唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2 (IH)-酮，(4)REL-l-{[(3R，4R)-4-甲基_3_ (2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b] 吡啶-1 (2H)-基)-1-哌啶基]-羰基}環(huán)丙烷甲腈，(5)REL-3-[(3R，4R)-4-甲基_3_(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b] 吡啶-1 (2H)-基)-1-哌啶基]-3-氧代丙腈，(6)REL-2-[(3R，4R)-4-甲基_3_(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b] 吡啶-1 (2H)-基)-1-哌啶基]-噻唑-5-甲腈，(7)REL-6-[(3R，4R)-4-甲基_3_(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b] 吡啶-1 (2H)-基)-1-哌啶基]-3-噠嗪甲腈，(8)6-[(3R，4R)-4-甲基-3-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4，5_d]吡咯并[2，3_b]吡 啶-1 (2H)-基)-1-哌啶基]煙酸腈，(9)REL-l-{(3R，4R)-l-[(3，3-二氟-1-吡咯烷基)羰基]_4_ 甲基-3-哌啶基}_3， 6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2 (IH)-酮，(10)REL-I-{[(3R，4R)-4-甲基-3-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b] 吡啶-1 (2H)-基)-1-哌啶基]-羰基} -3-氮雜環(huán)丁烷甲腈，(11)REL- (3R，4R) -N-(氰基甲基)-N, 4-二甲基-3- (2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4，5_d] 吡咯并[2，3-b]吡啶-1 (2H)-基)-1-哌啶甲酰胺，(12)REL-6-[(3R，4R)-4-甲基_3_ (2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b] 吡啶-1 (2H)-基)-1-哌啶基]煙酸腈，(13)8-溴-1-[(1S，2R)_2-甲基環(huán)己基]-3，6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡 啶-2 (IH)-酮，(14)REL-(3R，4R)-N，N，4-三甲基-3-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2， 3-b]吡啶-1 (2H)-基)-哌啶-1-甲酰胺，或者(15)REL-(3R，4R)-N，N，4-三甲基-3-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2， 3-b]吡啶-1 (2H)-基)哌啶-1-磺酰胺。
6. 一種制備由下式(Ia)表示的化合物或其可藥用的鹽的方法，
7. 一種由下式(Ib)表示的化合物或其可藥用的鹽
8.權(quán)利要求7所述的化合物或其可藥用的鹽，該化合物為7-{[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并W，5-b]吡啶-6-甲酰胺。
9.一種Janus激酶3抑制劑，其包含權(quán)利要求1或7所述的化合物或其可藥用的鹽。
10.一種用于治療或預(yù)防器官移殖中的排斥反應(yīng)、自身免疫性疾病、哮喘、特應(yīng)性皮炎、 阿爾茨海默氏病、腫瘤、骨髓瘤或白血病的藥用組合物，該藥用組合物包含權(quán)利要求1或7 所述的化合物或其可藥用的鹽。
11.一種藥用組合物，其包含作為活性成分的權(quán)利要求1或7所述的化合物或其可藥用 的鹽與可藥用的基本無毒的載體或賦形劑形成的混合物。
12.權(quán)利要求1或7所述的化合物或其可藥用的鹽在制備用于抑制Janus激酶3的藥 物中的用途。
13.權(quán)利要求1或7所述的化合物或其可藥用的鹽在制備用于治療或預(yù)防以下疾病的 藥物中的用途，所述疾病為器官移殖中的排斥反應(yīng)、自身免疫性疾病、哮喘、特應(yīng)性皮炎、 阿爾茨海默氏病、腫瘤、骨髓瘤或白血病。
14.一種包含權(quán)利要求10或權(quán)利要求11所述的藥用組合物以及與該藥用組合物有關(guān) 的注解的商品包裝，所述注解說明了所述藥用組合物可以或者應(yīng)該用于治療或預(yù)防器官移 殖中的排斥反應(yīng)、自身免疫性疾病、哮喘、特應(yīng)性皮炎、阿爾茨海默氏病、腫瘤、骨髓瘤或白 血病。
全文摘要
本發(fā)明涉及JANUS激酶3的雜環(huán)類抑制劑，該抑制劑為式(I)所示的化合物或其鹽，其中-R1、-R2、-R3、-R4、-R5、-M-、-X-和-Y＝如說明書中所定義的那樣，本發(fā)明還涉及所述化合物或其鹽作為藥物的用途、它們的制備方法以及用于治療JAK3介導(dǎo)的疾病的用途。
文檔編號(hào)A61P17/00GK102127078SQ201010615319
公開日2011年7月20日 申請(qǐng)日期2006年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月14日
發(fā)明者東康之, 東條隆, 中島豐, 井上隆幸, 佐佐木弘, 沖本章, 向吉耕一朗, 本渡猛, 森田真正, 澤田仁, 田中 明, 畑中惠子, 白神升平, 高橋史江 申請(qǐng)人:安斯泰來制藥株式會(huì)社