專(zhuān)利名稱(chēng)：用于生產(chǎn)二肽基肽酶iv抑制劑和它的中間體的方法和化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了用于生產(chǎn)基于環(huán)丙基-稠合的吡咯烷的二肽基肽酶IV抑制劑的方 法中的方法和化合物。還提供了用于不對(duì)稱(chēng)還原性氨基化中間體化合物(S)-氨基-(3-羥 基-金剛烷-ι-基)-乙酸的方法，該中間體化合物被用于生產(chǎn)基于環(huán)丙基-稠合的吡咯烷 的二肽基肽酶IV抑制劑。還提供了其他中間體化合物以及它們的生產(chǎn)方法。通過(guò)本發(fā)明 的化合物和方法生產(chǎn)的二肽基肽酶IV抑制劑可用于治療糖尿病及其并發(fā)癥，高血糖癥，X 綜合征，高胰島素血癥，肥胖和動(dòng)脈粥樣硬化和相關(guān)的疾病，以及免疫調(diào)節(jié)疾病和慢性炎性 腸疾病。
背景技術(shù)：
二肽基肽酶IV是膜結(jié)合的非經(jīng)典絲氨酸氨肽酶，它定位于多種組織中，包括，但 不局限于，腸，肝臟，肺和腎臟。這種酶還定位于循環(huán)的T-淋巴細(xì)胞上，在這里，它被稱(chēng)作 ⑶-26。二肽基肽酶IV負(fù)責(zé)內(nèi)源肽GLP-I (7-36)和胰高血糖素的體內(nèi)代謝切割，并且還在 體外表現(xiàn)出針對(duì)諸如GHRH，NPY, GLP-2和VIP的其他肽的蛋白水解活性。GLP-I (7-36)是在小腸中通過(guò)對(duì)胰高血糖素原進(jìn)行翻譯后加工產(chǎn)生的、具有四個(gè) 氨基酸的肽。這種肽具有多種體內(nèi)作用。例如，GLP-I (7-36)能刺激胰島素分泌，并且抑 制胰高血糖素分泌。這種肽能刺激飽腹感，并且延緩胃排空。通過(guò)連續(xù)輸注外源施用的 GLP-I (7-36)業(yè)已被證實(shí)對(duì)糖尿病患者是有效的。不過(guò)，對(duì)于連續(xù)治療用途來(lái)說(shuō)，所述外源 肽降解的太快了。業(yè)已開(kāi)發(fā)出了二肽基肽酶IV的抑制劑，以便提高GLP-I (7，36)的內(nèi)源水平。美國(guó) 專(zhuān)利號(hào)6，395，767公開(kāi)了基于環(huán)丙基_稠合的吡咯烷的二肽基肽酶IV抑制劑。用于化學(xué) 合成所述抑制劑的方法公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，395，767以及相關(guān)文獻(xiàn)中。例如，參見(jiàn)Mgnard 等 Tet-Lett. 1995 36 :3148-3152 ;Tverezovsky 等 ^Tetrahedron 1997 53:14773-14792; 和Hanessian等Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998 8 :2123_2128。公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 6，395，767 中的優(yōu)選抑制劑是游離堿(13，35，5幻-2-[(2幻-2-氨基-2-(3-羥基-三環(huán)[3. 3. 1. I3,7] 癸-1-基)-1-氧代乙基]-2-氮雜二環(huán)-[3. 1.0]己烷-3-腈(M')
權(quán)利要求
1.一種化合物，包括具有式IA的結(jié)構(gòu)
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中，所述結(jié)構(gòu)包括式I，
3.如權(quán)利要求1的化合物，其中，所述結(jié)構(gòu)包括式II，
4.如權(quán)利要求1的化合物，其中，所述結(jié)構(gòu)包括式V，
5.如權(quán)利要求1的化合物，其中，所述結(jié)構(gòu)包括式VI，
6.如權(quán)利要求1的化合物，其中，所述結(jié)構(gòu)包括式VIII，
7.如權(quán)利要求1的化合物，其中，所述結(jié)構(gòu)包括式IX
8.一種用于生產(chǎn)基于環(huán)丙基-稠合的吡咯烷的二肽基肽酶IV抑制劑的方法，包括(a)將(<aS)-<a[[(l，l-二甲基乙氧基)羰基]氨基]_3_羥基三環(huán)[3.3. 1. I3' 7]癸烷-I-乙酸或它的1，4_ 二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷鹽偶聯(lián)在(lS，3S，5S)-2-氮雜二環(huán) [3. 1. 0]己烷-3-甲酰胺上，以便產(chǎn)生3-(氨基羰基)-<aS)-<a-(3_羥基三環(huán)[3. 3. 1. I3’ 7]癸-1-基)-<b-氧代-(1S，3S，5S)_2-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷_(kāi)2_乙烷氨基甲酸1， 1-二甲基乙酯；(b)使3-(氨基羰基)-<aS)-<a-(3-羥基三環(huán)[3. 3. 1. I3’7]癸 基)-< b_ 氧 代-(1S，3S，5S)_2-氮雜二環(huán)[3. 1.0]己烷-2-乙烷氨基甲酸1，1_ 二甲基乙酯脫水，以便 產(chǎn)生 3-氰基-(< aS) - < a- (3-羥基三環(huán)[3. 3. 1. I3’7]癸 基)-< b_ 氧代-(1S，3S， 5S)-2-氮雜二環(huán)[3. 1.0]己烷-2-乙烷氨基甲酸1，1_ 二甲基乙酯；和(c)脫保護(hù)3-氰基-(<必)-<『(3-羥基三環(huán)[3.3. Ll3,7]癸-1-基)-<b-氧 代-(1S，3S，5S)_2-氮雜二環(huán)[3. 1. 0]己烷-2-乙烷氨基甲酸1，1_ 二甲基乙酯，以便形成 二肽基肽酶IV抑制劑。
9.如權(quán)利要求8的方法，其中，步驟(a)的(<aS)-<a[[(l，l-二甲基乙氧基)羰 基]氨基]-3-羥基三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸烷-1-乙酸是通過(guò)用BOC保護(hù)(<aS)-<a-氨 基-3-羥基三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸烷-1-乙酸生產(chǎn)的。
10.如權(quán)利要求8的方法，還包括通過(guò)氨基化作用或轉(zhuǎn)氨基作用不對(duì)稱(chēng)地還原3-羥 基-< a-氧代三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸烷-1-乙酸，以便產(chǎn)生(< aS) - < a-氨基_3_羥基三 環(huán)[3. 3. 1.13'7]癸烷-1-乙酸。
11.如權(quán)利要求8的方法，還包括用三環(huán)[3.3.1.13’7]癸烷-1-乙酸化學(xué)合成 (<aS)-<a-氨基-3-羥基三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸烷乙酸。
12.如權(quán)利要求8的方法，其中，步驟(a)的(lS，3S，5S)-2-氮雜二環(huán)[3.1.0]己 烷-3-甲酰胺是通過(guò)從[1S-(1 < a，3 < b，5 < a) _3_氨基羰基]-2-氮雜二環(huán)[3. 1. 0]己 烷-2-羧酸1，1- 二甲基乙酯上除掉BOC生產(chǎn)的。
13.如權(quán)利要求12的方法，其中，[1S-(1< a，3 < b，5 < a)-3-氨基羰基]-2-氮雜二 環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸1，1_ 二甲基乙酯是通過(guò)Simmons-Smith反應(yīng)使(5S)_5_氨基羰 基_4，5- 二氫-IH-吡咯-1-羧酸1，1- 二甲酯環(huán)丙烷化產(chǎn)生的。
14.一種用于生產(chǎn)如權(quán)利要求4所限定的(<aS)-< a-氨基-3-羥基三環(huán)[3. 3. 1. I3, 7]癸烷-1-乙酸的方法，包括通過(guò)酶促氨基化作用或轉(zhuǎn)氨基作用來(lái)不對(duì)稱(chēng)地還原3-羥 基-< a-氧代三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸烷-1-乙酸。
15.一種用于生產(chǎn)如權(quán)利要求4所限定的(<aS)-< a-氨基-3-羥基三環(huán)[3. 3. 1. I3, 7]癸烷-ι-乙酸的方法，包括(a)將三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸烷-1-乙酸溴化成α -溴代三環(huán)[3. 3. 1. I3,7]癸烷+乙酸；(b)讓?duì)?溴代三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸烷-1-乙酸與H2SO4和HNO3起反應(yīng)，以便產(chǎn)生α -溴 代-3-羥基三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸烷-1-乙酸；(c)將α-溴代-3-羥基三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸烷乙酸溶解在氫氧化銨中，并且對(duì)所 述反應(yīng)混合物加熱；(d)濃縮所述反應(yīng)混合物，以便產(chǎn)生手性混合物(<aS)_ < a-氨基-3羥基三環(huán) [3. 3. 1.13'7]癸烷-1-乙酸；和(e)從手性混合物中分離(<aS)_<a-氨基-3-羥基三環(huán)[3.3. 1. I3'7]癸烷乙 酸(式V)。
16.如權(quán)利要求13的方法，其中，(5S)-5-氨基羰基-4，5-二氫-IH-吡咯-1-羧酸 1，1- 二甲酯是通過(guò)以下方法生產(chǎn)的通過(guò)用氫氧化鋰皂化來(lái)水解4，5- 二氫-IH-吡咯-1， 5- 二羧酸[1_(1，1- 二甲基乙基)，5-乙基]酯，并且與混合的酐和甲磺酰氯形成酰胺。
17.-種用于生產(chǎn)如權(quán)利要求3所限定的3-羥基-<a-氧代三環(huán)[3. 3. 1. I3’7]癸 烷-1-乙酸的方法，包括在存在有機(jī)溶劑的條件下用堿金屬堿處理二氯-(3-羥基-金剛 烷-1-基)-乙酸烷基酯，以便形成含有相應(yīng)的堿金屬鹽的反應(yīng)混合物，用酸處理所述反應(yīng) 混合物，以便形成相應(yīng)的3-羥基-< a-氧代三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸烷-1-乙酸產(chǎn)物。
18.如權(quán)利要求17所限定的方法，其中，所述產(chǎn)物的形成是通過(guò)單罐方法完成的。
19.如權(quán)利要求17所限定的方法，其中，所述堿金屬堿是氫氧化鈉，而所述酸是鹽酸。
20.一種用于生產(chǎn)(5S)-5-氨基羰基-4，5-二氫-IH-吡咯-1-羧酸1-(1，1-二甲基乙 基)酯(IV)的方法，包括提供4，5- 二氫-IH-吡咯-1，5- 二羧酸1-(1，1- 二甲基乙基)酯的堿金屬鹽，和用4- (4，6- 二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉傲氯化物和堿處理pH低于7 的所述堿金屬鹽的溶液，以便形成(5S)-5-氨基羰基-4，5- 二氫-IH-吡咯-1-羧酸1-(1， 1-二甲基乙基)酯(IV)。
21.如權(quán)利要求20所限定的方法，其中，所述堿金屬鹽是用作為堿的氨處理的。
22.如權(quán)利要求20所限定的方法，其中，所述堿金屬鹽是通過(guò)用堿金屬堿處理4，5-二 氫-IH-吡咯-1，5- 二羧酸1- (1，1- 二甲基乙基)酯的二環(huán)己基胺鹽，以便形成相應(yīng)的堿金 屬鹽而形成的。
23.如權(quán)利要求20所限定的方法，其中，所述堿金屬鹽是通過(guò)提供4，5-二氫-IH-吡 咯-1，5-二羧酸1-(1，1-二甲基乙基)酯XI的乙酯，并且用乙醇和氫氧化鈉處理所述乙酯 形成的。
24.如權(quán)利要求22所限定的方法，其中，所述二環(huán)己基胺鹽是通過(guò)以下方法制備的用 氫氧化鈉處理存在于乙醇和甲苯中的4，5- 二氫-IH-吡咯-1，5- 二羧酸1- (1，1- 二甲基乙 基)酯的溶液，以便形成相應(yīng)的鈉鹽，并且用叔丁基甲醚和庚烷處理所述鈉鹽，以便形成鈉 鹽的溶液，將所述鈉鹽溶液的PH降低到大約2. 5-大約3，同時(shí)保持溫度< 5°C，分離出所得 到的有機(jī)層，并且用二環(huán)己基胺處理所述有機(jī)層，以便形成相應(yīng)的二環(huán)己基胺鹽。
25.一種制備具有以下結(jié)構(gòu)的[1S-(1 < a，3 < b，5 < a) ] _3_ (氨基羰基)-2-氮雜二 環(huán)[3. 1.0]己烷-2-羧酸1，1_ 二甲基乙酯的方法，包括
26. 一種用于生產(chǎn)具有以下結(jié)構(gòu)的中間體K的方法
27. 一種用于制備具有結(jié)構(gòu)M'的游離堿化合物的方法
28.如權(quán)利要求27所限定的方法，其中，化合物L(fēng)是通過(guò)以下步驟形成的在存在吡啶 和三氟乙酸酐的條件下，使中間體K
29. 一種用于制備結(jié)構(gòu)M"的一水合物的方法，
30. 一種具有下式的化合物
31. 一種具有下式的化合物
全文摘要
提供了用于生產(chǎn)基于環(huán)丙基-稠合的吡咯烷的二肽基肽酶IV抑制劑的方法和化合物。
文檔編號(hào)A61K31/403GK102070451SQ201010260709
公開(kāi)日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2003年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月9日
發(fā)明者D·B·布爾佐佐夫斯基, D·J·奧格里, D·R·馬尼安, J·A·小馬祖洛, J·D·小戈德弗里, J·于, J·朱, J·王, K·王, L·G·哈曼, R·L·漢森, R·N·帕特爾, R·?？怂? S·V·科洛塔欽, T·C·伍 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司