專利名稱：一種更加安全的魚腥草注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥領(lǐng)域，具體涉及一種更加安全的魚腥草注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
魚腥草是中藥三白草科多年生草本植物蕺菜(Howtingria cordata Thanb)的全草?，F(xiàn)代藥學(xué)研究表明，其含有葵酰乙醛、月桂醛、菠烯、月桂烯以及甲基正壬酮等揮發(fā)性成分。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，其莖和葉可以入藥，性微寒，味辛，歸肺經(jīng)，具有清熱解毒，消腫排毒，利尿通淋之功效，主治肺癰吐膿、痰熱咳喘、熱痢熱淋、癰腫瘡毒等。魚腥草在中醫(yī)學(xué)早已經(jīng)是傳統(tǒng)藥物。近年來，人們對于魚腥草進(jìn)行了深入的研究，并開發(fā)出魚腥草的注射液劑型。早在上世紀(jì)60年代，我國科技人員即開始魚腥草注射劑的研制，70年代開發(fā)成功并上市使用。該藥是臨床常用抗菌藥物，具有不產(chǎn)生抗藥性、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，也是傳統(tǒng)中藥發(fā)展為現(xiàn)代中藥制劑的典型。該藥在抗病毒、退熱等方面療效可靠、速度快，被稱為“中藥抗生素”。衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)(WS3-B-3^4_98)公開了魚腥草注射液的制備方法，即“取鮮魚腥草 2000g進(jìn)行水蒸氣蒸餾，收集初餾液2000ml，再進(jìn)行重蒸餾，收集重蒸餾液約1000ml，加入 7g氯化鈉及5g聚山梨酯80，混勻，加注射用水使成IOOOml，濾過，灌封，滅菌，即得?！濒~腥草注射液因療效突出而逐漸成為臨床抗感染的重要治療藥物。但是隨著廣泛使用，其不良反應(yīng)的報(bào)道也不斷增多。從國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫收到的使用魚腥草注射液等注射劑的不良反應(yīng)病例報(bào)告來看。主要的嚴(yán)重不良反應(yīng)表現(xiàn)為過敏性休克、全身過敏反應(yīng)和呼吸困難等， 并有死亡病例發(fā)生。主要包括皮膚和全身過敏反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為皮疹、剝脫皮炎；咳嗽、口干、氣促、呼吸困難、急性腫水腫；惡心、嘔吐；過敏性休克、過敏性哮喘、喉頭水腫等。(連純鋼，薛佩華，孔德風(fēng)，等.魚腥草注射液引起過敏反應(yīng)2例.藥物不良反應(yīng)雜志，2001，3(3) 198-20)據(jù)報(bào)道，魚腥草注射液每年產(chǎn)值在85億元左右，2005年注射人次達(dá)到6億。2006 年6月，國家食品藥品監(jiān)督管理局叫停了魚腥草注射液等7個(gè)注射劑品種，全國195家魚腥草注射藥品生產(chǎn)企業(yè)在06年估計(jì)損失20億元。其最嚴(yán)重的問題是過敏性休克急性死亡。研究表明，中藥材在儲運(yùn)過程中由于環(huán)境溫度、濕度等原因產(chǎn)生霉變，不僅影響其中有效成分的含量，而且還會產(chǎn)生毒素，引起產(chǎn)品的不良反應(yīng)。截至目前，還沒有一種好的辦法能有效地解決魚腥草注射液引起不良反應(yīng)的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于，克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種魚腥草注射液，該注射液具有制劑穩(wěn)定、不良反應(yīng)低等優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明另一目的在于提供了該魚腥草注射液的制備方法。采用下述方法制備而成取一定量的新鮮魚腥草藥材，采用兩次水蒸氣蒸餾法制備蒸餾液將新鮮的魚腥草藥材用水蒸氣蒸餾后，再將得到的蒸餾液重蒸餾，得到重蒸餾液；加入聚山梨酯80和氯化鈉，混合均勻，加入注射用水調(diào)節(jié)體積，濾過，灌封，制備成注射液；其中，所述新鮮魚腥草藥材的保鮮條件為采收后的魚腥草藥材儲藏于不超過30°C的溫度下，時(shí)間不超過觀小時(shí)。優(yōu)選的，采用下述方法制備而成取一定量的新鮮魚腥草藥材，采用兩次水蒸氣蒸餾法制備蒸餾液初次蒸餾提取得到的蒸餾液與新鮮魚腥草的體積/質(zhì)量比(V/V)為1 0. 5 1. 5，重蒸餾提取的重蒸餾液與新鮮魚腥草體積/質(zhì)量比(v/w)為1 1. 5 2. 5 ；加入0. 05% 0. 2% (按照魚腥草藥材的重量計(jì))的聚山梨酯80和0.3% 0.45% (按照魚腥草藥材的重量計(jì))的氯化鈉，混合均勻，加入注射用水調(diào)節(jié)體積，濾過，灌封，制備成注射液；其中，所述新鮮魚腥草藥材的保鮮條件為采收后的魚腥草藥材儲藏于不超過30°C的溫度下，時(shí)間不超過沈小時(shí)。最優(yōu)選的，采用下述方法制備而成取一定量的新鮮魚腥草藥材，采用兩次水蒸氣蒸餾法制備蒸餾液初次蒸餾提取得到的蒸餾液與新鮮魚腥草的體積/質(zhì)量比(v/V)為1 1，重蒸餾提取的重蒸餾液與新鮮魚腥草體積/質(zhì)量比(v/w)為1 2 ；加入0. 125% (按照魚腥草藥材的重量計(jì))的聚山梨酯80和0.45% (按照魚腥草藥材的重量計(jì))的氯化鈉，混合均勻，加入注射用水調(diào)節(jié)體積，濾過，灌封，制備成注射液；其中，所述新鮮魚腥草藥材的保鮮條件為采收后的魚腥草藥材儲藏于不超過30°C的溫度下，時(shí)間不超過M小時(shí)。需要說明的是，以上產(chǎn)品所述的“體積/質(zhì)量比(v/w)，，為蒸餾液的體積和新鮮魚腥草的質(zhì)量之比，單位分別為體積(L)/質(zhì)量(kg)，或者體積(ml)/質(zhì)量(g)。所述聚山梨酯80滿足下列要求顏色為無色至淡黃色，酸值< 2. 0，皂化值為45 55，酸堿度為5. 0 7. 5，水分彡1.0%，熾灼殘?jiān)?. 15%，過氧化值彡10，砷鹽彡0. 0002%,肉豆蔻酸彡1.0%，棕櫚酸彡2.0%，棕櫚油酸彡1.0%，硬脂酸彡2.0%，油酸彡90.0%，亞油酸彡3.0%，亞麻酸 ^ 1. 0%，環(huán)氧乙烷彡0. 0001%，二氧雜環(huán)彡0. 001%，每Img中含內(nèi)毒素的量小于0. 6EU， 溶血與凝集取本品適量，精密稱定，加水制成6mg/ml的溶液作為供試液，不得溶血。本發(fā)明魚腥草注射液中，每Iml注射液中相當(dāng)于魚腥草原藥材量2g。本發(fā)明一種更加安全的魚腥草注射液的制備方法，由以下步驟組成取一定量的新鮮魚腥草藥材，采用兩次水蒸氣蒸餾法制備蒸餾液將新鮮的魚腥草藥材用水蒸氣蒸餾后，再將得到的蒸餾液重蒸餾，得到重蒸餾液；加入聚山梨酯80和氯化鈉，混合均勻，加入注射用水調(diào)節(jié)體積，濾過，灌封，制備成注射液；其中，所述新鮮魚腥草藥材的保鮮條件為采收后的魚腥草藥材儲藏于不超過30°C的溫度下，時(shí)間不超過觀小時(shí)。優(yōu)選的，由以下步驟組成取一定量的新鮮魚腥草藥材，采用兩次水蒸氣蒸餾法制備蒸餾液初次蒸餾提取得到的蒸餾液與新鮮魚腥草的體積/質(zhì)量比(V/V)為1 0. 5 1. 5，重蒸餾提取的重蒸餾液與新鮮魚腥草體積/質(zhì)量比(v/w)為1 1. 5 2. 5 ；加入0. 05% 0. 2% (按照魚腥草藥材的重量計(jì))的聚山梨酯80和0.3% 0.45% (按照魚腥草藥材的重量計(jì))的氯化鈉，混合均勻，加入注射用水調(diào)節(jié)體積，濾過，灌封，制備成注射液；其中，所述新鮮魚腥草藥材的保鮮條件為采收后的魚腥草藥材儲藏于不超過30°C的溫度下，時(shí)間不超過沈小時(shí)。最優(yōu)選的，由以下步驟組成取一定量的新鮮魚腥草藥材，采用兩次水蒸氣蒸餾法制備蒸餾液初次蒸餾提取得到的蒸餾液與新鮮魚腥草的體積/質(zhì)量比(v/V)為1 1，重蒸餾提取的重蒸餾液與新鮮魚腥草體積/質(zhì)量比(v/w)為1 2 ；加入0. 125% (按照魚腥草藥材的重量計(jì))的聚山梨酯80和0.45% (按照魚腥草藥材的重量計(jì))的氯化鈉，混合均勻，加入注射用水調(diào)節(jié)體積，濾過，灌封，制備成注射液；其中，所述新鮮魚腥草藥材的保鮮條件為采收后的魚腥草藥材儲藏于不超過30°C的溫度下，時(shí)間不超過M小時(shí)。需要說明的是，以上方法所述的“體積/質(zhì)量比(v/w)，，為蒸餾液的體積和新鮮魚腥草的質(zhì)量之比，單位分別為體積(L)/質(zhì)量(kg)，或者體積(ml)/質(zhì)量(g)。本發(fā)明魚腥草注射液中，每Iml注射液中相當(dāng)于魚腥草原藥材量2g。所述聚山梨酯80滿足下列要求顏色為無色至淡黃色，酸值< 2. 0，皂化值為45 55，酸堿度為為5. 0 7. 5，水分彡1.0%，熾灼殘?jiān)?.15%，過氧化值彡10，砷鹽彡0. 0002%，肉豆蔻酸彡1.0%，棕櫚酸彡2.0%，棕櫚油酸彡1.0%，硬脂酸彡2.0%，油酸彡90.0%，亞油酸彡3.0%，亞麻酸 ^ 1. 0%，環(huán)氧乙烷彡0. 0001%，二氧雜環(huán)彡0. 001%，每Img中含內(nèi)毒素的量小于0. 6EU， 溶血與凝集取本品適量，精密稱定，加水制成6mg/ml的溶液作為供試液，不得溶血。中藥材從生產(chǎn)到使用，必然經(jīng)歷儲存和運(yùn)輸?shù)入A段。在此過程中，由于儲存條件的變化會引起藥材的霉變甚至影響其中有效成分的含量。因此，由于藥材霉變引發(fā)的藥物自身物質(zhì)的降解一直是影響魚腥草注射液安全使用的主要原因之。本發(fā)明針對魚腥草藥材的特點(diǎn)，選擇了新鮮魚腥草的貯藏條件。結(jié)果表明，GAP基地采收的魚腥草藥材，貯藏時(shí)間不超過M小時(shí)，貯藏溫度不超過30°C。采用該方法得到的新鮮魚腥草藥材制備的魚腥草注射液質(zhì)量穩(wěn)定，使用更安全、更穩(wěn)定、無毒副作用。其次，魚腥草注射液中毒性反應(yīng)還與其中含有的輔料密切相關(guān)。雷蕾等[雷蕾，蒲旭峰，楊奎等]，魚腥草注射液靜脈給藥不良反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)研究ι-犬靜脈給藥不良反應(yīng)研究， 中藥藥理于臨床，2007，23 (5) :131-133]發(fā)現(xiàn)，犬靜脈給與魚腥草注射液、聚山梨酯80氯化鈉注射液后均在10分鐘內(nèi)出現(xiàn)煩躁、皮膚瘙癢、面部及皮膚紅斑等嚴(yán)重不良反應(yīng)。針對這一問題，本發(fā)明通過調(diào)整魚腥草藥材的存儲條件，使得魚腥草藥材更加穩(wěn)定，從源頭上更好地保證了產(chǎn)品的質(zhì)量。同時(shí)，通過大量研究減少聚山梨酯80的用量，最大限度減少魚腥草注射液不良反應(yīng)發(fā)生率。并且，通過大量研究后控制聚山梨酯80的質(zhì)量，使得本發(fā)明魚腥草注射液的質(zhì)量進(jìn)一步取得了更好的效果。包括(1)高油酸的質(zhì)量要求使油酸原料中油酸的含量超過90%，以滿足產(chǎn)品脂肪酸組成檢測項(xiàng)下高油酸組成的要求，降低非油酸組分的含量，產(chǎn)品的油酸組成已經(jīng)可以滿足歐洲藥典的要求，有效地避免了因油酸質(zhì)量變化對產(chǎn)品純度的影響。
(2)提高山梨醇酐的質(zhì)量要求通過生產(chǎn)工藝的改進(jìn)，提高了山梨醇酐的含量，降低了水份量，減少了聚糖酐含量，使原料色澤變淺。(3)采用高超的乙氧基化技術(shù)，產(chǎn)品分子量分布窄，產(chǎn)品中環(huán)氧乙烷和二噁烷等有害物質(zhì)殘留幾乎為零，符合歐美藥典標(biāo)準(zhǔn)。(4)采用高效酯化催化劑，酯化轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品色澤淺，無需化學(xué)脫色(雙氧水)處理，過氧化值容易達(dá)到藥典標(biāo)準(zhǔn)，安全性更好。(5)生產(chǎn)過程的無菌、無熱原控制，符合注射用輔料的基本要求。在此基礎(chǔ)上，參考EP標(biāo)準(zhǔn)，建立了聚山梨酯80的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，增加了脂肪酸含量的控制及環(huán)氧乙烷與二氧六環(huán)的限量檢查。大幅度的提高了聚山梨酯80的質(zhì)量。試驗(yàn)例一鮮魚腥草貯藏時(shí)間和條件進(jìn)一步研究1實(shí)驗(yàn)?zāi)康耐ㄟ^本次研究，對剛采收的新鮮魚腥草采用不同的時(shí)間和條件進(jìn)行貯藏，并通過對魚腥草整個(gè)貯藏過程中外觀變化情況進(jìn)行觀察、測定鮮魚腥草不同貯存期指標(biāo)性成分含量及斷定貯存期致腐微生物類別，基本搞清楚魚腥草貯藏過程中指標(biāo)性成分變化規(guī)律，貯藏過程中影響魚腥草質(zhì)量的主要因素，并找尋到對其控制的有效方法，從而保證魚腥草貯藏過程的可控，為確定鮮魚腥草的最佳貯存期和最佳貯存條件提供依據(jù)，以期與種源、栽培、田間管理、采收等研究形成一個(gè)完整研究鏈條。2實(shí)驗(yàn)內(nèi)容對魚腥草采收、加工、貯存過程中外觀變化情況進(jìn)行觀察；采用氣相色譜法對指標(biāo)性成分進(jìn)行檢測；以鮮魚腥草為研究對象，針對貯藏過程中腐爛變質(zhì)魚腥草進(jìn)行微生物變化情況的研究，確定在魚腥草貯藏過程中引起腐爛的微生物的類別。3實(shí)驗(yàn)方法3.1取樣方法為了保證實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性，對整個(gè)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行三次重復(fù)。每次實(shí)驗(yàn)對魚腥草采挖時(shí)間、 天氣狀況、貯存地點(diǎn)、貯存時(shí)間、指標(biāo)性成分含量檢測取樣編號和微生物實(shí)驗(yàn)取樣時(shí)間做相應(yīng)記錄,見表1。表1實(shí)驗(yàn)采挖取樣實(shí)驗(yàn)記錄表
權(quán)利要求
1.一種更加安全的魚腥草注射液，采用下述方法制備而成取一定量的新鮮魚腥草藥材，采用水蒸氣蒸餾法制備蒸餾液；加入輔料制成注射液；其中，所述新鮮魚腥草藥材的保鮮條件為采收后的魚腥草藥材儲藏于不超過30°C的溫度下，時(shí)間不超過觀小時(shí)。
2.權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于采用兩次水蒸氣蒸餾法制備蒸餾液，將新鮮的魚腥草藥材用水蒸氣蒸餾后，再將得到的蒸餾液重蒸餾，得到重蒸餾液。
3.權(quán)利要求2所述的注射液，其特征在于初次蒸餾提取得到的蒸餾液與新鮮魚腥草的體積/質(zhì)量比(V/V)為1 0. 5 1. 5，重蒸餾提取的重蒸餾液與新鮮魚腥草體積/質(zhì)量比 (v/w)為 1 1. 5 2. 5。
4.權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于所述新鮮魚腥草藥材的保鮮條件為采收后的魚腥草藥材儲藏于不超過30°C的溫度下，時(shí)間不超過沈小時(shí)。
5.權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于所述新鮮魚腥草藥材的保鮮條件為采收后的魚腥草藥材儲藏于不超過30°C的溫度下，時(shí)間不超過M小時(shí)。
6.權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于輔料為聚山梨酯80和氯化鈉，其中，聚山梨酯80的用量為新鮮魚腥草藥材的0. 05% 0. 2%，氯化鈉的用量為新鮮魚腥草藥材的 0. 3% 0. 45%。
7.權(quán)利要求6所述的注射液，其特征在于聚山梨酯80的用量為新鮮魚腥草藥材的 0. 125%，氯化鈉的用量為新鮮魚腥草藥材的0. 45%。
8.權(quán)利要求6或7所述的注射液，其特征在于聚山梨酯80滿足下列要求顏色為無色至淡黃色，酸值< 2.0，皂化值為45 55，酸堿度為5.0 7. 5，水分彡1.0%，熾灼殘?jiān)?. 15%，過氧化值彡10，砷鹽彡0. 0002%,肉豆蔻酸彡1.0%，棕櫚酸彡2.0%，棕櫚油酸彡1.0%，硬脂酸彡2.0%，油酸彡90.0%，亞油酸彡3.0%，亞麻酸 ^ 1.0%，環(huán)氧乙烷彡0. 0001%，二氧雜環(huán)彡0. 001%，每Img中含內(nèi)毒素的量小于0. 6EU， 溶血與凝集取本品適量，精密稱定，加水制成6mg/ml的溶液作為供試液，不得溶血。
9.權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于每Iml注射液中相當(dāng)于魚腥草原藥材量2g。
10.一種更加安全的魚腥草注射液的制備方法，由下述步驟組成取一定量的新鮮魚腥草藥材，采用水蒸氣蒸餾法制備蒸餾液；加入輔料制成注射液；其中，所述新鮮魚腥草藥材的保鮮條件為采收后的魚腥草藥材儲藏于不超過30°C的溫度下，時(shí)間不超過觀小時(shí)。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于采用兩次水蒸氣蒸餾法制備蒸餾液，將新鮮的魚腥草藥材用水蒸氣蒸餾后，再將得到的蒸餾液重蒸餾，得到重蒸餾液。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于初次蒸餾提取得到的蒸餾液與新鮮魚腥草的體積/質(zhì)量比(v/w)為1 0. 5 1. 5，重蒸餾提取的重蒸餾液與新鮮魚腥草體積/質(zhì)量比 (v/w)為 1 1. 5 2. 5。
13.權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于所述新鮮魚腥草藥材的保鮮條件為采收后的魚腥草藥材儲藏于不超過30°C的溫度下，時(shí)間不超過沈小時(shí)。
14.權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于所述新鮮魚腥草藥材的保鮮條件為采收后的魚腥草藥材儲藏于不超過30°C的溫度下，時(shí)間不超過M小時(shí)。
15.權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于輔料為聚山梨酯80和氯化鈉，其中，聚山梨酯80的用量為新鮮魚腥草藥材的0. 05% 0. 2 %，氯化鈉的用量為新鮮魚腥草藥材的 0. 3% 0. 45%。
16.權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于聚山梨酯80的用量為新鮮魚腥草藥材的 0. 125%，氯化鈉的用量為新鮮魚腥草藥材的0. 45%。
17.權(quán)利要求15或16所述的方法，其特征在于聚山梨酯80滿足下列要求顏色為無色至淡黃色，酸值< 2. 0，皂化值為45 55，酸堿度為5. 0 7. 5，水分彡1.0%，熾灼殘?jiān)?. 15%，過氧化值彡10，砷鹽彡0. 0002%,肉豆蔻酸彡1.0%，棕櫚酸彡2.0%，棕櫚油酸彡1.0%，硬脂酸彡2.0%，油酸彡90.0%，亞油酸彡3.0%，亞麻酸 ^ 1.0%，環(huán)氧乙烷彡0. 0001%，二氧雜環(huán)彡0. 001%，每Img中含內(nèi)毒素的量小于0. 6EU， 溶血與凝集取本品適量，精密稱定，加水制成6mg/ml的溶液作為供試液，不得溶血。
18.權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于其每Iml注射液中相當(dāng)于魚腥草原藥材量2g。
全文摘要
本發(fā)明提供一種更加安全的魚腥草注射液，采用下述方法制備而成取一定量的新鮮魚腥草藥材，采用水蒸氣蒸餾法制備蒸餾液；加入輔料制成注射液；其中，所述新鮮魚腥草藥材的保鮮條件為采收后的魚腥草藥材儲藏于不超過30℃的溫度下，時(shí)間不超過28小時(shí)。
文檔編號A61K47/34GK102379956SQ20101026610
公開日2012年3月21日 申請日期2010年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月30日
發(fā)明者仇萍, 吳建國, 吳飛馳, 彭祖仁, 朱永波, 朱雅寧, 李蘇翠, 滕健, 潘紅炬, 袁海英 申請人:湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司, 雅安三九藥業(yè)有限公司