專利名稱：：利培酮緩釋微球、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種微球及其制備方法和應(yīng)用，具體涉及利培酮長(zhǎng)效緩釋微球及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：自從20世紀(jì)50年代開(kāi)發(fā)出氯丙溱作為抗精神病藥以來(lái)，該領(lǐng)域的目標(biāo)便集中在提高抗精神病藥的療效和增加耐受性。傳統(tǒng)的抗精神病藥經(jīng)過(guò)幾十年的實(shí)踐已逐漸顯露出明顯的缺陷，具體表現(xiàn)在①不是對(duì)所有的精神病患者都能夠起到有效的治療作用；②不能全面治療病態(tài)的所有癥狀；③不良反應(yīng)相對(duì)來(lái)說(shuō)還比較大。利培酮(risperidone)是新一代的非典型抗精神病藥，在上述3個(gè)方面均有比較理想的效果，該產(chǎn)品于1984年由比利時(shí)楊森制藥公司開(kāi)發(fā)，化學(xué)名為3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-2-曱基-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮，為具有獨(dú)特性質(zhì)的選擇性膽胺阻滯劑，它與5-HT2受體和多巴胺能的D2受體有很高的親和力，也能與al-腎上腺素受體結(jié)合，并且以較小的親和力與Hl-組胺受體和a2-腎上腺素受體結(jié)合，而不與膽堿受體結(jié)合。利培酮對(duì)精神分裂癥陽(yáng)性癥狀及陰性癥狀均有良好的療效，且錐體外系不良反應(yīng)(EPS)發(fā)生率低于傳統(tǒng)抗精神病藥，患者對(duì)該藥的耐受性及依從性均較好。利培酮的普通片劑于1993年作為非典型抗精神病藥上市，長(zhǎng)期研究表明其療效好，用藥后不良反應(yīng)較小，復(fù)發(fā)率較低，患者依從性更好。目前上市的利培酮普通劑型還有膠嚢劑、口服溶液、口服滴劑等[任皓，陳國(guó)廣等，抗精神病藥利培酮新制劑研究，中國(guó)新藥雜志，2005,14(11):1272-1275]。但是利培酮普通劑型通常每天必須按時(shí)服藥，一日一次或一日多次的給藥對(duì)于大概75%的精神病患者是比較困難的，在治療過(guò)程中會(huì)降低患者的依從性，使得病情惡化，從而導(dǎo)致癥狀得不到有效治療或者使患者重新入院。為解決此類問(wèn)題，研究人員積極進(jìn)行利培酮長(zhǎng)效緩釋制劑的開(kāi)發(fā)。例如，CN1137756公開(kāi)了一種使用分子量IOO，OOO至300,000聚合物基質(zhì)材料制成的利培酮緩釋微球?；谠搶＠夹g(shù)開(kāi)發(fā)的長(zhǎng)效抗精神病藥RisperidalConsta(中文名恒德)，于2002年8月上市，該產(chǎn)品采用分子量150,000的丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)對(duì)利培酮包嚢，懸浮于溶液中，肌肉注射，每2周注射一次，有效避免了每天服藥的峰谷濃度。但是該制劑在首日僅有少量的藥物釋放，隨后大約3周有一藥物釋放的停滯期，隨著微球骨架的降解，大部分藥物釋放發(fā)生在46周間[陳慶華、陳剛等，利培酮長(zhǎng)效注射劑的藥動(dòng)學(xué)特征和臨床應(yīng)用，中國(guó)藥房，2006，15(15):1235-1238]。因此患者在前3周注射該藥的同時(shí)，還需要依靠口服利培酮片劑才能達(dá)到治療效果，臨床使用不方便，患者依從性差。陳國(guó)廣等報(bào)道了運(yùn)用PLGA(50:50，分子量30,000)制備得到的利培酮微球，載藥量為18%，體內(nèi)5-20天能夠維持穩(wěn)定的血藥濃度[陳國(guó)廣、唐俊等，利培酮生物可降解微球的研究，中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2006,37(6):512-515]。但該微球載藥量較低、而且在低載藥量時(shí)仍存在突釋現(xiàn)象的問(wèn)題。
發(fā)明內(nèi)容為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷，本發(fā)明人進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)在體外試驗(yàn)中，運(yùn)用封端或未封端的丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)制備的利培酮緩釋微球均無(wú)突釋現(xiàn)象；而在體內(nèi)試驗(yàn)中，封端的PLGA制備的利培酮微球出現(xiàn)了明顯的突釋現(xiàn)象，但當(dāng)采用相同特性粘度(inherentviscosity)、未封端的PLGA制備的利培酮微球則可明顯改善突釋問(wèn)題，尤其是選用特定特性粘度范圍內(nèi)的未封端的PLGA所制備得到的利培酮微球無(wú)突釋問(wèn)題?；谝陨涎芯?，本發(fā)明人創(chuàng)造性地發(fā)現(xiàn)了利用未封端的PLGA制備得到一種利培酮緩釋微球，該緩釋微球具有以下優(yōu)勢(shì)在具有更高載藥量的同時(shí)，體內(nèi)無(wú)明顯突釋現(xiàn)象、血藥濃度平穩(wěn)，且無(wú)藥物釋放停滯期。本發(fā)明所提供的利培酮緩釋微球，含有利培酮或9-羥基利培酮或其鹽和未封端的PLGA。所述未封端PLGA是指端基為游離羧基的PLGA，為方便描述，下文用"PLGA-S"表示；封端的PLGA是指端基為酯基的PLGA，用"PLGA-Z"表示。PLGA中丙交酯和乙交酯的摩爾比和其特性粘度在其后的括號(hào)中進(jìn)行表示，如"PLGA-S(75/25,0.50)"表示丙交酯和乙交酯的摩爾比為75:25,特性粘度為0.50dL/g的未封端PLGA。本發(fā)明選用特性粘度(inherentviscosity)為0.25~0.80dL/g的PLGA-S，優(yōu)選0.40~0.70dL/g,更優(yōu)選0.45~0.55dL/g。在本發(fā)明中，PLGA的特性粘度按如下條件進(jìn)行測(cè)定將PLGA用氯仿配制成約0.5%(w/v)的溶液，于30。C釆用Cannon-Fenske玻璃毛細(xì)管粘度計(jì)測(cè)定其特性粘度。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，PLGA-S特性粘度的大小會(huì)影響利培酮微球體內(nèi)釋放周期和釋放平穩(wěn)性。當(dāng)PLGA-S特性粘度較低時(shí)，達(dá)不到在體內(nèi)釋放較長(zhǎng)時(shí)間的要求，而當(dāng)PLGA-S特性粘度較高時(shí)，又會(huì)出現(xiàn)一定的突釋現(xiàn)象(見(jiàn)試驗(yàn)例6)。因此，本發(fā)明提供了在體內(nèi)能持續(xù)釋放3周以上的利培酮微球，選用特性粘度為0.25~0.80dL/g的PLGA-S。本發(fā)明進(jìn)一步提供了在體內(nèi)能持續(xù)釋放4周、且無(wú)突釋的利培酮微球，選用特性粘度為0.40~0.70dL/g的PLGA-S,優(yōu)選0.450.55dL/g。本發(fā)明所述的分子量指"重均分子量"，簡(jiǎn)稱為"分子量"。本發(fā)明選用分子量為20,000-140,000的PLGA-S,優(yōu)選50,000-120,000，更優(yōu)選60,000-80,000。本發(fā)明選用丙交酯和乙交酯的摩爾比為85-50:15~50的PLGA-S，優(yōu)選75:25。研究中我們發(fā)現(xiàn)，盡管栽藥量對(duì)體外藥物釋放無(wú)影響，但對(duì)體內(nèi)藥物釋放具有明顯影響。動(dòng)物試驗(yàn)表明載藥量較低時(shí)，初始藥物釋放很少，導(dǎo)致藥物血藥濃度出現(xiàn)一定時(shí)間的釋放停滯期，隨著載藥量的提高，藥物釋放停滯期逐步減小，當(dāng)載藥量達(dá)到一定范圍時(shí)，給藥后即有藥物釋放，沒(méi)有釋放停滯期。試驗(yàn)例7表明，當(dāng)利培酮微球載藥量為45°/。以上時(shí)，藥物進(jìn)入體內(nèi)即刻釋放，無(wú)釋放停滯期。本發(fā)明所述載藥量為實(shí)際載藥量，按照以下方式計(jì)算載藥量=[微球中藥物量/(微球中藥物量+高分子量)]xl00%。提高微球的載藥量，可減少患者的微球注射量和注射體積，提高患者的依從性。但是高載藥量則容易產(chǎn)生突釋現(xiàn)象，這是因?yàn)檩d藥量高則藥物易在微球表面富集，在釋放時(shí)形成水溶性通道可加速藥物的釋放，同時(shí)微球內(nèi)外較高的濃度梯度促使微球內(nèi)部的藥物向外擴(kuò)散。而突釋一方面可能導(dǎo)致體內(nèi)血藥濃度接近或超過(guò)中毒水平而產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)，另一方面也可能影響后期釋藥水平而降低治療效果。因此，如何做到在高載藥量的同時(shí)，有效地解決突釋現(xiàn)象，是微球制劑一項(xiàng)關(guān)鍵的技術(shù)難題。本發(fā)明提供的利培酮緩釋微球具有較高的載藥量，注射后藥物可立即釋放，而且在高載藥量的同時(shí)無(wú)明顯突釋現(xiàn)象，血藥濃度維持較長(zhǎng)的時(shí)間，減少了每次給藥體積，提高了患者的順應(yīng)性，減低了不良反應(yīng)的發(fā)生。本發(fā)明提供的利培酮微球中含有45-65%的利培酮或9-羥基利培酮或其鹽和35-55%的未封端的丙交酯-乙交酯共聚物，優(yōu)選含有45-60%的利培酮或9-羥基利培酮或其鹽和40-55°/。的未封端的丙交酯-乙交酯共聚物，更優(yōu)選含有45-55%的利培酮或9-羥基利培酮或其鹽和45-55%的未封端的丙交酯-乙交酯共聚物；即本發(fā)明微球制劑的載藥量可達(dá)到45-65%,優(yōu)選45-60%，更優(yōu)選45-55%。本發(fā)明所提供的緩釋微球中利培酮或9-羥基利培酮可以以鹽的形式存在，其中與其形成鹽的酸包括無(wú)機(jī)酸，例如氫鹵酸(鹽酸、氫溴酸等)、硝酸、碌l酸、磷酸等；或有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、雙羥萘酸鹽、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、2-丁烯二酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、曱苯磺酸等。本發(fā)明提供的利培酮緩釋微球可以采用常規(guī)的方法來(lái)制備，例如乳化-溶劑揮發(fā)法、噴霧干燥法或噴霧提取法等。乳化-溶劑揮發(fā)法可將利培酮或9-羥基利培酮或其鹽及PLGA溶于適當(dāng)有機(jī)溶劑中，將有機(jī)溶劑注入到水溶性高分子配制的水相溶液中進(jìn)行分散乳化、然后揮干有機(jī)溶劑，洗滌、過(guò)濾得到微球。所述有機(jī)溶劑可選自卣代烴(如二氯曱烷、氯仿、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷等)、乙酸乙酯、曱酸乙酯、乙醚、環(huán)己烷、苯曱醇或它們的混合溶劑。所述水溶性高分子可選自聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP),聚曱基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉或它們中的一種、兩種或兩種以上的混合。所述分散乳化方法可采用機(jī)械攪拌分散乳化或通過(guò)靜態(tài)混合器分散乳化。噴霧干燥法可將利培酮或9-羥基利培酮或其鹽及PLGA溶于適當(dāng)有機(jī)溶劑中，過(guò)濾，采用常規(guī)的噴霧干燥法制備微球。所述有機(jī)溶劑可選自二氯曱烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、苯曱醇、冰醋酸或它們的混合溶劑。噴霧提取法可將利培酮或9-輕基利培酮或其鹽及PLGA溶于適當(dāng)有機(jī)溶劑中，將其噴霧至一有機(jī)非溶劑中(利培酮或9-羥基利培酮或其鹽及PLGA在其中不溶解的有機(jī)溶劑)或水中，將有機(jī)溶劑提取出去后，即制得微球。所述有機(jī)溶劑可選自二氯曱烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、苯曱醇、水醋酸或它們的混合溶劑。所述有機(jī)非溶劑可選自曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、石油醚、烷烴、石蠟油等或它們的混合溶劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供了利培酮微球在制備抗精神病藥物中的應(yīng)用，所述精神病包括急性和慢性精神分裂癥，其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀(如幻覺(jué)、妄想、思維紊亂、敵-見(jiàn)、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如反應(yīng)遲鈍、情緒淡及社交淡漠、少語(yǔ))，以及與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如抑郁、負(fù)罪感、焦慮)，優(yōu)選為精神分裂癥、焦慮、抑郁癥、周期性頭疼等。本發(fā)明所提供的微球可以制備成無(wú)菌粉末形式，在向患者給藥前，將微球混懸于一種可接受的分散溶媒中，所述分散溶媒由助懸劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、表面活性劑中的一種、或幾種及注射用水組成，所述助懸劑可以是羧曱基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、甘油中的一種或多種，所述等滲調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一種或多種等，所述表面活性劑為非離子型表面活性劑，如聚山梨酯系列(如聚山梨酯80、聚山梨酯60等)、泊洛沙姆系列(如泊洛沙姆188等)。通常采取腸胃外給藥，如肌肉注射、皮下注射、皮內(nèi)注射、腹內(nèi)注射等，給藥劑量，對(duì)于體重60kg的患者，以利培酮計(jì)，每次注射量為12.5~150mg，也即利培酮緩釋微球的治療有效量為0.22.5mg利培酮/kg體重，優(yōu)選0.41.7mg利培酮/kg體重。圖1為試驗(yàn)例1的體內(nèi)釋放的血藥濃度-時(shí)間曲線，表明采用封端PLGA的微球出現(xiàn)了明顯的突釋現(xiàn)象，而本發(fā)明制備的微球(未封端PLGA的微球)無(wú)明顯突釋現(xiàn)象。圖2為試驗(yàn)例2的體內(nèi)釋放的血藥濃度-時(shí)間曲線，表明采用封端PLGA的微球出現(xiàn)了明顯的突釋現(xiàn)象，而本發(fā)明制備的微球(未封端PLGA的微球)無(wú)明顯突釋現(xiàn)象。圖3為試驗(yàn)例3的體內(nèi)釋放的血藥濃度-時(shí)間曲線，表明采用封端PLGA的微球出現(xiàn)了明顯的突釋現(xiàn)象，而本發(fā)明制備的微球(未封端PLGA的微球)無(wú)明顯突釋現(xiàn)象。圖4為試驗(yàn)例4的體內(nèi)釋放的血藥濃度-時(shí)間曲線，表明釆用封端PLGA的微球出現(xiàn)了明顯的突釋現(xiàn)象，而本發(fā)明制備的微球(未封端PLGA的微球)無(wú)明顯突釋現(xiàn)象。圖5為試驗(yàn)例5的體內(nèi)釋放的血藥濃度-時(shí)間曲線，表明釆用封端PLGA的微球出現(xiàn)了明顯的突釋現(xiàn)象，而本發(fā)明制備的微球(未封端PLGA的微球)無(wú)明顯突釋現(xiàn)象。圖6為試驗(yàn)例6的體內(nèi)釋放的血藥濃度-時(shí)間曲線，表明特性粘度為0.42dL/g、0.52dL/g和0.66dL/g的PLGA-S制備的微球最適合于作為持續(xù)釋放4周的緩釋制劑，且無(wú)明顯突釋現(xiàn)象。圖7為試驗(yàn)例7的體內(nèi)釋放的血藥濃度-時(shí)間曲線，表明當(dāng)載藥量為45%以上時(shí)，藥物進(jìn)入體內(nèi)即刻釋放，無(wú)釋放停滯期。具體實(shí)施例方式本發(fā)明將結(jié)合下述實(shí)施例或試驗(yàn)例做進(jìn)一步詳細(xì)闡述，但應(yīng)當(dāng)理解，下述實(shí)施例僅僅用于闡述和解釋本發(fā)明，而并不限制本發(fā)明的范圍。應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于本發(fā)明中提及但沒(méi)有詳細(xì)說(shuō)明的方法、步驟、裝置、儀器、材料等，普通技術(shù)人員可以采用本領(lǐng)域熟知的相應(yīng)方法、步驟、裝置、儀器、材料等，或者按照本領(lǐng)域的常規(guī)知識(shí)和技術(shù)獲得。實(shí)施例1稱取4.0gPLGA-S(75/25，0.31)分子量33,000，6.0g利培酮，加入到50ml二氯曱烷中攪拌溶解得澄清溶液，將此溶液通過(guò)蠕動(dòng)泵加入到高速攪拌的冷至6。C的5000mlPVA溶液(0.5%)中，于1000rpm下分散乳化lmin，將轉(zhuǎn)速調(diào)至300rpm，攪拌槳轉(zhuǎn)速為150rpm，揮發(fā)除去有機(jī)溶劑，共揮發(fā)6hr;篩網(wǎng)過(guò)濾，去離子水洗5次，凍干得粉末狀微球，載藥量為49.4%，包封率為82.3%。實(shí)施例2稱取4.0gPLGA-S(75/25,0.42)分子量53,000，6.0g利培酮，加入到50ml二氯曱烷中攪拌溶解得澄清溶液，將此溶液通過(guò)蠕動(dòng)泵加入到高速攪拌的冷至6。C的5000mlPVA溶液(0.5%)中，于1000rpm下分散乳化lmin，將轉(zhuǎn)速調(diào)至300rpm，攪拌槳轉(zhuǎn)速為150rpm，揮發(fā)除去有機(jī)溶劑，共揮發(fā)6hr;篩網(wǎng)過(guò)濾，去離子水洗5次，凍干得粉末狀微球，載藥量為49.0%，包封率為81.7%。實(shí)施例3稱取4.0gPLGA-S(75/25,0.52)分子量74，000,6.0g利培酮，加入到50ml二氯曱烷中攪拌溶解得澄清溶液；將此溶液通過(guò)蠕動(dòng)泵加入到高速攪拌的冷至6。C的5000mlPVA溶液(0.5%)中，于1000rpm下分散乳化lmin，將轉(zhuǎn)速調(diào)至300rpm,攪拌槳轉(zhuǎn)速為150rpm,揮發(fā)除去有機(jī)溶劑，共揮發(fā)6hr;篩網(wǎng)過(guò)濾，去離子水洗5次，凍干得粉末狀微球，載藥量為50.7%，包封率為84.5%。實(shí)施例4稱取4.0gPLGA-S(75/25，0.66)分子量105,000，6.0g利培酮，加入到50ml二氯曱烷中攪拌溶解得澄清溶液；將此溶液通過(guò)蠕動(dòng)泵加入到高速攪拌的冷至6'C的5000mlPVA溶液(0.5%)中，于1000rpm下乳化lmin，將轉(zhuǎn)速調(diào)至300rpm,攪拌槳轉(zhuǎn)速為150rpm,揮發(fā)除去有機(jī)溶劑，共揮發(fā)6hr;篩網(wǎng)過(guò)濾，去離子水洗5次，凍干得粉末狀微球，載藥量為50.1%,包封率為83.5%。實(shí)施例5稱取4.0gPLGA-S(75/25,0.80)分子量141,000,6.0g利培酮，加入到50ml二氯曱烷中攪拌溶解得澄清溶液；將此溶液通過(guò)蠕動(dòng)泵加入到高速攪拌的冷至6'C的5000mlPVA溶液(0.5%)中，于800rpm下乳化lmin，將轉(zhuǎn)速調(diào)至300rpm,攪拌槳轉(zhuǎn)速為150rpm,揮發(fā)除去有機(jī)溶劑，共揮發(fā)6hr;篩網(wǎng)過(guò)濾，去離子水洗5次，凍干得粉末狀微球，載藥量為50.5%，包封率為84.2%。實(shí)施例6稱取4.0gPLGA-S(75/25,0.55)分子量80,000，6.0g利培酮,加入到50ml二氯曱烷中攪拌溶解得澄清溶液；將此溶液通過(guò)蠕動(dòng)泵加入到高速攪拌的冷至6。C的5000mlPVA溶液(0.5%)中，于800rpm下乳化lmin，將轉(zhuǎn)速調(diào)至300rpm，攪拌槳轉(zhuǎn)速為150rpm,揮發(fā)除去有機(jī)溶劑，共揮發(fā)6hr;篩網(wǎng)過(guò)濾，去離子水洗5次，凍干得粉末狀微球，載藥量為50.3°/。，包封率為83.8°/。。實(shí)施例7稱取4.5gPLGA畫(huà)S(75/25，0.55)分子量80,000，5.5g利培酮，加入到50ml二氯曱烷中攪拌溶解得澄清溶液；將此溶液通過(guò)蠕動(dòng)泵加入到高速攪拌的冷至6。C的5000mlPVA溶液(0.5%)中，于800rpm下乳化lmin,將轉(zhuǎn)速調(diào)至300rpm，攪拌槳轉(zhuǎn)速為150rpm，揮發(fā)除去有機(jī)溶劑，共揮發(fā)6hr;篩網(wǎng)過(guò)濾，去離子水洗5次，凍干得粉末狀微球，載藥量為45.5%,包封率為82.7%。實(shí)施例8稱取5.0gPLGA-S(75/25,0.55)分子量80,000，5,0g利培酮，加入到50ml二氯曱烷中攪拌溶解得澄清溶液；將此溶液通過(guò)蠕動(dòng)泵加入到高速攪拌的冷至6。C的5000mlPVA溶液(0.5%)中，于800rpm下乳化lmin,將轉(zhuǎn)速調(diào)至300rpm,攪拌槳轉(zhuǎn)速為150rpm,揮發(fā)除去有機(jī)溶劑，共揮發(fā)6hr;篩網(wǎng)過(guò)濾，去離子水洗5次，凍干得粉末狀微球，載藥量為40.3%,包封率為80.6%。實(shí)施例9稱取5.5gPLGA-S(75/25，0.55)分子量80,000，4.5g利培酮，加入到50ml二氯曱烷中攪拌溶解得澄清溶液；將此溶液通過(guò)蠕動(dòng)泵加入到高速攪拌的冷至6。C的5000mlPVA溶液(0.5%)中，于800rpm下乳化lmin,將轉(zhuǎn)速調(diào)至300rpm，攪拌槳轉(zhuǎn)速為150rpm，揮發(fā)除去有機(jī)溶劑，共揮發(fā)6hr;篩網(wǎng)過(guò)濾，去離子水洗5次，凍干得粉末狀微球，載藥量為35.6%,包封率為79.1%。實(shí)施例10稱取3.5gPLGA-S(75/25，0.40)分子量49,000，6.5g利培酮,加入到50ml二氯曱烷中攪拌溶解得澄清溶液；將此溶液通過(guò)蠕動(dòng)泵加入到高速攪拌的冷至6。C的5000mlPVA溶液(0.5%)中，于800rpm下乳化lmin,將轉(zhuǎn)速調(diào)至300rpm，攪拌槳轉(zhuǎn)速為150rpm,揮發(fā)除去有機(jī)溶劑，共揮發(fā)6hr;篩網(wǎng)過(guò)濾，去離子水洗5次，凍干得粉末狀微球，載藥量為55.8%，包封率為85.8%。實(shí)施例11稱取3.0gPLGA-S(75/25，0.45)分子量59,000，7.0g利培酮，加入到50ml二氯曱烷中攪拌溶解得澄清溶液；將此溶液通過(guò)蠕動(dòng)泵加入到高速攪拌的冷至6"C的5000mlPVA溶液(0.5%)中，于800rpm下乳化lmin，將轉(zhuǎn)速調(diào)至300rpm,攪拌槳轉(zhuǎn)速為150rpm,揮發(fā)除去有機(jī)溶劑，共揮發(fā)6hr;篩網(wǎng)過(guò)濾，去離子水洗5次，凍干得粉末狀微球，載藥量為60.3%,包封率為86.1%。實(shí)施例12稱取600mgPLGA-S(50/50，0.25)分子量24，000，900mg利培酮，加入到7.5ml二氯曱烷中攪拌溶解得澄清溶液；將此溶液通過(guò)蠕動(dòng)泵加入到高速攪拌的冷至6。C的750mlPVA溶液(0.5%)中，于1600rpm下乳化2min，將轉(zhuǎn)速調(diào)至400rpm,于冷水浴中攪拌lhr，于室溫下攪拌4hr;篩網(wǎng)過(guò)濾，去離子水洗5次，凍干得粉末狀微球載藥量為47.8%，包封率為79.7%。實(shí)施例13稱取4.0gPLGA畫(huà)S(75/25,0.70)分子量116,000，利培酮6.0g,加入到50ml二氯曱烷中攪拌溶解得澄清溶液；將此溶液通過(guò)蠕動(dòng)泵加入到高速攪拌的冷至6。C的5000mlPVA溶液(0.5%)中，于800rpm下乳化lmin，將轉(zhuǎn)速調(diào)至300rpm，攪拌槳轉(zhuǎn)速為150rpm，共揮發(fā)6hr;篩網(wǎng)過(guò)濾，去離子水洗5次，凍干得粉末狀微球，載藥量為49.1%，包封率為81.8%。實(shí)施例14稱取4.0gPLGA-S(85/15,0.51)分子量72,000,利培酮6.0g,加入到50ml二氯曱烷中攪拌溶解得澄清溶液；將此溶液通過(guò)蠕動(dòng)泵加入到高速攪拌的冷至6。C的5000mlPVA溶液(0.5%)中，于800rpm下乳化lmin,將轉(zhuǎn)速調(diào)至300rpm，攪拌槳轉(zhuǎn)速為150rpm，揮發(fā)除去有機(jī)溶劑，共揮發(fā)6hr;篩網(wǎng)過(guò)濾，去離子水洗5次，凍干得粉末狀微球，載藥量為49.5%,包封率為82.5%。實(shí)施例15稱取4.0gPLGA-S(85/15，0.51)分子量72,000，6.0g雙羥萘酸利培酮，加入到50ml二氯曱烷中攪拌溶解得澄清溶液；該溶液經(jīng)一噴頭以霧狀噴至水凍的乙醇溶液中，用乙醇將微球中二氯曱烷不斷抽提，篩網(wǎng)過(guò)濾，去離子水洗5次，凍干得粉末狀微球，載藥量為48.2%，包封率為80.3%。實(shí)施例16稱取4.2gPLGA-S(85/15，0.51)分子量72,000，4.2g雙羥萘酸利培酮，加入到100ml丙酮中攪拌溶解得澄清溶液，經(jīng)噴霧干燥后得到微球。載藥量為46.3%,包封率為92.6%。實(shí)施例17稱取3.5gPLGA-S(75/25,0.52)分子量74,000,6.5g利培酮,加入到50ml二氯曱烷中攪拌溶解得澄清溶液；將此溶液通過(guò)蠕動(dòng)泵加入到高速攪拌的冷至6。C的5000mlPVA溶液(0.5%)中，于1000rpm下分散乳化lmin，將轉(zhuǎn)速調(diào)至300rpm，攪拌槳轉(zhuǎn)速為150rpm，揮發(fā)除去有機(jī)溶劑，共揮發(fā)6hr;篩網(wǎng)過(guò)濾，去離子水洗5次，凍干得粉末狀微球，載藥量為55.6%,包封率為85.5%。實(shí)施例18稱取450mgPLGA-S(75/25,0.52)分子量74,000,1050mg利培酮，加入到7.5ml二氯曱烷中攪拌溶解得澄清溶液，將此溶液通過(guò)蠕動(dòng)泵加入到高速攪拌的冷至6。C的750mlPVA溶液(0.5%)中，于1400rpm下分散乳化2min，將轉(zhuǎn)速調(diào)至400rpm，于冷水浴中攪拌lhr,于室溫下攪拌4hr揮發(fā)除去有機(jī)溶劑；篩網(wǎng)過(guò)濾，去離子水洗5次，凍干得粉末狀微球，測(cè)定載藥量為64.3°/。，包封率為91.9%。試驗(yàn)例1PLGA-S(75/25，0.31)和PLGA-Z(75/25,0.31)制備的利培酮微球犬體內(nèi)釋放對(duì)比試驗(yàn)1)試驗(yàn)材料試驗(yàn)藥物PLGA-S(75/25,0.31)利培酮微球，按實(shí)施例l制備得到；PLGA-Z(75/25，0.31)利培酮微球，采用PLGA-Z(75/25,0.31)按實(shí)施例l制備得到。試-險(xiǎn)動(dòng)物健康Beagle犬8只，雌》禽各半，體重9.5~10.5kg。試驗(yàn)儀器API4000型三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜儀，配有離子噴霧離子化源以及Analyst1.4.數(shù)據(jù)處理軟件，美國(guó)AppliedBiosystem公司；Agilent1100高效液相色i普系統(tǒng)。2)方法與結(jié)果動(dòng)物隨機(jī)分為2組(PLGA-S組和PLGA-Z組)，每組4只，分別肌肉注射1.72mg/kg(以利培酮計(jì))，并于給藥前(0小時(shí))和給藥后lh、3h、6h、ld、2d、4d、6d、8d、10d、12d、14d、16d、18d、20d、22d、24d、26d，由犬前肢靜脈取血3ml，并立即移入經(jīng)肝素處理的離心管中，離心lOmin(3600rpm)，分離血漿，于-37。C冰箱中保存待測(cè)。分別檢測(cè)血漿中利培酮及其代謝產(chǎn)物9-羥基利培酮的血藥濃度，結(jié)果見(jiàn)表1和圖1。結(jié)果顯示封端PLGA制備得到的利培酮微球出現(xiàn)了明顯的突釋現(xiàn)象，而未封端PLGA制備得到的利培酮微球釋放平穩(wěn)，沒(méi)有突釋現(xiàn)象。表1犬肌肉注射微球后不同時(shí)間的血藥濃度(ng/mL)時(shí)間/天00.0420.1250.2512468PLGA-S0.00.7201.2651.6701.2233.4293.3224.5557.771PLGA-Z0.070.40039.9329.5110.804.52.529.2512.56時(shí)間/天101214161820222426PLGA-S12.31616.0109.2336.6083.1691.8730.9660.3240.126PLGA-Z13.046.964.736.444,164.122.441.661.18注血藥濃度為利培酮和9-羥基利培酮之和試驗(yàn)例2PLGA-S(75/25,0.42)和PLGA-Z(75/25，0.42)制備的利培酮微球犬體內(nèi)釋》文對(duì)比試-驗(yàn)1)試驗(yàn)材料試驗(yàn)藥物PLGA-S(75/25，0.42)利培酮微球，按實(shí)施例2制備得到；PLGA-Z(75/25,0.42)利培酮微球，采用PLGA-Z(75/25，0.42)按實(shí)施例2制備得到；試驗(yàn)動(dòng)物健康Beagle犬8只，雌雄各半，體重9.5~10.5kg。試驗(yàn)儀器同試-驗(yàn)例1。2)方法與結(jié)果試驗(yàn)方法同試馬全例1，耳又血時(shí)間為Oh、lh、3h、6h、ld、2d、4d、6d、8d、10d、12d、14d、16d、18d、20d、22d、24d、26d、28d、30d、32d、34d、36d。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2和圖2。結(jié)果表明封端PLGA制備得到的利培酮微球出現(xiàn)了明顯的突釋現(xiàn)象，而未封端PLGA制備得到的利培酮微球釋放平穩(wěn)，沒(méi)有明顯突釋現(xiàn)象。表2犬肌肉注射微球后不同時(shí)間的血藥濃度(ng/mL)時(shí)間/天00.0420.1250.251246810PLGA-SPLGA-Z0.0000.0004.60033.2004.10016.5003.46011.3702.2603.0503.9101.7303.4702.3409.8309.14012.86016.16012.15021.110時(shí)間/天12141618202224262830PLGA-SPLGA-Z7.02015.61010.3509.80011.7306.1205.7204.2502.9102.9303.1993.1991.8811.8811.2011.2010.9840.9840.3290.539注血藥濃度為利培酮和9-羥基利培酮之和試驗(yàn)例3PLGA-S(75/25，0.52)和PLGA-Z(75/25，0.52制備的利培酮孩i球犬體內(nèi)釋放對(duì)比試驗(yàn)1)試驗(yàn)材料試驗(yàn)藥物PLGA-S(75/25,0.52)利培酮微球，按實(shí)施例3制備得到；PLGA-Z(75/25，0.52)利培酮微球，采用PLGA-Z(75/25，0.52)按實(shí)施例3制備得到。試驗(yàn)動(dòng)物健康Beagle犬8只，雌雄各半，體重9.5~10.5kg。試驗(yàn)儀器同試驗(yàn)例1。2)方法與結(jié)果試驗(yàn)方法同試-瞼例2。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3和圖3.結(jié)果表明封端PLGA制備得到的利培酮微球出現(xiàn)了明顯的突釋現(xiàn)象，而未封端PLGA制備得到的利培酮微球釋放平穩(wěn)，沒(méi)有明顯突釋現(xiàn)象。_表3犬肌肉注射孩i球后不同時(shí)間的血藥濃度(ng/mL)時(shí)間/天00.0420.1250.251246810PLGA-S0.0004.0212.3081.5400.8653.■5122.5446.87410.41311.674PLGA-Z0.00069.10045.83035.44013.2703.6101.2607.53011.53015.220時(shí)間/天12141618202224262830PLGA-S6.7145.1966.0287.8065.4596.6993.1992.8812.2011.984PLGA-Z6.7204.8707.1404.4003.3305.1903.3303.0902.5201.710注血藥濃度為利培酮和9-羥基利培酮之和試驗(yàn)例4PLGA-S(75/25，0.66)和PLGA-Z(75/25，0.66)制備的利培酮微球犬體內(nèi)釋放對(duì)比試驗(yàn)1)試驗(yàn)材料試驗(yàn)藥物PLGA-S(75/25，0.66)利培酮微球，按實(shí)施例4制備得到；PLGA-Z(75/25，0.66)利培酮微球，采用PLGA-Z(75/25,0.66)按實(shí)施例4制備得到。試驗(yàn)動(dòng)物健康Beagle犬8只，雌雄各半，體重9.5-10.5kg。試驗(yàn)儀器同試驗(yàn)例1。2)方法與結(jié)果試驗(yàn)方法同試驗(yàn)例2。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4和圖4.結(jié)果表明封端PLGA制備得到的利培酮微球出現(xiàn)了明顯的突釋現(xiàn)象，而未封端PLGA制備得到的利培酮微球釋放平穩(wěn)，突釋現(xiàn)象明顯低于封端PLGA制備的微球。_表4犬肌肉注射微球后不同時(shí)間的血藥濃度(ng/mL)_時(shí)間/天00.0420.1250.251246810PLGA-S0.00013.5069.4007.2313.8887.0055.9665.5788.92812.821<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>PLGA-S(75/25，0.66)、PLGA-S(75/25,0.80)犬體內(nèi)釋放結(jié)果比較1)數(shù)據(jù)來(lái)源試驗(yàn)例l、2、3、4、5中PLGA-S測(cè)定結(jié)果。2)試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表6和圖6結(jié)果表明從釋放周期和突釋特性考慮，特性粘度為0.42dL/g、0.52dL/g、0.66dL/g的PLGA-S制備的利培酮微球無(wú)明顯突釋，為持續(xù)釋放4周的理想制劑。表6犬肌肉注射微球后不同時(shí)間的血藥濃度(ng/mL)時(shí)間/天00.0420.1250.251246810PLGA-S(75/25，0.31)0.00.7201.2651.6701.2233.4293.3224.5557.77112.316PLGA-S(75/25,0.42)0.0004.6004.1003.4602.2603.9103.4709.83012.86012.150PLGA-S(75/25,0.52)0.0004.0212.3081.5400.8653.5122.5446.87410.41311.674PLGA-S(75/25，0.66)0.00013.5069.4007.2313.8887.0055.9665.5788.92812.821PLGA-S(75/25,0.80)0.00025.51017.78011.9805.9704.5204.8503.5903.5005.400時(shí)間/天12141618202224262830PLGA-S(75/25,0.31)16.0109.2336.6083.1691.8730.9660.3240.126一_PLGA-S(75/25,0.42)7.02010.35011.7305.7202.9103.1991.8811.2010.9840.329PLGA-S(75/25,0.52)6.7145.1966.0287.8065.4596.6993.1992.8812.2011.984PLGA-S(75/25,0.66)14.49212.5149.0758.87910.36010.6666.8403.3381.5410.878PLGA-S(75/25,0.80)10.51012.65013.35010.8708.0507.6709.6008.2904.9602.190注血藥濃度為利培酮和9-羥基利培酮之和試驗(yàn)例7不同載藥量的利培酮微球犬體內(nèi)釋放結(jié)果比較1)試驗(yàn)材料試驗(yàn)藥物載藥量分別為50.3%、45.5%、40.3%、35.6%的利培酮微球，按實(shí)施例6-9分別制備得到；試驗(yàn)動(dòng)物健康Beagle犬12只，每組3只，雌雄各半，體重9.5~10.5kg。試驗(yàn)儀器同試驗(yàn)例1。2)方法與結(jié)果試驗(yàn)方法同試驗(yàn)例2。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表7和圖7.結(jié)果表明當(dāng)載藥量為45%以上時(shí)，藥物進(jìn)入體內(nèi)即刻釋放，無(wú)釋放停滯期。_表7犬肌肉注射微球后不同時(shí)間的血藥濃度(ng/mL)_時(shí)間/天00.0420.1670.25124681035.6%0.0000.8270.7840.7890.6760.5540.3770.9112.1133.67840.3%0.0000.3730.4870.4540.5140.5893.2899.37812.69311.90545.5%0.0004.0192.7332.6643.6254.0994.'54510.62819.07519.49650.7%0.0005.1443.6863.3155.1576.7026.23514.83724.67628.289時(shí)間/天1214161820222426283035.6%11.68016.62033.09337.16029.16317.74412.8956.4815.0692.39540.3。/18.67827.44739.12138.38424.67615.8817.7734.0622.2341.02245.5%14.42915.50917.35719.82816.0009.6006.0003.0002.6021.13250.7%20.06720.04824.09426.46918.659.4535.2162.7652.5050.939注血藥濃度為利培酮和9-羥基利培酮之和。權(quán)利要求1.一種利培酮緩釋微球，其特征在于，其含有利培酮或9-羥基利培酮或其鹽和未封端的丙交酯-乙交酯共聚物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利培酮緩釋微球，其特征在于，所述未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的特性粘度為0.250.80dL/g，優(yōu)選為0.400.70dL/g，更優(yōu)選為0.45~0.55dL/g。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利培酮緩釋微球，其特征在于，所述未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量Mw為20,000-140,000，優(yōu)選為50,000-120,000,更優(yōu)選為60，000-80，000。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的利培酮援釋微球，其特征在于，其含有的利培酮或9-羥基利培酮或其鹽為4565%重量，優(yōu)選為4560°/。重量，更優(yōu)選為45~55%重量；未封端的丙交酯-乙交酯共聚物為35~55%重量，優(yōu)選為40~55%重量，更優(yōu)選為45~55%重量。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的利培酮緩釋微球，其特征在于，所述未封端的丙交酯-乙交酯共聚物中丙交酯和乙交酯的摩爾比為85~50:15~50，優(yōu)選為75:25。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的利培酮緩釋微球，其特征在于，所述利培酮或9-羥基利培酮的鹽選自無(wú)機(jī)酸鹽和有機(jī)酸鹽；優(yōu)選地，所述無(wú)機(jī)酸鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、疏酸鹽和磷酸鹽等，所述有機(jī)酸鹽選自乙酸鹽、丙酸鹽、羥基乙酸鹽、2-羥基丙酸鹽、雙羥萘酸鹽鹽、2-氧代丙酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、2-丁烯二酸鹽、曱磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽和曱苯磺酸等。7.制備權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的利培酮緩釋微球的方法，其特征在于，所述方法選自乳化-溶劑揮發(fā)法、噴霧干燥法和噴霧提取法。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述乳化-溶劑揮發(fā)法包括以下步驟將利培酮或9-羥基利培酮或其鹽及未封端的丙交酯-乙交酯共聚物溶于有機(jī)溶劑中形成油相，再將該油相注入到由水溶性高分子配制的水相溶液中，通過(guò)機(jī)械攪拌或靜態(tài)混合器進(jìn)行分散乳化后，揮干有機(jī)溶劑，洗滌、過(guò)濾，制得微球；優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑選自由代烴(如二氯曱烷、氯仿、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷等)、乙酸乙酯、曱酸乙酯、乙醚、環(huán)己烷、苯曱醇或它們的混合溶劑；所述水溶性高分子選自聚乙烯醇、羧曱基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚曱基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉或它們的混合物。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述噴霧干燥法包括以下步驟將利培酮或9-羥基利培酮或其鹽及未封端的丙交酯-乙交酯共聚物溶于有機(jī)溶劑中形成油相，過(guò)濾，采用噴霧干燥法，制得微球；優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑選自二氯曱烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、苯曱醇、冰醋酸或它們的混合物。10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述噴霧提取法包括以下步驟將利培酮或9-羥基利培酮或其鹽及未封端的丙交酯-乙交酯共聚物溶于有機(jī)溶劑中形成油相，再將該油相噴霧至有機(jī)非溶劑中或水中，提取出有機(jī)溶劑后，制得微球；優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑選自二氯曱烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、苯曱醇、水醋酸或它們的混合物；所述有才幾非溶劑可選自曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、石油醚、烷爛、石蠟油等或它們的混合物。11.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的利培酮緩釋微球在制備抗精神病的藥物中的用途；優(yōu)選地，所述精神病包括急性和慢性精神分裂癥，其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀和明顯的陰性癥狀，以及與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀。12.—種用于治療和/或預(yù)防精神病的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物包含權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的利培酮微球。全文摘要本發(fā)明提供了一種利培酮緩釋微球、其制備方法和用途。所述微球含有利培酮或9-羥基利培酮或其鹽和未封端的丙交酯-乙交酯共聚物。本發(fā)明所提供的利培酮緩釋微球具有更高的載藥量，體內(nèi)無(wú)突釋現(xiàn)象、血藥濃度平穩(wěn)，且無(wú)藥物釋放停滯期，可以大大減少患者的給藥頻率，減少每次給藥體積，提高了患者的順應(yīng)性，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。文檔編號(hào)A61K9/16GK101653422SQ20091016712公開(kāi)日2010年2月24日申請(qǐng)日期2009年8月20日優(yōu)先權(quán)日2008年8月20日發(fā)明者宏于,劉萬(wàn)卉,孫考祥,梁榮才,沙春潔,濤王,王麒麟,郎躍武申請(qǐng)人:山東綠葉制藥有限公司