專利名稱：長效可注射利培酮原位凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種長效可注射利培酮原位凝膠。
技術(shù)背景
利培酮是非典型抗精神病藥，是一種具有獨特性質(zhì)的選擇性單胺能拮抗藥，用于 治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種明顯的精神病陽性癥狀(如幻覺、幻想、思維紊 舌L、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語)，也可減輕與 精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如抑郁、負(fù)罪感、焦慮)。利培酮療效顯著、副作用少，受到臨 床重視。最近發(fā)現(xiàn)利培酮對焦慮、抑郁、焦慮抑郁共病有很好的治療和輔助治療效果，對與 戰(zhàn)爭有關(guān)的創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征也有明顯療效。精神病、焦慮和抑郁患者本身往往抗拒用藥，難以保證定時定量服用頻繁用藥的 片劑或注射劑。因此這些藥物的緩釋制劑在臨床應(yīng)用中具有明顯優(yōu)勢。西安楊森開發(fā)的注 射用利培酮微球，一月只需注射一次，但由于其制備工藝復(fù)雜等原因，大規(guī)模生產(chǎn)有一定難 點，造成注射用利培酮微球售價昂貴，難以在臨床上推廣。原位凝膠(in-situ gel)，又稱在體凝膠、在位凝膠，是指高分子材料以溶液或半 固體狀態(tài)給藥后，在給藥部位對外界刺激(用藥部位的溫度、PH值、離子種類和濃度、光照 度等變化)發(fā)生響應(yīng)，發(fā)生分散狀態(tài)或構(gòu)象的可逆轉(zhuǎn)化，形成半固體或固體制劑。原位凝 膠系統(tǒng)在注射前呈溶液態(tài)，在注射后能夠流入并填充于組織間隙，注射后能在體內(nèi)發(fā)生溶 液_凝膠相變，特別適于注射緩控釋系統(tǒng)。注射用緩釋原位凝膠的原理是選用不溶于水的 可生物降解聚合物溶解在合適的生物相容的溶劑中，形成流動性好的溶液，再將藥物溶解 或混懸于此溶液中，用注射器注射到皮下或其它部位。當(dāng)含藥溶液遇到體內(nèi)組織時就會凝 結(jié)、固化、沉淀，形成凝膠骨架。藥物隨著聚合物的不斷降解、溶蝕而緩慢釋放，且遵循藥物 從聚合物凝膠骨架中擴散、溶解的一般規(guī)律。原位凝膠主要包括四種類型，溫度敏感型、PH敏感型、離子敏感型和溶劑去除型。 溫度敏感型原位凝膠材料指的是在某一溫度的之上或之下時，呈易流動溶液或分散液，當(dāng) 材料溫度達到此溫度之下或之上后，呈難流動的凝膠態(tài)。PH敏感型原位凝膠材料指的是在 某一 PH(或酸度)值的之上或之下時，呈易流動溶液或分散液，當(dāng)材料pH達到此pH值之下 或之上后，呈難流動的凝膠態(tài)。離子強度敏感型原位凝膠材料指的是材料的性質(zhì)與環(huán)境中 離子強度有關(guān)，離子強度的變化直接影響材料在溶液中的粘度，即形成凝膠的程度。離子一 般為Na+、K+、Ca2+、Zn2+。溶劑去除型原位凝膠的機理是利用某些生物相容性好的有機溶媒 溶解可生物降解聚合物，當(dāng)注射到皮下或肌內(nèi)時，有機溶媒很快逸散至周圍組織中，體液中 的水(可生物降解材料的不良溶媒)可滲透至有機相中，使其中的聚合物因溶解度降低而 發(fā)生沉淀。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種長效可注射利培酮原位凝膠。將利培酮制成長效可注射原位凝膠后，既保持了使用利培酮微球的患者依從性好的優(yōu)點，又避免了微球制劑本身制備工藝 復(fù)雜、不利于規(guī)?；a(chǎn)、成本高、易導(dǎo)致有機溶劑殘留的缺點。該長效可注射利培酮原位 凝膠制備工藝簡單，利于規(guī)?；a(chǎn)，載藥量高，成本低。本發(fā)明中的長效可注射利培酮原位凝膠，含有利培酮和原位凝膠材料。本發(fā)明中的原位凝膠材料選自用于溶劑去除型原位凝膠的可生物降解聚合物、溫 度敏感型原位凝膠材料、PH敏感型原位凝膠材料、離子強度敏感型原位凝膠材料中的一種 或多種。也就是說，這些原位凝膠材料在長效可注射利培酮原位凝膠中可以單用，也可以合 用。本發(fā)明中的用于溶劑去除型原位凝膠的可生物降解聚合物選自聚乳酸(PLA )、聚 乳酸羥基乙酸(PLGA)、聚乳酸_聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇嵌段共 聚物、聚N-異丙基丙烯酰胺、乙酸異丁酸蔗糖酯，優(yōu)選的是聚乳酸(PLA)、聚乳酸羥基乙酸 (PLGA)。本發(fā)明中的溫度敏感型原位凝膠材料選自泊洛沙姆407 (Poloxamer 407，P407)、 泊洛沙姆188、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、殼聚糖衍生物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、 聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、乙羥基乙基纖維素、聚己內(nèi)酯聚乙二醇嵌段共聚 物、聚N-異丙基丙烯酰胺，優(yōu)選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纖維素、聚乳酸-聚乙 二醇嵌段共聚物、聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚 物、聚N-異丙基丙烯酰胺，更優(yōu)選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纖維素。本發(fā)明中的PH敏感型原位凝膠材料選自醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、羥丙甲纖維素 酞酸酯(HPMCP)、卡波姆、殼聚糖，優(yōu)選自醋酸纖維素酞酸酯、卡波姆。本發(fā)明中的離子強度 敏感型原位凝膠材料選自海藻酸鹽、結(jié)冷膠。本發(fā)明中的長效可注射利培酮原位凝膠中單用一種原位凝膠材料時，優(yōu)選的是用 于溶劑去除型原位凝膠的可生物降解聚合物。長效可注射利培酮原位凝膠中合用多種原位 凝膠材料時，優(yōu)選的是將溫度敏感型原位凝膠材料、PH敏感型原位凝膠材料、離子強度敏感 型原位凝膠材料中的一種與用于溶劑去除型原位凝膠的可生物降解聚合物結(jié)合使用。用于溶劑去除型原位凝膠在制備是需要采用溶劑將利培酮和凝膠材料溶解。溶 劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甘油三醋酸酯、乳酸乙酯、甘油縮甲醛、苯甲酸芐酯、二甲亞 砜、丙酮、乙醇、2-吡咯烷酮、碳酸丙烯酯，優(yōu)選自N-甲基吡咯烷酮、乳酸乙酯、甘油縮甲醛、 乙醇、2-吡咯烷酮，更優(yōu)選的是N-甲基吡咯烷酮。長效可注射利培酮原位凝膠的制備方法可參考相關(guān)文獻和專業(yè)技術(shù)。一般地，將 原位凝膠基質(zhì)和利培酮置于適宜溶劑中，充分分散或溶解，進行皮下或肌內(nèi)注射。如果采用 不同機制的環(huán)境敏感性原位凝膠材料，可使其快速膠凝。


圖1.利培酮/PLGA/泊洛沙姆407原位凝膠圖2.利培酮/PLGA/泊洛沙姆407原位凝膠體外釋藥曲線
具體實施例方式實施例1.長效可注射利培酮/PLGA原位凝膠
稱取25g PLGA (Mn = 10000, LA GA = 50 50)溶于 IOOmL NMP 中，混勻，配制 成聚合物溶液，然后加入5g利培酮，攪拌溶解，即得長效可注射利培酮原位凝膠。實施例2.長效可注射利培酮/PLGA/泊洛沙姆407原位凝膠稱取25g PLGA (Mn = 10000，LA GA = 50 50)和 5g 泊洛沙姆 407 溶于 IOOmL NMP中，混勻，配制成聚合物溶液，然后加入5g利培酮，攪拌溶解，即得長效可注射利培酮原 位凝膠(圖1)。取約含25mg利培酮的長效可注射利培酮原位凝膠緩慢注入到IOOOmL含0. 02%疊 氮鈉的磷酸鹽緩沖液(藥典標(biāo)準(zhǔn)，PH7.4)的玻璃瓶中，加蓋密封，放入恒溫空氣搖床(37°C， 轉(zhuǎn)速50rpm)中，分別于2h、8h、ld、3d、7d、IOcU 14d、21d、28d，取IOmL釋放介質(zhì)，并補加相同 溫度的釋放介質(zhì)10mL。不同點取的釋放介質(zhì)用HPLC法在279nm處測定利培酮濃度，計算累 計釋放百分率(圖3)，發(fā)現(xiàn)藥物可緩釋30天以上。將此原位凝膠注射到大鼠皮下，2小時后處死，觀察皮下凝膠形成情況，發(fā)現(xiàn)已經(jīng) 形成白色凝聚態(tài)固體。實施例3.長效可注射利培酮/PLA原位凝膠稱取35g PLA(Mn = 15000)溶于IOOmL乳酸乙酉旨/乙醇(60 40)中，混勻，配制成聚合物溶液，然后加入IOg利培酮，攪拌溶解，即得長效可注射利培酮原位凝膠。
權(quán)利要求
一種長效可注射利培酮原位凝膠。
2.如權(quán)利要求1所述的長效可注射利培酮原位凝膠，含有利培酮和原位凝膠材料。
3.如權(quán)利要求2所述的長效可注射利培酮原位凝膠，原位凝膠材料選自用于溶劑去除 型原位凝膠的可生物降解聚合物、溫度敏感型原位凝膠材料、PH敏感型原位凝膠材料、離子 強度敏感型原位凝膠材料中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求2所述的長效可注射利培酮原位凝膠，原位凝膠材料是將溫度敏感型原 位凝膠材料、PH敏感型原位凝膠材料、離子強度敏感型原位凝膠材料中的一種與用于溶劑 去除型原位凝膠的可生物降解聚合物結(jié)合使用。
5.如權(quán)利要求2所述的長效可注射利培酮原位凝膠，原位凝膠材料是用于溶劑去除型 原位凝膠的可生物降解聚合物。
6.如權(quán)利要求4所述的長效可注射利培酮原位凝膠，用于溶劑去除型原位凝膠的可生 物降解聚合物選自聚乳酸、聚乳酸羥基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羥基乙 酸_聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-異丙基丙烯酰胺、乙酸異丁酸蔗糖酯。
7.如權(quán)利要求4所述的長效可注射利培酮原位凝膠，用于溶劑去除型原位凝膠的可生 物降解聚合物選自聚乳酸、聚乳酸羥基乙酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種長效可注射利培酮原位凝膠。將利培酮制成長效可注射原位凝膠后，既保持了使用利培酮微球的患者依從性好的優(yōu)點，又避免了微球制劑本身制備工藝復(fù)雜、不利于規(guī)?；a(chǎn)、成本高、易導(dǎo)致有機溶劑殘留的缺點。該長效可注射利培酮原位凝膠制備工藝簡單，利于規(guī)?；a(chǎn)，載藥量高，成本低。長效可注射利培酮原位凝膠，含有的原位凝膠材料選自用于溶劑去除型原位凝膠的可生物降解聚合物、溫度敏感型原位凝膠材料、pH敏感型原位凝膠材料、離子強度敏感型原位凝膠材料中的一種或多種。
文檔編號A61P25/18GK101829047SQ20101018013
公開日2010年9月15日 申請日期2010年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月24日
發(fā)明者李淼, 杜麗娜, 王辰允, 蘇暢, 金義光 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所