專利名稱：一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化學(xué)藥品哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑，屬于醫(yī) 藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
哌拉西林是一種光譜半合成青霉素類抗生素，已廣泛應(yīng)用于臨床。由于哌拉西林 的長期使用及使用不當(dāng)?shù)仍?，哌拉西林的治療效果正不斷下降，這在很大程度上影響了 哌拉西林的應(yīng)用。他唑巴坦鈉為內(nèi)酰胺酶抑制劑，屬于第三代抗菌強(qiáng)增效劑，與哌拉西林或 頭孢哌酮合用可增強(qiáng)二者的藥效及延長作用時間。他唑巴坦鈉與哌拉西林鈉聯(lián)合使用時， 產(chǎn)生明顯的協(xié)同作用，廣泛用于治療嚴(yán)重全身性和局部感染、腹腔感染、下呼吸道感染、軟 組織感染、敗血癥等，比已使用的其它抗菌復(fù)合劑具有更廣泛的抗菌譜及適應(yīng)癥，在克服耐 藥性方面顯示了巨大優(yōu)勢。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑目前國內(nèi)已有銷售，均為無菌粉末直接分裝 制得，其存在一個共同的缺陷就是制劑穩(wěn)定差，不能滿足有效期的質(zhì)量要求。專利文獻(xiàn) CN1732930A公開了一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑，它是由哌拉西林鈉與他唑 巴坦鈉以3-4 0.8-1.2的重量比原料混合而成。專利文獻(xiàn)CN101265263A披露了一種采 用柱層析法制備高純度哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉，然后將其制成復(fù)方粉針劑的方法。專利 文獻(xiàn)CN101269072A公開了一種含β -內(nèi)酰胺酶抑制劑和哌拉西林鈉的藥物組合物及其制 備方法，所述組合物由重量配比為1-100 1 0.001-2的哌拉西林鈉、β-內(nèi)酰胺酶抑 制劑和PH值調(diào)節(jié)劑組成。上述已公開專利所述的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑只是將 兩種成分簡單的無菌分裝制得，并沒有對活性成分哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉進(jìn)行相應(yīng)的保 護(hù)，導(dǎo)致產(chǎn)品穩(wěn)定性差，嚴(yán)重影響了臨床療效。微型包囊與微型成球技術(shù)是近40年來應(yīng)用于藥物的新工藝、新技術(shù)，其制備過程 通稱微型包囊術(shù)，簡稱微囊化。微囊化利用天然的或合成的高分子材料為囊膜或成球材料， 將固體藥物或液體藥物作為囊心物包裹而成藥庫型微小膠囊稱微囊或使藥物溶解或分散 在成球材料中，形成基質(zhì)型微小球狀實體的固體骨架物稱微球(microspheres)。微囊和微 球都可以是藥物的載體成為給藥系統(tǒng)。這類藥物載體可以包載一種或多種藥物，囊心物也 可以包括阻滯劑、促進(jìn)劑或磁性粒子。然而微囊和微球普遍存在粒子分布范圍較大、容易粘連聚集、藥物穩(wěn)定性不好、突 釋較大、溶劑殘留、大量制備困難和工藝重現(xiàn)性差等諸多問題，制備符合工業(yè)化的具有優(yōu)良 緩釋特性和穩(wěn)定性的微囊和微球?qū)嵎且资?，制藥領(lǐng)域具有一般經(jīng)驗的技術(shù)人員清楚地知道 在制備藥物微球制劑方面面臨各種困難，所有這些絕非簡單的理論可以預(yù)期解決的，事實 上同一種材料在不同的微球中對藥物的釋放具有不同甚至相反的作用。因此需要克服許多 難題，想方設(shè)法地優(yōu)化微球處方和工藝，以獲得穩(wěn)定性優(yōu)良的微球制劑?，F(xiàn)有技術(shù)沒有公開哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的微球制劑，本領(lǐng)域依然需要優(yōu)良的哌 拉西林鈉他唑巴坦鈉的藥物組合物，其具有優(yōu)良的緩釋特性和穩(wěn)定性，本發(fā)明采用微球技術(shù)制備了哌拉西林鈉他唑巴坦鈉微球，提供了具有優(yōu)良的緩釋特性和穩(wěn)定性的哌拉西林鈉 他唑巴坦鈉的微球注射劑。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)有普通工藝制備的本品穩(wěn)定性不好，長期存放有關(guān)物質(zhì)生成較多，毒性和刺激 性風(fēng)險也相應(yīng)增大，并且在體內(nèi)可以迅速代謝或排泄而使其體內(nèi)作用時間短。本發(fā)明的目 的在于提供一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉微球注射劑，其是利用囊材材料將哌拉西林鈉他唑 巴坦鈉制成微球，再進(jìn)行無菌分裝制得，大大增加了主藥的穩(wěn)定性，制備工藝簡單且適宜工 業(yè)化生產(chǎn)，包封率高，并具有優(yōu)良的緩釋作用。現(xiàn)已有許多微球研究的報道，一般以聚合物為骨架材料來制備微球，所述聚合物 可以是合成的或天然的，也可以是生物可降解的或生物不可降解的或生物可降解的和生物 不可降解的組合，優(yōu)選生物可降解的聚合物?？缮锝到獾木酆衔?，是指各種可以生物降 解但不易溶于水的可藥用的聚合物，包括但不限于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、 聚-3-羥基丁酸酯、聚乳酸-乙醇酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚鄰酯、聚內(nèi)酯、聚酐、聚乙 烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚羥基乙 酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇、明膠、白蛋白、甘露醇、聚乳酸-聚乙二醇嵌段 共聚物(PLA-PEG)、殼聚糖、乙基纖維素、海藻糖中的一種或其中的兩種或兩種以上的混合 物等。采用上述可以生物降解的聚合物時，其分子量優(yōu)選處于5，000 500，000道爾頓的范 圍。分子量大于500，000分子量過大，進(jìn)入體內(nèi)后不容易降解，有可能難以實現(xiàn)適當(dāng)?shù)难?濃度，而且釋放時間會變得過長。分子量低于5000分子量過小，有可能難以實現(xiàn)緩釋的目 的。聚合物預(yù)期的降解速率和本發(fā)明活性成分預(yù)期的釋放曲線可取決于所用單體的種類、 所用的均聚物或共聚物、以及所用聚合物的不同混合物。發(fā)明人經(jīng)過了大量篩選的實驗，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)聚乳酸_聚乙二醇嵌段共聚物 比上述其它聚合物更適合用于制備本發(fā)明的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射 劑，PLA-PEG和哌拉西林鈉他唑巴坦鈉組合后具有優(yōu)異的成球性能，和優(yōu)異的藥物穩(wěn)定性。本發(fā)明的微球可以進(jìn)一步包含可以影響微球藥物釋放的修飾材料，此類材料的非 限制性實例包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、糊精、聚山梨酯80、PEG600、 葡萄糖和甘氨膽酸鈉中的一種或其中的兩種或兩種以上的混合物等。本發(fā)明優(yōu)選聚山梨酯 80和PEG600以制備具有適當(dāng)緩釋特性和更穩(wěn)定的微球注射劑。本發(fā)明還優(yōu)選應(yīng)用了甘露醇，以加快活性藥物的釋放。實現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明所公開的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑，其是由哌拉西林 鈉、他唑巴坦鈉、PLA-PEG、PEG600、聚山梨酯80和甘露醇組成，各組分的重量份數(shù)為哌拉西林鈉4-8份他唑巴坦鈉1份PLA-PEG2 14 份PEG6004 15 份聚山梨酯800.5 4份甘露醇1 8份。
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作為本發(fā)明的一組優(yōu)選，進(jìn)一步地，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物各組分的 重量份數(shù)還可以為上述所述的組分中，PLA-PEG是作為微球的載體，是形成微球的基質(zhì)，與活性藥物 相容性好。聚山梨酯80和PEG600作為乳化劑和修飾材料，有利于微球的形成和提高穩(wěn)定 性。甘露醇作為釋放調(diào)節(jié)劑，起到一定的稀釋、調(diào)節(jié)和骨架作用，使形成的微球外觀圓整，復(fù) 溶更快。微球可以采用微球的常規(guī)制備方法制得，如采用復(fù)乳-液中干燥兩步成球 法、噴霧干燥法、溶劑揮發(fā)法以及噴霧萃取法等常規(guī)方法制備。具體地，可參見相分離 法(USP4, 673，595 ；EP52510)、熔融擠出后低溫粉碎法(USPs5, 134，122 ；5, 192，741 ； 5，225，205 ;5，431，348 ;5，439，688 ;5，445，832 和 5,776,885)、復(fù)乳蒸發(fā)法(w/o/w) (美國專利號 4，652，441 ；4，711，782 ；4，954，298 ；5，061，492 ；5，330，767 ；5，476，663 ； 5，480，656 ；5，611，971 ；5，631，020 和 5，631，021)、單乳蒸發(fā)(o/w)(美國專利號 4，389，330 禾口 5，945，126 ；Shameem M,Lee Hee Yong, Deluca P. P. ，AAPS Pharmsci. ，1(3)article 7， 1999 ；Kostanski J. W.，Pharm. Dev. Tech. 5，585-596，2000)和噴霧干燥(IE920956)。本發(fā)明優(yōu)選噴霧干燥法，在這種方法中，將待干燥的材料溶液、或者生物可降解聚 合物和藥物均一地溶解成混懸液或乳液，然后通過噴霧，并經(jīng)熱空氣以蒸發(fā)所用溶劑。噴霧 干燥法的優(yōu)點包括可以連續(xù)操作、生產(chǎn)效率高、如起始原輔料均無菌，則在密閉的生產(chǎn)過程 可以滿足GMP要求；噴霧干燥法制備的微球粒徑較小，均勻性好，藥物釋放快，便于操作控 制，重現(xiàn)性好，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。但噴霧干燥也存在易粘附聚集、少量溶劑殘留、以及由于微球包含不親水性聚合 物而導(dǎo)致噴霧干燥的緩釋微球在溶于注射溶液中時難以分散和懸浮等缺點，因此要求除去 殘余溶劑以保證長期儲存中微球的穩(wěn)定性和要求改善微球的可注射性。本發(fā)明人克服了上述缺點，制備了這樣的除去殘余溶劑的微球，并通過所優(yōu)化的 微球配方如應(yīng)用聚山梨酯80和PEG600提高了微球的水溶性從而增加了在注射溶液中的可 注射性。本發(fā)明制備的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑可容易地溶于或混懸 于本領(lǐng)域常用的注射溶媒中。特別地，本發(fā)明人利用了微球表面粘附的藥物以及孔洞的釋放，即微球的突釋，提 供了藥物速釋的基礎(chǔ)作用，以迅速達(dá)到治療效果。本發(fā)明微球的突釋(1小時內(nèi)以哌拉西林 鈉計)在10 15%之間。以上所述的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑，其特征在于對主藥微 球的制備過程中采用噴霧干燥法，其具體的制備過程為(1)將哌拉西林鈉、他唑巴坦鈉、PEG600和甘露醇溶于適量的注射用水中，得水 相；哌拉西林鈉他唑巴坦鈉PLA-PEG
4-8份 1份
4 9份聚山梨酯80甘露醇 PEG600
6 10份 1 3份 2 4份。
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(2)將PLA-PEG、聚山梨酯80溶于一定量的有機(jī)溶劑中，得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴完后攪拌10-30min， 然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3-5次，每次5-lOmin，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件，噴霧干燥，得到形狀均一的 白色微球；(5)將得到的微球在室溫真空干燥箱中干燥至恒重，分裝至西林瓶中，得到哌拉西 林鈉他唑巴坦鈉微球注射劑。上述的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑的制備方法，其中所提到的 有機(jī)溶劑可以選擇為乙烷、二氯甲烷、氯仿、正己烷、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一 種或多種的混合物。在上述制備過程中，水相向油相的滴加速度為5-lOml/min。通過控制噴槍的噴霧口大小、噴霧的速率可以控制微球的粒徑。噴霧口越小，噴霧 速率越大，制得的微球粒徑越小。霧化壓力越大，噴霧液滴粒徑越小，有利于減少粒子粘連。 使用穩(wěn)定的霧流，噴液速度越小，噴霧液滴粒徑越小。也可以在連續(xù)噴入液體的情況下，在 遠(yuǎn)離噴霧流線的區(qū)域引入干燥的空氣。為易于流動，須增加進(jìn)風(fēng)量，同時在不發(fā)生粘連的情 況下，可增加噴液速度。適當(dāng)升高進(jìn)口溫度可以加快液滴的干燥速度，但如果溫度過高則干燥過快，微球 易破碎，如果溫度過低，則易粘附、聚集，適當(dāng)?shù)脑黾訃娨毫魉俸徒档挽F化壓力可增大粒徑， 選擇適宜的工藝條件制備外觀為圓整球形，粒度發(fā)布均勻，釋放適宜的微球。經(jīng)多因素設(shè)計及實驗，在噴霧干燥的制備過程中，條件設(shè)置為進(jìn)口溫度為65 80°C，出口溫度約30 45°C，噴嘴大小0. 5mm-1. 5mm,噴液流速5-15ml/min，壓縮氣流速度 5-12L/min。由上述的制備方法所制備的樣品，微球粒徑在0. 25-0. 80 μ m之間，包封率為 90-96%。本發(fā)明的樣品微球體外釋放度范圍為哌拉西林鈉1小時內(nèi)釋放為10% -15%，10 小時內(nèi)釋放為65-75%，16小時內(nèi)釋放為85-90%;他唑巴坦鈉1小時內(nèi)釋放為10%-15%， 10小時內(nèi)釋放為65-75%, 16小時內(nèi)釋放不小于85-92%。本發(fā)明優(yōu)于現(xiàn)有的技術(shù)，具體地，其利用注射在體內(nèi)可生物降解的微球，該微球能 夠在預(yù)定時間段內(nèi)接近線性地控制釋放主藥，以治療和防止?fàn)可嫔眢w的感染。微球顯示接 近線性的主藥遞送，遞送時間為1天，其水平超過對于通常發(fā)現(xiàn)為感染原因的有機(jī)體的最 小抑菌濃度(MIC)。因此本發(fā)明的一個目的是提供用于治療和防止感染的活性成分微球，該 微球能夠在延長的時間段內(nèi)接近線性地釋放，其水平超過對于通常發(fā)現(xiàn)為感染原因的有機(jī) 體的最小抑菌濃度。雖不拘于已有理論，但可以認(rèn)為本發(fā)明緩釋微球的作用機(jī)理包括但不限于為當(dāng)其 注射入體內(nèi)以后，隨血液循環(huán)逐步擴(kuò)散，體內(nèi)循環(huán)過程中，因為可生物降解樹脂不溶于水， 但可以被機(jī)體逐步降解，隨著其逐步降解，微球中所包含的藥物被逐步釋放出來，由此實現(xiàn) 緩釋和長效的目的。具體地，在制備緩釋微球的情況下，制備的微球的藥物釋放速率極大地 取決于生物可降解聚合物的組成或含量、添加劑的類型或含量、溶劑的組成等。除了加工參 數(shù)外，影響微球的形態(tài)、尺寸或性質(zhì)的其它參數(shù)可被用于控制藥物的釋放速率，所述參數(shù)包
7括噴出噴射溶液的噴嘴的類型(例如壓力式霧化類型、氣流式霧化類型、離心式霧化類型、 雙噴嘴式霧化類型)；噴霧溶液的供給速率；和干燥空氣的溫度、供給量和供給速率。此外， 噴霧干燥法提供了連續(xù)的過程，有利于將小規(guī)模生產(chǎn)轉(zhuǎn)化為大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明所提供的樣品由于引入了可降解生物降解材料和修飾材料，所形成的微球 可以使藥物釋放速度得到控制，從而降低了藥物毒性、延長藥效。作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，其制備過程的具體步驟可以為(1)將哌拉西林鈉、他唑巴坦鈉、PEG600和甘露醇溶于適量的注射用水中，得水 相；(2)將PLA-PEG、聚山梨酯80溶于一定量的有機(jī)溶劑中，得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，控制滴加速度為 5-10ml/min,滴完后攪拌10-30min，然后轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3_5次，轉(zhuǎn)速 15000r/min，每次5_10min，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件進(jìn)口溫度為65-80°C，出口 溫度約30-45°C，噴嘴大小0. 5mm-1. 5mm,噴液流速5-15ml/min，壓縮氣流速度5-12L/min， 噴霧干燥，得到形狀均一的白色微球；(5)將得到的微球在室溫真空干燥箱中干燥至恒重，分裝至西林瓶中，得到哌拉西 林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑。為了將本發(fā)明的微球制成注射劑，也可以將微球進(jìn)行滅菌。本發(fā)明可以采用的滅 菌方法可以是藥學(xué)領(lǐng)域的任意滅菌法，例如各種物理滅菌法或者化學(xué)滅菌法，諸如濕熱滅 菌法、干熱滅菌法、除菌濾過法、輻射滅菌法和環(huán)氧乙烷滅菌法等。本發(fā)明所述的微球注射劑，使用前例如加入規(guī)定量的注射用水均勻混懸，制成注 射液。然后例如肌注來給藥的。例如，本發(fā)明產(chǎn)品可根據(jù)藥效需要的劑量一次注射1 2 瓶，一日注射1次等。本發(fā)明制備的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑，相比于現(xiàn)有技術(shù)， 優(yōu)點表現(xiàn)在(1)穩(wěn)定性好，主要成分哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉被包埋于微球內(nèi)，大大提高了制 劑的穩(wěn)定性；(2)微球包封率高，采用本發(fā)明的特定組分和噴霧干燥法制備的微球，包封率相比 于其他方法和組分大大提高；(3)制備工藝簡單重現(xiàn)性好，本發(fā)明采用一般制劑常用的生產(chǎn)設(shè)備，無特殊操作， 成本低；(4)微球粒子分布均勻，溶劑殘留少，可注射性好，且具有優(yōu)良緩釋特性和穩(wěn)定性。


附圖1是實施例一所制備樣品的微球粒徑分布圖。附圖2是實施例二所制備樣品的微球粒徑分布圖。附圖3是實施例三所制備樣品的微球粒徑分布圖。附圖4是實施例四所制備樣品的微球粒徑分布圖。附圖5是實施例五所制備樣品的微球粒徑分布圖。
附圖6中曲線A是實施例一所制備的微球在PH7. 4的模擬釋放液中的哌拉西林鈉 的體外釋放曲線，曲線B為是實施例一所制備的微球在加速試驗1個月末PH7. 4的模擬釋 放液中的哌拉西林鈉的體外釋放曲線；曲線C為實施例一中所制備的微球在加速試驗3個 月末PH7. 4的模擬釋放液中的哌拉西林鈉的體外釋放曲線。附圖7中曲線A是實施例二所制備的微球在PH7. 4的模擬釋放液中的他唑巴坦鈉 的體外釋放曲線，曲線B為是實施例二所制備的微球在加速試驗1個月末PH7. 4的模擬釋 放液中的他唑巴坦鈉的體外釋放曲線；曲線C為實施例二中所制備的微球在加速試驗3個 月末PH7. 4的模擬釋放液中的他唑巴坦鈉的體外釋放曲線。附圖8中曲線A是實施例三所制備的微球在PH7. 4的模擬釋放液中的哌拉西林鈉 的體外釋放曲線，曲線B是實施例三所制備的微球在加速試驗3個月末PH7. 4的模擬釋放 液中的哌拉西林鈉的體外釋放曲線；曲線C為實施例三中所制備的微球在加速試驗6個月 末PH7. 4的模擬釋放液中的哌拉西林鈉的體外釋放曲線。附圖9中曲線A是實施例三所制備的微球在PH7. 4的模擬釋放液中的他唑巴坦鈉 的體外釋放曲線，曲線B是實施例四所制備的微球在加速試驗3個月末PH7. 4的模擬釋放 液中的他唑巴坦鈉的體外釋放曲線；曲線C為實施例四中所制備的微球在加速試驗6個月 末PH7. 4的模擬釋放液中的他唑巴坦鈉的體外釋放曲線。附圖10中曲線A是實施例五所制備的微球在PH7. 4的模擬釋放液中的哌拉西林 鈉的體外釋放曲線，曲線B為是實施例五所制備的微球在加速試驗3個月末PH7. 4的模擬 釋放液中的哌拉西林鈉的體外釋放曲線；曲線C為實施例五中所制備的微球在加速試驗6 個月末PH7. 4的模擬釋放液中的哌拉西林鈉的體外釋放曲線。
具體實施例方式為了方便對本發(fā)明的理解，以下列舉了實施例、對比例及試驗例，這些均是對本發(fā) 明的進(jìn)一步解釋說明，不可理解為對本發(fā)明的進(jìn)一步限制。實施例1哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑的制備處方(100瓶)哌拉西林鈉40g他唑巴坦鈉IOgPLA-PEG40gPEG60060g聚山梨酯80IOg甘露醇20g制備過程(1)將40g哌拉西林鈉、IOg他唑巴坦鈉、60gPEG600和20g甘露醇溶于800ml注射 用水中，獲得水相；(2)將40gPLA_PEG、10g聚山梨酯80溶于200ml的二氯甲烷中，獲得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴完后攪拌lOmin，然后 轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3次，每次lOmin，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件(進(jìn)口溫度65°C，出口溫度
9300C，噴嘴大小0. 5mm,噴液流速5ml/min，壓縮氣流速度5L/min)，噴霧干燥，得到形狀均一 的白色微球；(5)將得到的微球在室溫真空干燥箱中干燥至恒重，分裝至西林瓶中，得到哌拉西 林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑。對比例1哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑的制備本對比例中輔料不再添加甘露醇，其他原輔料及制備工藝和實施例一完全相同， 主要對制備微球的質(zhì)量進(jìn)行考察，其釋放比實施例1慢，微球不規(guī)則且粒徑不均勻等。處方(100瓶)哌拉西林鈉 40g他唑巴坦鈉 IOgPLA-PEG40gPEG60060g聚山梨酯80 IOg制備過程(1)將40g哌拉西林鈉、IOg他唑巴坦鈉和60gPEG600溶于800ml注射用水中，獲 得水相；(2)將40gPLA_PEG、10g聚山梨酯80溶于200ml的二氯甲烷中，獲得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴完后攪拌lOmin，然后 轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3次，每次lOmin，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件(進(jìn)口溫度65°C，出口溫度 300C，噴嘴大小0. 5mm,噴液流速5ml/min，壓縮氣流速度5L/min)，噴霧干燥，得到不規(guī)則的 白色微球；(5)將得到的微球在室溫真空干燥箱中干燥至恒重，分裝至西林瓶中，得到哌拉西 林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑。實施例2哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑的制備處方(100瓶)哌拉西林鈉80g他唑巴坦鈉IOgPLA-PEG55gPEG60070g聚山梨酯8015g甘露醇20g制備過程(1)將80g哌拉西林鈉、IOg他唑巴坦鈉、70gPEG600和20g甘露醇溶于IOOOml注
射用水中，獲得水相；(2)將55gPLA-PEG、15g聚山梨酯80溶于300ml的甲苯中，獲得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴完后攪拌lOmin，然后 轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3次，每次lOmin，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件(進(jìn)口溫度70°C，出口溫度45°C，噴嘴大小0. 7mm,噴液流速Sml/min，壓縮氣流速度lOL/min)，噴霧干燥，得到形狀均 一的白色微球；(5)將得到的微球在室溫真空干燥箱中干燥至恒重，分裝至西林瓶中，得到哌拉西 林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑。對比例2哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑的制備本對比例中，不再添加影響微球釋放和成球的修飾材料PEG600，其他原輔料和實 施例2完全相同，制備條件和步驟按照實施例2進(jìn)行。處方(100瓶)哌拉西林鈉80g他唑巴坦鈉IOgPLA-PEG55g聚山梨酯8015g甘露醇20g制備過程(1)將80g哌拉西林鈉、IOg他唑巴坦鈉和20g甘露醇溶于IOOOml注射用水中，獲 得水相；(2)將55gPLA-PEG、15g聚山梨酯80溶于300ml的甲苯中，獲得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴完后攪拌lOmin，然后 轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3次，每次lOmin，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件(進(jìn)口溫度70°C，出口溫度 45°C，噴嘴大小0. 7mm,噴液流速8ml/min，壓縮氣流速度lOL/min)，噴霧干燥，得到形狀不 規(guī)則的白色微球；(5)將得到的微球在室溫真空干燥箱中干燥至恒重，分裝至西林瓶中，得到哌拉西 林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑。實施例3哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑的制備處方(100瓶)哌拉西林鈉 80g他唑巴坦鈉 IOgPLA-PEG60gPEG60065g聚山梨酯80 22g甘露醇30g制備過程(1)將80g哌拉西林鈉、IOg他唑巴坦鈉、65gPEG600和30g甘露醇溶于1200ml注
射用水中，獲得水相；(2)將60gPLA-PEG、22g聚山梨酯80溶于400ml的丙酮中，獲得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴完后攪拌lOmin，然后 轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌5次，每次lOmin，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件(進(jìn)口溫度75°C，出口溫度350C，噴嘴大小1mm，噴液流速lOml/min，壓縮氣流速度lOL/min)，噴霧干燥，得到形狀均一 的白色微球；(5)將得到的微球在室溫真空干燥箱中干燥至恒重，分裝至西林瓶中，得到哌拉西 林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑。對比例3哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑的制備本對比例中用聚山梨酯20替代聚山梨酯80，其他的原輔料用量及其制備步驟和 實施例3完全相同，通過觀察制備的微球品質(zhì)來進(jìn)行對比。處方(100瓶)哌拉西林鈉 80g他唑巴坦鈉 IOgPLA-PEG60gPEG60065g聚山梨酯20 22g甘露醇30g制備過程(1)將80g哌拉西林鈉、IOg他唑巴坦鈉、60gPEG600和30g甘露醇溶于1200ml注
射用水中，獲得水相；(2)將60gPLA-PEG、22g聚山梨酯20溶于400ml的丙酮中，獲得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴完后攪拌lOmin，然后 轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3次，每次lOmin，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液倒入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件(進(jìn)口溫度75°C，出口溫度 350C，噴嘴大小1mm，噴液流速lOml/min，壓縮氣流速度lOL/min)，噴霧干燥，得到形狀不規(guī) 則的白色微球；(5)將得到的微球在室溫真空干燥箱中干燥至恒重，分裝至西林瓶中，得到哌拉西 林鈉他唑巴坦鈉微球注射劑。實施例4哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑的制備處方(100瓶)哌拉西林鈉40g他唑巴坦鈉IOgPLA-PEG80gPEG60080g聚山梨酯8025g甘露醇35g制備過程(1)將40g哌拉西林鈉、IOg他唑巴坦鈉、80gPEG600和35g甘露醇溶于1200ml注 射用水中，獲得水相；(2)將80gPLA-PEG、25g聚山梨酯80溶于400ml的乙酸乙酯中，獲得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴完后攪拌30min，然后 轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3次，每次5min，得到均一的白色乳狀液；
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(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件(進(jìn)口溫度75°C，出口溫度 350C，噴嘴大小1. 2mm,噴液流速12ml/min，壓縮氣流速度lOL/min)，噴霧干燥，得到形狀均 一的白色微球；(5)將得到的微球在室溫真空干燥箱中干燥至恒重，分裝至西林瓶中，得到哌拉西 林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑。對比例4哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑的制備本對比例中，處方中各輔料用量不在本發(fā)明的優(yōu)選范圍之內(nèi)，特別是構(gòu)成微球囊 材的載體PLA-PEG及對微球成形有重要修飾作用的添加劑的用量均比最優(yōu)化用量有所減 少，這樣通過制備的微球的品質(zhì)進(jìn)行比對分析。處方(100瓶)
哌拉西林鈉40g
他唑巴坦鈉IOg
PLA-PEGIOg
PEG60030g
聚山梨酯805g
甘露醇15g
制備過程(1)將40g哌拉西林鈉、IOg他唑巴坦鈉、30gPEG600和15g甘露醇溶于1200ml注
射用水中，獲得水相；(2)將10gPLA_PEG、5g聚山梨酯80溶于400ml的乙酸乙酯中，獲得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴完后攪拌30min，然后 轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3次，每次5min，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件(進(jìn)口溫度75°C，出口溫度 350C，噴嘴大小1. 2mm,噴液流速12ml/min，壓縮氣流速度lOL/min)，噴霧干燥，得到形狀不 規(guī)則的白色粉狀微球；(5)將得到的微球在室溫真空干燥箱中干燥至恒重，分裝至西林瓶中，得到哌拉西 林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑。實施例5哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑的制備處方(100瓶)哌拉西林鈉80g他唑巴坦鈉IOgPLA-PEG90gPEG600IOOg聚山梨酯8030g甘露醇40g制備過程(1)將80g哌拉西林鈉、IOg他唑巴坦鈉、100gPEG600和40g甘露醇溶于2000ml注
射用水中，獲得水相；(2)將90gPLA-PEG、30g聚山梨酯80溶于500ml的氯仿中，獲得油相；
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(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴完后攪拌lOmin，然后 轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3次，每次lOmin，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件(進(jìn)口溫度80°C，出口溫度 450C，噴嘴大小1. 5mm,噴液流速15ml/min，壓縮氣流速度12L/min)，噴霧干燥，得到形狀均 一的白色微球；(5)將得到的微球在室溫真空干燥箱中干燥至恒重，分裝至西林瓶中，得到哌拉西 林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑。對比例5哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑的制備本對比例中，各輔料的用量也不在本發(fā)明的優(yōu)選范圍制備，一些輔料已經(jīng)超出本 發(fā)明優(yōu)選范圍，這樣通過比對制備的微球的品質(zhì)來證明本發(fā)明的優(yōu)越性，當(dāng)然，本對比例由 于輔料用量增加，在成本上考慮已經(jīng)具有了劣勢。處方(100瓶)
哌拉西林鈉80g
他唑巴坦鈉IOg
PLA-PEG150g
PEG600160g
聚山梨酯8040g
甘露醇60g
制備過程(1)將80g哌拉西林鈉、IOg他唑巴坦鈉、160gPEG600和60g甘露醇溶于2000ml注
射用水中，獲得水相；(2)將150gPLA-PEG、40g聚山梨酯80溶于500ml的氯仿中，獲得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴完后攪拌lOmin，然后 轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3次，每次lOmin，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件(進(jìn)口溫度80°C，出口溫度 450C，噴嘴大小1. 5mm,噴液流速15ml/min，壓縮氣流速度12L/min)，噴霧干燥，得到形狀不 規(guī)則的白色微球；(5)將得到的微球在室溫真空干燥箱中干燥至恒重，分裝至西林瓶中，得到哌拉西 林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑。試驗例1微球的形態(tài)、粒徑及其分布微球的形態(tài)、粒徑及其分布是保證藥物發(fā)揮應(yīng)有作用的重要一環(huán)。采用粒子分布 光度測定儀，將制備的干燥微球粉末用含0. 02%的Tween-80水溶液分散后，測定本發(fā)明實 施例1-5制備的微球的粒徑，90%的粒徑小于0. 75 μ m,全部介于0. 25-0. 80 μ m之間，形態(tài) 為圓整球形或橢圓形的球體，分布均勻。本發(fā)明對比例1-5制備的微球為無規(guī)則形態(tài)，粒徑 分布不均勻，粒徑大部分大于0. 80 μ m。試驗例2微球的包封率測定將微球用離心或過濾等方法分離后，用HPLC法檢測微球內(nèi)的藥物哌拉西林鈉和 他唑巴坦鈉的含量，通過公式包封率=微球內(nèi)的藥量/投藥量X 100%，
計算實施例1-5制備的微球活性藥物哌拉西林鈉的包封率，均介于90-96%之間。含量檢測法色譜柱=DiamonsiITM(鉆石)十八烷基鍵合硅膠為填充劑(250X4. 6mm, 5 μ m)；流動相甲醇-水-0. 2mol/L磷酸二氫鈉溶液-10 %四丁基氫氧化銨溶液 (450 447 100 3)；流速1. Oml/min ；檢測波長220nm ；進(jìn)樣量10 μ 1。在該色譜條件 下，哌拉西林鈉的保留時間為4. 6min，他唑巴坦鈉的保留時間為8. 7min。試驗例3微球的體外釋放試驗試驗樣品根據(jù)本發(fā)明實施例1-5所述的方法制備的微球。實驗儀器水浴恒溫振蕩器、離心機(jī)。實驗條件溫度37士0.5°C，轉(zhuǎn)速100rpm。實驗方法精密稱取實驗樣品約10mg，置于容積為IOOml的具蓋血清瓶中，加90ml 釋放介質(zhì)(0.02%的Tween-80)，置于水浴恒溫振蕩器中，保持一定的溫度和轉(zhuǎn)速按時取樣。取樣方法精取5ml溶液，3000轉(zhuǎn)條件下離心lOmin，再補(bǔ)加5ml的釋放介質(zhì)，取出 液用HPLC檢測。取樣時間點(小時):1、4、7、10、13、16、20、24。試驗結(jié)果本發(fā)明實施例1、實施例3、實施例5所制備的微球釋放試驗哌拉西林鈉1小時的 累積釋放度分別為10. 5%、11. 6%、12. 6%，24小時的累積釋放率分別為95. 1 %、95. 4%、 95.7%。微球釋放試驗結(jié)果分別參見附圖6、附圖8、附圖10中的曲線A。他唑巴坦鈉1小 時累積釋放度分別為11. 2%、10. 9%，24小時累積釋放度分別為95. 0%,96. 7%。微球釋放 試驗結(jié)果分別見附圖7、附圖9中的曲線A。根據(jù)上述同樣的方法，測試了對比例1-5制備的微球，與實施例1-5制備的微球相 比，分別存在粒徑較大，分布不均勻，形狀不規(guī)則，釋放慢，包封率低，穩(wěn)定性差等不足，因此 這些對比實施例從不同方面充分說明了本發(fā)明的技術(shù)方案意外地具有令人滿意的有益效果。試驗例4穩(wěn)定性考察將本發(fā)明實施例1-5制備的樣品和華北制藥集團(tuán)北元有限公司生產(chǎn)的注射液哌 拉西林鈉他唑巴坦鈉分別于高溫40°C、相對濕度75%條件下加速試驗6個月，分別在第O、 1、2、3、6個月末取樣，檢測各項指標(biāo)的變化，結(jié)果本發(fā)明實施例制備的樣品各項檢測指標(biāo)均 無明顯變化，而上市制劑加速6個月后有關(guān)物質(zhì)明顯增加，含量明顯降低，復(fù)溶后澄清度不 符合規(guī)定。說明了本發(fā)明在增加產(chǎn)品穩(wěn)定性方面的優(yōu)越性。將實施例中制備的微球在穩(wěn)定 性加速試驗的條件下放置6個月后，與試驗前相比較，注射用微球的外觀形態(tài)、粒徑及其分 布沒有發(fā)生變化；與試驗前相比較，微球在穩(wěn)定性加速試驗的條件下放置6個月后的體外 釋放曲線沒有顯著性變化，附圖6-10中曲線B、C與曲線A類似；說明了本發(fā)明的注射用微 球具有優(yōu)異的穩(wěn)定性和釋放度。綜上所述，本文從不同方面通過文字、數(shù)據(jù)以及對比實施例說明了本發(fā)明的技術(shù) 方案及其有益的技術(shù)效果。本發(fā)明根據(jù)活性藥物的特性和不穩(wěn)定性從復(fù)雜多樣的藥用輔料 中組合出的配方具有令人驚奇的意外效果，尤其為穩(wěn)定性好、包封率高、粒子分布均勻，溶劑殘留少，制備工藝重現(xiàn)性好適宜工業(yè)化生產(chǎn)，可注射性好，且具有優(yōu)良緩釋特性，豐富和 滿足了臨床需要。
權(quán)利要求
一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑，其特征在于是由哌拉西林鈉、他唑巴坦鈉、PLA PEG、PEG600、聚山梨酯80和甘露醇組成。
1.一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑，其特征在于是由哌拉西林鈉、 他唑巴坦鈉、PLA-PEG、PEG600、聚山梨酯80和甘露醇組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑，其特征在于 各組分的重量份數(shù)為4-8份 1份2 14份 4 15份 0. 5 4份 1 8份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑，其特征在于 各組分的重量份數(shù)為4-8份 1份4 9份 6 10份 1 3份 2 4份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3任一所述的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑，其 特征在于對主藥微球的制備過程中采用了噴霧干燥法。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑的制備方法， 其特征在于具體的制備過程為(1)將哌拉西林鈉、他唑巴坦鈉、PEG600和甘露醇溶于適量的注射用水中，得水相；(2)將PLA-PEG、聚山梨酯80溶于一定量的有機(jī)溶劑中，得油相；(3)將上述得到的水相在攪拌條件下緩慢的滴入油相中，滴完后攪拌10-30min，然后 轉(zhuǎn)移至高速勻質(zhì)機(jī)中高速攪拌3-5次，每次5-lOmin，得到均一的白色乳狀液；(4)將白色乳狀液到入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件，噴霧干燥，得到形狀均一的白色 微球；(5)將得到的微球在室溫真空干燥箱中干燥至恒重，分裝至西林瓶中，得到哌拉西林鈉 他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述制備方法，其特征在于所提到的有機(jī)溶劑可以選擇為二氯甲 烷、乙烷、氯仿、正己烷、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一種或多種的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求5 6任一所述的方法，其特征在于水相向油相中的滴加速度為 5_10ml/mino
8.根據(jù)權(quán)利要求5 7任一所述的方法，其特征在于噴霧條件為進(jìn)口溫度為65 80°C，出口溫度約30 45°C，噴嘴大小0. 5mm-1. 5mm,噴液流速5-15ml/min，壓縮氣流速度 5-12L/min ；優(yōu)選進(jìn)口溫度為70°C，出口溫度為45°C，噴嘴大小0. 7mm,噴液流速8ml/min，壓 縮氣流速度lOL/min。
9.根據(jù)權(quán)利要求5 8任一所述方法制得的微球注射劑和根據(jù)權(quán)利要求1 4任一所述的微球注射劑，其特征在于微球粒徑在0. 25-0. 80 μ m之間，主藥哌拉西林鈉包封率為 90-96%。
10.根據(jù)權(quán)利要求1 4、9任一所述的微球注射劑，其特征在于微球體外釋放度范圍 為哌拉西林鈉1小時內(nèi)釋放為10% -15%,10小時內(nèi)釋放為65-75%，16小時內(nèi)釋放為 85-90% ；他唑巴坦鈉1小時內(nèi)釋放為10% -15%,10小時內(nèi)釋放為65_75%，16小時內(nèi)釋 放不小于85-92%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑，其特征在于是由哌拉西林鈉、他唑巴坦鈉、PLA-PEG、PEG600、聚山梨酯80和甘露醇組成。特別地，由4-8份哌拉西林鈉、1份他唑巴坦鈉、4～9份PLA-PEG、6～10份PEG600、1～3份聚山梨酯80和2～4份甘露醇組成。相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明制備的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑具有穩(wěn)定性好、包封率高、制備工藝重現(xiàn)性好適宜工業(yè)化生產(chǎn)，粒子分布均勻，溶劑殘留少，可注射性好，且具有優(yōu)良緩釋特性。
文檔編號A61K31/496GK101890016SQ20101024133
公開日2010年11月24日 申請日期2010年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月2日
發(fā)明者郝志艷 申請人:郝志艷