專利名稱：在控釋制劑中的聚合物增強(qiáng)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種聚合物增強(qiáng)劑在控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑的生產(chǎn)或 貯藏中的用途。它也涉及一種控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑及其制備方法。更 具體地說，它涉及一種性能改善的控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑，該控釋制劑包 含含有生物活性物質(zhì)的芯料及外覆于上述芯料的含有眾多充有空氣的釋藥微孔的及含有 聚合物增強(qiáng)劑的聚合物控釋衣膜，其中，上述聚合物與上述聚合物增強(qiáng)劑的接觸角低于 90°，上述上述釋藥微孔是經(jīng)升華可升華的物質(zhì)和/或降解可降解成無害氣體的物質(zhì)而 獲得的。
背景技術(shù)：
一些水不溶性聚合物在控釋制劑，特別是零級釋放的控釋制劑中通過包衣控 制藥物釋放。由于聚合物的水不溶性，常常需要衣膜的微孔來改善控釋衣膜的通透性 (permeability)以利于水分的滲透及藥物的釋放，特別是藥物的溶解性偏低及制劑總表面 積較小時。例如，已有技術(shù)提出一些控釋制劑制備方法，其通過揮發(fā)在薄膜中的具有揮發(fā) 性的成分或降解在薄膜中的可降解成無害氣體的成分來形成微孔的方法來控釋藥物釋 放。例如EP0425023(或US42561989、US5126146)揭示了一種含有微孔的纖維質(zhì)薄 膜衣的通過滲透壓控釋釋放藥物的裝置，此微孔的平均孔徑為10埃-100微米，占薄膜衣 體積的5-95%。在此專利技術(shù)實(shí)施方案中，發(fā)明人提及了一種通過在薄膜愈合(固化， curing)處理過程中在薄膜中產(chǎn)生氣體使薄膜形成微孔的方法。所述產(chǎn)氣的方法是揮發(fā)在 薄膜中的具有揮發(fā)性的成分或通過化學(xué)反應(yīng)生產(chǎn)氣體。此外，US5798119揭示了一種含有微孔的薄膜衣及一釋藥開口的在非水環(huán)境中 控釋釋放有效成分的滲透泵裝置，此微孔被氣體充滿，其平均孔徑為0.1-30微米，占薄 膜衣體積的5-95%。在此專利技術(shù)實(shí)施方案中，發(fā)明人提及了利用薄荷腦、萘、樟腦、 苯酚、乙酸銨、碳酸銨等可升華的或可降解的成分顆粒在薄膜衣中形成微孔的方法。上述提及的二專利技術(shù)沒有對利用揮發(fā)在薄膜中的具有揮發(fā)(或升華)性的成分 (物質(zhì))或降解在薄膜中的可降解成無害氣體的成分(物質(zhì))來形成微孔的方法作進(jìn)一步 的說明，同時至今沒有此類其他相關(guān)技術(shù)。本發(fā)明人對此方法作進(jìn)一步深入的研究，結(jié) 果發(fā)現(xiàn)，制成的控釋制劑制具有一些較嚴(yán)重的問題，特別中聚合物增塑后其玻璃化溫度 (Tg)較低時。例如，制劑的穩(wěn)定性有較大的問題此技術(shù)制備的控釋制劑存放一段時間后， 其釋藥性能或釋藥的速率常常較大幅度的下降，而制劑中的藥物含量基本沒有變化或者 變化幅度相對小得多。用顯微鏡對這些貯藏一定時間后的產(chǎn)品進(jìn)行觀測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其薄 膜中的微孔的大小較起始階段縮少甚至完全閉合了。微孔縮少的程度與貯藏時間有關(guān)， 時間俞長，孔徑縮小俞大；微孔縮少的程度還與原始孔徑大小有關(guān)，原孔徑俞大，孔徑 縮小俞小，原孔徑俞小，孔徑縮小俞大。
再如，較差的生產(chǎn)重現(xiàn)性有時有些批次藥物釋放相對較快，但大都非常緩慢 甚至不釋放；即使用同一批次(顆粒大小一致)的可升華的物質(zhì)顆粒來制備控釋制劑制， 結(jié)果制成的控釋制劑制的藥物釋放速率在不同批次間差異非常大，在實(shí)際生產(chǎn)非常難控 制。用顯微鏡對上述不同批次的產(chǎn)品進(jìn)行觀測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其薄膜中的微孔的大小較原揮 發(fā)性的成分顆粒大小大幅縮少甚至完全閉合；在不同批次間平均孔徑差異非常大，盡管 原揮發(fā)性的成分顆粒平均大小一致。又如，此技術(shù)制備的控釋制劑的釋藥性能或釋藥的速率常常明顯偏低于采用顆 徑同等大小的水溶性較好的物質(zhì)作致孔劑的膜控釋制劑，而理論上采用顆徑同等大小的 中空(無致孔劑存在)的微孔來控釋藥物的膜控釋制劑應(yīng)快于或至少不低于含有顆徑同等 大小的致孔劑的膜控釋制劑，因?yàn)橹驴讋┬枰芙獬晌⒖撞拍芸蒯屗幬?，而致孔劑需?溶解需要一定的時間，使藥物釋放時會出現(xiàn)一定的時滯性。此外，按上述方法制得的制劑的機(jī)械強(qiáng)度常常不令人滿意，特別是聚合物衣膜 的玻璃化溫度(Tg)較高時，因機(jī)械強(qiáng)度不夠，控釋衣膜受外力作用可能破裂，因而，可 能引起控釋制劑的劑量傾釋(dose-dumping)，影響用藥安全。然而，現(xiàn)實(shí)中大多數(shù)情況下，包衣工藝是在較低的聚合物的玻璃化溫度(Tg)下 進(jìn)行的，如常用的乙基纖維素(EC) (Aquacoat 和Surelease )及丙烯酸樹脂(Eudragit) 等。因此，現(xiàn)實(shí)中還需要對上述控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑制備方法作進(jìn)一步 的技術(shù)改進(jìn)。發(fā)明目的 本發(fā)明主要目的之一就是提供一種聚合物增強(qiáng)劑在上述的控釋制劑特別是零級 釋放的控釋制劑中的用途。本發(fā)明主要目的之一就是提供一種上述的控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑 及其制備方法，該制劑在釋藥方面具有相對較高貯藏穩(wěn)定性。本發(fā)明主要目的就是提供一種上述的控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑及其 制備方法，該制劑在釋藥方面具有相對較高生產(chǎn)重現(xiàn)性。本發(fā)明主要目的就是提供一種上述的控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑及其 制備方法，該制劑在釋藥方面的性能獲得相對較大的改善。本發(fā)明另一個主要目的就是提供一種上述的控釋制劑特別是零級釋放的控釋制 劑及其制備方法，該制劑的控釋膜具有相對較好的機(jī)械性能，具有較低的劑量傾釋的可 能性及較高的用藥安全性。其它目的詳見下列說明書。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種聚合物增強(qiáng)劑在外被含有眾多充有空氣的釋藥微孔的聚合物控 釋衣膜包覆的控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑中的用途，特別是上述釋藥微孔是經(jīng) 升華掉位于上述聚合物控釋衣膜中的藥學(xué)上可接受的可升華的物質(zhì)和/或降解掉位于上 述聚合物控釋衣膜中的藥學(xué)上可接受的可降解成無害氣體的物質(zhì)而得的，該聚合物增強(qiáng) 劑被用作延緩上述充有空氣的釋藥微孔的孔徑在生產(chǎn)過程和/或貯藏過程中的減少，其 中，上述聚合物增強(qiáng)劑與上述聚合物控釋衣膜中的聚合物的接觸角低于90°。
本發(fā)明提供一種聚合物增強(qiáng)劑在外被含有眾多充有空氣的釋藥微孔的聚合物控 釋衣膜包覆的控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑中的用途，特別是上述釋藥微孔是經(jīng) 升華掉位于上述聚合物控釋衣膜中的藥學(xué)上可接受的可升華的物質(zhì)和/或降解掉位于上 述聚合物控釋衣膜中的藥學(xué)上可接受的可降解成無害氣體的物質(zhì)而得的，該聚合物增強(qiáng) 劑被用作提高上述控釋制劑的釋藥速率在貯藏過程中的穩(wěn)定性，上述聚合物增強(qiáng)劑與上 述聚合物控釋衣膜中的聚合物的接觸角低于90°。本發(fā)明提供一種聚合物增強(qiáng)劑在外被含有眾多充有空氣的釋藥微孔的聚合物控 釋衣膜包覆的控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑中的用途，特別是上述釋藥微孔是經(jīng) 升華掉位于上述聚合物控釋衣膜中的藥學(xué)上可接受的可升華的物質(zhì)和/或降解掉位于上 述聚合物控釋衣膜中的藥學(xué)上可接受的可降解成無害氣體的物質(zhì)而得的，該聚合物增強(qiáng) 劑被用作提高上述控釋制劑的釋藥速率在生產(chǎn)過程中的重現(xiàn)性，上述聚合物增強(qiáng)劑與上 述聚合物控釋衣膜中的聚合物的接觸角低于90°。本發(fā)明提供一種聚合物增強(qiáng)劑在外被含有眾多充有空氣的釋藥微孔的聚合物控 釋衣膜包覆的控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑中的用途，特別是上述釋藥微孔是經(jīng) 升華掉位于上述聚合物控釋衣膜中的藥學(xué)上可接受的可升華的物質(zhì)和/或降解掉位于上 述聚合物控釋衣膜中的藥學(xué)上可接受的可降解成無害氣體的物質(zhì)而得的，該聚合物增強(qiáng) 劑被用作改善上述控釋制劑釋藥性能，如提高釋藥速度，上述聚合物增強(qiáng)劑與上述聚合 物控釋衣膜中的聚合物的接觸角低于90°。

本發(fā)明提供了一種性能改善的控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑，該控釋制 劑包含1)、含有至少一種生物活性物質(zhì)的芯料；2)、外覆于上述芯料的含有眾多充有 空氣的釋藥微孔的控釋衣膜，其中，該控釋衣膜包含有藥學(xué)上可接受的不溶于或幾乎不 溶于水及消化液的聚合物及藥學(xué)上可接受的聚合物增強(qiáng)劑，上述聚合物與上述聚合物增 強(qiáng)劑的接觸角低于90°，上述釋藥微孔是經(jīng)升華掉位于上述聚合物控釋衣膜中的藥學(xué)上 可接受的可升華的物質(zhì)和/或降解掉位于上述聚合物控釋衣膜中的藥學(xué)上可接受的可降 解成無害氣體的物質(zhì)而獲得的。本發(fā)明提供了一種性能改善的外被含有眾多充有空氣的釋藥微孔的聚合物控釋 衣膜包覆的控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑的制備方法，該制備方法包含下列幾個 基本步驟1)、制備含有至少一種生物活性物質(zhì)的芯料；2)、用含有藥學(xué)上可接受的可 升華的物質(zhì)顆粒和/或可降解成無害氣體的物質(zhì)顆粒及藥學(xué)上可接受的聚合物增強(qiáng)劑的 藥學(xué)上可接受的不溶于或幾乎不溶于水及消化液的聚合物的溶液或水分散液對上述芯料 包覆聚合物控釋衣膜，其中，上述可升華的物質(zhì)和/或可降解成無害氣體的物質(zhì)及上述 聚合物增強(qiáng)劑不溶于或幾乎不溶于上述聚合物的溶液或水分散液，上述聚合物與上述聚 合物增強(qiáng)劑的接觸角低于90° ； 3)、升華掉位于上述聚合物控釋衣膜中的藥學(xué)上可接受 的可升華的物質(zhì)和/或降解掉位于上述聚合物控釋衣膜中的藥學(xué)上可接受的可降解成無 害氣體的物質(zhì)。本發(fā)明使用的術(shù)語“控釋衣膜”是指包覆于控釋制劑的核芯外表面上的含有足 夠量的疏水性(聚合物)材料的并具有足夠機(jī)械強(qiáng)度維持控釋制劑在置于水溶液釋藥過程 中的不破裂的包衣膜，該包衣膜能延緩釋放上述控釋制劑被置于水溶液時其所含的藥物 或洽療活性劑。
本發(fā)明使用的術(shù)語“聚合物增強(qiáng)劑”是指以獨(dú)立的形態(tài)(分散相)分布于聚合 物衣膜中的聚合物相(連續(xù)相)并能改善或增強(qiáng)聚合物衣膜包括機(jī)械(力學(xué))強(qiáng)度和剛度 在內(nèi)的機(jī)械性能的藥學(xué)上可接受的添加劑。本發(fā)明使用的術(shù)語“接觸角”是指處于流體態(tài)的聚合物位于聚合物增強(qiáng)劑固體 表面時在液(聚合物)_固(聚合物增強(qiáng)劑)_氣(空氣)三態(tài)交接處平衡時所形成的角 度；尤其是指上述流體態(tài)的聚合物進(jìn)一步固化并冷卻至室溫25°C后，在固(聚合物)_固 (聚合物增強(qiáng)劑)_氣(空氣)三態(tài)交接處平衡時所形成的角度。本發(fā)明使用的術(shù)語“眾多”是指外覆于制劑的聚合物(控釋)衣膜上的釋藥微孔 的數(shù)量不只是一個，有多個，一股地不低于20個，通常不低于50個，尤其是不低于100 個，更尤其是不低于1000個，特別是不低于5000個。本發(fā)明使用的術(shù)語“活性成分”、“生物活性成分”、“藥用活性組分”、 “活性物”、“活性劑”及“生物活性物質(zhì)”、“藥物”等是指任何物質(zhì)當(dāng)其施予活體
時具有可檢測的生物效應(yīng)包括任何生理學(xué)的、診斷的、預(yù)防性的或藥理學(xué)效應(yīng)。此術(shù)語 旨在包括但不限于任何藥學(xué)的、治療學(xué)的、預(yù)防性的、營養(yǎng)學(xué)的物質(zhì)。本發(fā)明使用的術(shù)語“包含”及“含有”是指包括但不限于或除了此物還可以包 含其他成分等類似的含義。本發(fā)明使用的術(shù)語“一種”是指至少為一種，可以為只有一種，也可以為二種 或多種。本發(fā)明使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指在制劑中能彼此混合且相互無有害 作用而不會降低制劑穩(wěn)定性和/或效力且適用于局部或全身給藥的意思。
具體實(shí)施例方式下面詳細(xì)介紹上述控釋制劑的聚合物衣膜(控釋衣膜)中的主要成分。本發(fā)明采用藥學(xué)上可接受的可升華的物質(zhì)和/或可降解成無害氣體的的物質(zhì)作 為聚合物衣膜(控釋衣膜)中的致孔物質(zhì)(以下把藥學(xué)上可接受的可升華的物質(zhì)和/或可 降解成無害氣體的的物質(zhì)稱作致孔物質(zhì))，通過升華在聚合物衣膜(控釋衣膜)中的具有 升化性的成分或降解在薄膜中的可降解成無害氣體的成分來形成釋藥微孔來控釋藥物釋 放。
上述致孔物質(zhì)影響聚合物衣膜(控釋衣膜)及控釋制劑的性能的重要因素重要是 其熔點(diǎn)及其可升華的或可降解的溫度、在包衣液中的溶解度及其平均粒徑。上述致孔物 質(zhì)在1標(biāo)準(zhǔn)大氣壓(101.325ka)下的熔點(diǎn)及其在1標(biāo)準(zhǔn)大氣壓(101.325ka)下的開始升華 (升華點(diǎn))或降解的溫度通常高于40°C，較佳地不低于60°C，更佳地不低于80°C，最佳 地不低于100°C;且上述致孔物質(zhì)在1標(biāo)準(zhǔn)大氣壓(101.325ka)下的熔點(diǎn)及其開始升華(升 華點(diǎn))或降解的溫度應(yīng)高于上述聚合物的混合包衣液的最低成膜溫度或上述聚合物衣膜 的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，通常高出(含)10°C，較佳地高出(含)20°C，更佳高出(含)30°C， 最佳地高出(含)40°C。上述致孔物質(zhì)在包衣液中的溶解度(溫度25°C，較佳地為包衣工 藝進(jìn)行時的溫度)應(yīng)不高于30mg/ml，較佳地不高于10mg/ml，更佳地不高于lmg/ml， 最佳地不高于O.lmg/ml。上述致孔物質(zhì)的平均粒徑應(yīng)為30 1200 μ m，較佳地為50 900 μ m，更佳地為100 600 μ m，最佳地為150 400 μ m。由于致孔物質(zhì)的平均粒徑是影響或決定聚合物衣膜(控釋衣膜)中釋藥微孔大小的主要因素，故衣膜中釋藥微孔平均 大小應(yīng)基本位于30 1200 μ m，較佳地位于50 900 μ m，更佳地位于100 600 μ m， 最佳地位于150 400 μ m。過低的熔點(diǎn)、過低可升華的或可降解的溫度不利于包衣及釋藥微孔的形成，還 會使可升華的物質(zhì)和/或可降解成無害氣體的物質(zhì)在包衣過程中可能大量升華及降解， 過早從衣膜中損失， 從而影響制劑的釋藥性能及生產(chǎn)重現(xiàn)性。過小的釋藥微孔可能在生 產(chǎn)引起生產(chǎn)重現(xiàn)性及貯藏穩(wěn)定性較差等的問題，更重要的是，過小的釋藥微孔將產(chǎn)生較 大的微孔附加壓(ΔΡ)(因AP = 20/r，其中，Δ P表示微孔附加壓，σ聚合物-空氣 表面張力，r表示微孔半徑)，而較大的微孔附加壓(△ P)將使微孔在生產(chǎn)或貯藏過程自 行緩緩縮小，從而使膜控釋制劑的藥物釋放變得不夠穩(wěn)定，生產(chǎn)重現(xiàn)性較差。經(jīng)反復(fù)實(shí) 驗(yàn)證實(shí)，其穩(wěn)定性與控釋膜微孔孔徑大小相關(guān)，微孔孔徑俞大，其穩(wěn)定性俞好，微孔孔 徑俞小，其穩(wěn)定性俞差，其穩(wěn)定性增加(或減少)的幅度較微孔孔徑增加(或減少)的幅 度更大。故，本發(fā)明采用相對較大的釋藥微孔來控釋藥物釋放，以提高提高制劑的藥物 釋放的穩(wěn)定性。但過大的釋藥微孔也易在生產(chǎn)引起生產(chǎn)重現(xiàn)性較差等的問題。致孔物質(zhì)在包衣液中的用量由此技術(shù)領(lǐng)域中技能熟練的技術(shù)人員依據(jù)藥物的性 質(zhì)及所期望的釋藥速率決定。致孔物質(zhì)的用量通常依其粒徑、聚合物的種類及其用量、 藥物的性質(zhì)、所希望的釋藥速率等決定，通常為5% 95% (重量比或體積比)，較佳地 為25% 90%，更佳地為40% 80%，這是基于聚合物衣膜(控釋衣膜)組分的干的總 重量或聚合物衣膜(控釋衣膜)體積。致孔物質(zhì)的用量是影響或決定聚合物衣膜(控釋衣膜)的孔隙率的主要因素，因 此，聚合物衣膜(控釋衣膜)的孔隙率應(yīng)基本位于5% 95%，較佳地位于25% 90%， 更佳地位于40% 80%。此處所用的術(shù)語“孔隙率”是指揮去聚合物衣膜(控釋衣膜) 中的致孔物質(zhì)后所留下的空間占整個原聚合物衣膜(控釋衣膜)的體積的比例。適合本發(fā)明的作為致孔物質(zhì)的可升華的組分或可降解成無害氣體的組分優(yōu)選實(shí) 例包括但不限于苯甲酸(mpl21.5 123.5°C，100°C開始升華(lata))、苯甲酸酯及苯甲 酸鹽類化合物(如苯甲酸乙脂、苯甲酸苯酯、苯甲酸丙脂、苯甲酸芐酯、苯甲酸甲酯、 苯甲酸鹽如鈉鹽)、香草醛(mp81 83°C )、乙基香草醛(mp76 81°C，純品mp77 78°C)、天然或合成樟腦(天然樟腦mpl76 181°C，合成樟腦mpl74 179°C )、右旋 樟腦(mp約179.8°C，204°C開始升華(lata))、左旋樟腦(mp約178.6°C，204°C開始升 華(Iatm))、外消旋薄荷腦(醇)(mp42 44°C )、左旋薄荷醇(mp41 45°C )、天然或 合成冰片(mp205-210°C )、右旋龍腦(mp約208°C )、左旋龍腦(mp約204°C )、右旋異 龍腦(mp約214°C )、左旋異龍腦(mp約214°C )、外消旋異龍腦(mp約212°C )、二硫 代草酰胺(二硫代二酰胺)(mp約41°C )、6-甲基-2-硫脲嘧啶(甲基硫氧嘧啶)(mp約 330°C, 326 331°C分解)、奧磺酸鹽如鈉鹽、叔丁基對羥基茴香醚(mp57 65°C )、二 特丁基羥基甲苯(2，6-二特丁基對甲酚)(mp69 71°C )、水楊酸(mpl58°C，76°C開始 升華)、阿司匹林、乙水楊胺、咖啡因類化合物(如咖啡因1水合物(mp 238°，178°升 華)、咖啡因無水物、檸檬酸咖啡因、咖啡因苯甲酸鹽如鈉鹽)、丙氨酸、亮氨酸、異亮 氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、尿素、烏拉坦、鹵化銨如氯化銨、碳酸氫銨、碳酸銨、醋酸 銨及其混合物。
適合本發(fā)明的包衣聚合物可以為藥學(xué)上可接受的不溶于或幾乎不溶于水及消化 液的的嵌段聚合物或共聚物。合適的聚合物可選自但不限于不溶于或幾乎不溶于水及消 化液的纖維素酯類、丙烯酸(酯)類聚合物、聚醋酸乙烯酯類、聚氯乙烯類及其組合物。 優(yōu)選的示例的合適的聚合物實(shí)例包括但不限于乙基纖維素、醋酸纖維素、丙酸纖維素、 醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖維素(cellulose acetate propionate)、硝酸纖維素、三戊酸纖 維素、三十二酸纖維素、三棕櫚酸纖維素、二琥珀酸纖維素、二棕櫚酸纖維素、聚乙烯 乙酸酯、甲基丙烯酸(酯)聚合物、氯乙烯-乙烯醇-醋酸乙烯酯的三元共聚物、聚碳酸 酯、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯-間丙烯酸甲酯聚合物、氯乙烯-乙烯乙酸酯共聚 物、聚氯乙烯、聚乙烯、聚異丁烯、poly(ethylacrylate, methylmetacrylate, trimethylamo nioethylmetacrylatchloride)。可采用上述聚合物商業(yè)上可供應(yīng)的膠乳、偽膠乳及乳狀液進(jìn)行包衣，如乙基纖 維素(EC)有Aquacoat 和Surelease ，丙烯酸樹脂有Eudragit RS30D、Eudragit RE30D 及Eudragit RL30D，醋酸纖維索(CA)有CA398-10。一個可采用的實(shí)例為US4557925所提供的含80 95%的聚氯乙烯、0.5 19% 的聚乙烯乙酸酯及0.5 10%聚乙烯醇的三元共聚物的水分散體包衣液。另一個可用的實(shí)例為含50 100%聚氯乙烯及0 50%聚乙烯乙酸酯共聚物的 水分散體包衣液。 包衣聚合物在干衣中的比例依所選擇的聚合物的種類、致孔物質(zhì)的種類及其用 量、藥物的性質(zhì)、所選擇的劑型及其所希望的釋藥模式等決定，通常為40% 95%重量 比，較佳地50% 90%重量比，更佳地55% 85%重量比，這是基于聚合物衣膜(控釋 衣膜)組分的干的總重量。為改進(jìn)衣膜的質(zhì)量，常在包衣處方中添加增塑劑以降低聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫 度(Tg)至合適的范圍內(nèi)，并提高包衣材料的成膜能力，增強(qiáng)衣膜的柔韌性和強(qiáng)度，改善 衣膜對底物的粘附狀態(tài)。通常在一股的包衣過程中，聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)采用 較低的值，如25-80°C。在本發(fā)明中，增塑后聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)通常要求不 高于90°C，不低于15°C，優(yōu)選為25 80°C，更優(yōu)選為35 70°C，更優(yōu)選為45 65°C; 聚合物衣膜的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)還應(yīng)低于該可升華的物質(zhì)和/或可降解成無害氣體的 物質(zhì)在1標(biāo)準(zhǔn)大氣壓(101.325ka)下開始升華或降解的溫度，通常低出10°C，較佳地低出 20V,更佳低出20°C，最佳地低出40°C。在本發(fā)明采用較低的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)， 從而可以在包衣過程中采用較低的溫度，這樣有利于包衣工藝的順利進(jìn)行，特別是有利 于減少致孔物質(zhì)在加工中的升華或降解，因而有利于提高制劑的釋藥性能、工藝穩(wěn)定性 及生產(chǎn)重現(xiàn)性。聚合物衣膜的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)不應(yīng)太高，因較高將增加工藝難度及 成本。增塑劑通常為高沸點(diǎn)、低揮發(fā)性并能與聚合物混溶的小分子(Mr約為150 800，較佳地為300 500)的液體物質(zhì)或低熔點(diǎn)的固體物質(zhì)?？捎迷鏊軇┑膶?shí)例如生理
學(xué)相容的由C6 C4tl (優(yōu)選C6 C3(l、特別優(yōu)選Cltl C16)脂肪族或芳香族一至三元羧酸 與C1 C8 (優(yōu)選C2 C6、特別優(yōu)選C2 C5)脂肪族醇形成的親脂性的酯。這種增塑劑 的實(shí)例如鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、枸櫞 酸三乙基酯、乙酰檸檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、三丁基葵二酸酯、脫水山梨醇酯、蔗糖酯。其他可用增塑劑的實(shí)例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油。 增塑劑的用量依據(jù)所期望衣膜的性質(zhì)，如玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、機(jī)械性能等，增塑 劑的種類，成膜劑(即水不溶性成膜聚合物)的種類、用量等而定，通常用量為5 50% (重量比)，優(yōu)選10 40% (重量比)，特別優(yōu)選10 30% (重量比)，這是基于聚合 物衣膜(控釋衣膜)組分的干的總重量。需要特別指出的是，聚合物衣膜采用較低的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)通常會降低制 得的制劑釋藥貯藏穩(wěn)定性、釋藥生產(chǎn)重現(xiàn)性，因聚合物衣膜的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度較低，聚 合物分子自由“流動”或“滑動”的能力或趨勢較強(qiáng)，釋藥微孔較易生產(chǎn)和/或貯藏 (在本發(fā)明術(shù)語”貯藏過程”通常是指制劑從生產(chǎn)結(jié)束時起至被使用者(患者)使用時的 過程)過程中縮少甚至完全閉合；此外，上述聚合物衣膜的機(jī)能性能如抗拉性能仍有改 善的空間。為了提高制得的制劑的這些性能，本發(fā)明在包衣液需要加入特定聚合物增強(qiáng) 齊U。具體地說，在包衣液或包衣中加入與上述的聚合物的接觸角(Θ)低于90°的聚合物 增強(qiáng)劑，較佳地上述的接觸角(Θ)低于或等于60°，更佳地低于或等于30°，最佳地低 于或等于10°。此處所述的“聚合物增強(qiáng)劑”是指以獨(dú)立的形態(tài)(分散相)分布于聚合 物衣膜(控釋衣膜)中的聚合物相(連續(xù)相)并能改善聚合物衣膜包括機(jī)械(力學(xué))強(qiáng)度 和剛度在內(nèi)的機(jī)械性能的藥學(xué)上可接受的添加劑。此處所述的“聚合物增強(qiáng)劑與聚合物 接觸角”是指處于流體態(tài)的聚合物位于聚合物增強(qiáng)劑固體表面時在液(聚合物)_固(聚 合物增強(qiáng)劑)_氣(空氣)三態(tài)交接處平衡時所形成的角度；更佳地，是指上述流體態(tài)的 聚合物進(jìn)一步固化后，特別是固化并冷卻至室溫25°C后，在固(聚合物)_固(聚合物增 強(qiáng)劑)_氣(空氣)三態(tài)交接處平衡時所形成的角度。在本發(fā)明，通常是指靜止(態(tài))接 觸角(θ )。一種可用于本發(fā)明的靜止(態(tài))接觸角(θ )測定方法實(shí)例如下加熱使溫 度大于聚合物的流變溫度Tp使聚合物處于流體態(tài)，滴加聚合物液并使之靜止位于聚合 物增強(qiáng)劑的表面(通常為清潔光滑水平平面)待其形態(tài)穩(wěn)定后(更佳地進(jìn)一步固化并冷卻 至室溫25°C后)用適當(dāng)方法測得的接觸角，例如，用顯微鏡直接測定或者從電視圖象或 照片上直接測定的接觸角。希望不完全受此原理的限制，接觸角(Θ)通常認(rèn)為是固體被液體濕潤的量化指 針，接觸角(Θ)俞小，固體被液體濕潤的程度俞大，二者間的相容性俞好，二者間的親 合力俞強(qiáng)。當(dāng)聚合物與聚合物增強(qiáng)劑的接觸角低于90°，更甚地低于或等于60°，尤其 是低于或等于30°，特別是低于或等于10°時，聚合物與聚合物增強(qiáng)劑間相容性較好， 二者間有較強(qiáng)的親合力，能發(fā)生“表面潤濕”甚至“展鋪”。此時，因聚合物與聚合物 增強(qiáng)劑相互間作用力較強(qiáng)，且聚合物增強(qiáng)劑以顆粒物(分子聚合體)或者形象地說以“島 嶼”的形式分散于聚合物中，聚合物分子自由“流動”或“滑動”的能力則被聚合物增 強(qiáng)劑減弱，聚合物分子的自由“流動”或“滑動”的范圍被聚合物增強(qiáng)劑限制在相對較 小的范圍內(nèi)，聚合物宏觀上表現(xiàn)出“粘度”上升，“流動性”下降。因而，上述聚合物 增強(qiáng)劑可以減弱或延緩在生產(chǎn)和/或貯藏過程中(如升華和/或降解掉位于上述聚合物衣 膜中的上述可升華的物質(zhì)和/或可降解成無害氣體的物質(zhì)等)已形成的釋藥微孔自行縮小 或閉合等的變化趨勢，具有穩(wěn)定釋藥微孔大小的作用。因此，上述聚合物增強(qiáng)劑可以提 高(或改善)制劑貯藏穩(wěn)定性及生產(chǎn)重現(xiàn)性、釋藥性能等，而且還可以增加衣膜的機(jī)械強(qiáng) 度，降低制劑的劑量傾釋的可能性，提高用藥安全性。
上述的接觸角間接地反應(yīng)了聚合物與聚合物增強(qiáng)劑間的相容性或親合力。聚合 物與聚合物增強(qiáng)劑間的相容性或親合力也可應(yīng)用“相似相容”原則來評價或預(yù)測，如極 性或非極性的相似性。 當(dāng)聚合物增強(qiáng)劑為聚合物時，可以用能表征聚合物分子間內(nèi)聚力的大小的溶解 度參數(shù)用來評價聚合物與聚合物增強(qiáng)劑間的相容性。通常情況下，尤其對于非極性無定 形聚合物共混物，當(dāng)兩聚合物的溶度參數(shù)之差小于0.5或聚合物與有機(jī)溶劑的溶度參數(shù)之 差小于1.5時，二者便能以任意比例混容，二者具有很好的相容性。對于含有結(jié)晶聚合物 的共混體系或者聚合物分子具有很強(qiáng)的極性及能形成氫鍵時，可以采用二維或三維溶解 度參數(shù)來判斷體系的相容性(參見Shaw M.T., JAppl Polym Sci，1974，18: 449)。本發(fā)明推薦應(yīng)用下列較簡便的方法來證明或預(yù)測聚合物與聚合物間的相容性 1)、共同溶劑法，把兩種高分子分別溶解到同一種溶劑中，然后相混合，根據(jù)兩溶液混 合情況來判斷高分子相容性大小。2)、顯微鏡法，用相差顯微鏡法特別是電子顯微鏡法 可直接觀察其混相容程度。3)、溶液粘度法，溶液的粘度可以揭示共混聚合物溶液的相 容程度，在不同聚合物濃度下，以粘度對聚合物的百分組成作圖，如其關(guān)系成線性，表 明聚合物間達(dá)到分子水平的完全相容；如其關(guān)系成非線性，則是部分相容；當(dāng)是完全不 相容共混體系，則其關(guān)系呈S型曲線。4)、熱方法及動態(tài)力學(xué)分析方法(測玻璃化溫度 Tg)，本發(fā)明特別推薦此方法，聚合物合金體系會出現(xiàn)三種Tg變化趨勢，假設(shè)二元合金 體系中兩種聚合物的Tg分別為(Tg1 < Tg2), (1)、完全相容體系只出現(xiàn)一個 Tg，Tg1 < Tg < Tg2 ； (2)、完全不相容體系出現(xiàn)二個Tg，分別為(3)、 部分相容體系出現(xiàn)二個 Tg/、Tg2'，Tg1 < Tg1' < Tg2' <T&。更多或更為詳細(xì)的聚合物與衣膜聚合物間的相容性的評價或預(yù)測方法可參考相 關(guān)文獻(xiàn)，如，聚合物合金相容性的預(yù)測和表征，葉佳佳等，工程塑料應(yīng)用，2007年，第 35卷，第12期，第81 83頁；改善聚合物共混材料界面相容性的研究進(jìn)展，董萌等， 涂料涂裝與電鍍，2006年10月，第4卷第5期，第24 29頁；高分子合金膜的聚合物間 相容性預(yù)測及表征，谷曉昱等，高分子材料科學(xué)與工程，2004年1月，第20卷第1期， 第5 8頁；聚合物共混II.聚合物的相容性，姜膠東，高分子通報，1993年9月，第 3期，第178 184頁；聚合物共混的相容性及其理論計算，呂飛杰等，熱帶農(nóng)業(yè)科學(xué)， 1985年02期，第15 19頁?？捎糜诒景l(fā)明的聚合物增強(qiáng)劑包括但不限于藥學(xué)可接受的填料增強(qiáng)劑、微纖維 增強(qiáng)劑及其混合物?？捎糜诒景l(fā)明的填料增強(qiáng)劑可以為藥學(xué)可接受的剛性無機(jī)粒子及剛性有機(jī)粒 子?？捎糜诒景l(fā)明的剛性無機(jī)粒子包括但不限于碳酸鹽類、硫酸鹽類、金屬氧化物、金 屬粉、碳素化合物、含硅化合物(如硅氧化物、硅酸鹽)及其混合物的細(xì)或超細(xì)顆粒。 可用于本發(fā)明的剛性無機(jī)粒子優(yōu)選的實(shí)例包括但不限于綠坡縷石、皂粘土、碳酸鈣、硫 酸鈣、硫酸鋇、炭黑、二氧化硅、氧化鋁、氧化鋅、二氧化鈦、白陶土、云母、滑石、 磷酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、硅酸鎂、三硅酸鎂。用于本發(fā)明的剛性無機(jī)粒子較佳地已用 表面活性物質(zhì)(如高級脂肪酸、高級脂肪酸鹽、高級脂肪酸酯)或高分子分散劑(如聚 烯烴、聚酯、聚丙烯酸酯或聚醚)吸附包裹處理或用有機(jī)硅烷偶聯(lián)劑、鈦酸酯偶聯(lián)劑、 鋯鋁酸酯偶聯(lián)劑、鋁酸酯偶聯(lián)劑等偶聯(lián)劑處理或在粒子表面上接枝或嵌段聚合或膠囊化聚合或用其他合適方式進(jìn)行了表面改性。可用于本發(fā)明的剛性有機(jī)粒子優(yōu)選的實(shí)例包括 但不限于聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚苯乙烯(PS)、甲基丙烯酸甲酯/苯乙烯共聚物 (MMA/ST)及苯乙烯/丙烯腈共聚物(SAN)。上述剛性粒子的平均粒徑(直徑)通常不大于1 μ m，較佳地不大于400nm，更 佳地不大于lOOnm，更更佳地不大于20nm，最佳地不大于5nm。納米級的粒子(不大于 IOOnm)可以更大程度地同時提高強(qiáng)度、韌性、抗沖擊能力及釋藥微孔尺寸穩(wěn)定性，因而 為優(yōu)選?？捎糜诒景l(fā)明的微纖維增強(qiáng)劑包括無機(jī)微纖維、有機(jī)微纖維和金屬微纖維。無 機(jī)微纖維是以礦物質(zhì)為原料制成的化學(xué)微纖維，可用的實(shí)例如玻璃微纖維、石英玻璃微 纖維、硼微纖維、陶瓷微纖維和金屬微纖維等?？捎玫挠袡C(jī)微纖維實(shí)例如合成微纖維如 芳綸微纖維、奧綸微纖維、聚酯微纖維、尼龍微纖維、維尼微綸纖維、聚丙烯微纖維、 聚酰亞胺微纖維等；天然微纖維如棉微纖維、劍麻微纖維、木微纖維等。金屬微纖維的 實(shí)例如銀、銅、鎳等金屬微纖維。本文此處所使用的術(shù)語“微纖維”是指由于它們的長寬比可通常描述為纖維 的顆粒材料，用于本文的優(yōu)選的微纖維的長寬比為約10 1-約500 1，更優(yōu)選約 25 1-300 1。上述纖維的平均直徑通常不大于1 μ m，較佳地不大于400nm，更佳地 不大于lOOnm，更更佳地不大于20nm，最佳地不大于5nm。上述纖維的平均長度通常不 大于100 μ m，較佳地不大于10 μ m，更佳地不大于1 μ m，最佳地不大于lOOnm。 用于本發(fā)明的聚合物增強(qiáng)的剛性粒子特別是剛性聚合物還可以外覆于聚合物增 韌劑(此處述的“聚合物增韌劑”是指具有降低衣膜脆性和提高衣膜抗沖擊性能的藥學(xué) 可接受的成分，下同)，從而形成“硬殼-軟核結(jié)構(gòu)”。上述的“核-殼結(jié)構(gòu)”中，
“殼”可以完全或部分包覆“核”；“殼”內(nèi)可以含有一個或多個“核”；“殼”中還 可以含有更小的“核”；殼”內(nèi)的“核”中也可以包含“殼”的組分或更小的“核-殼 結(jié)構(gòu)”；還可以是更復(fù)雜的硬/軟/硬三層；軟/硬/軟/硬四層等模態(tài)的粒子。上述 的“核-殼結(jié)構(gòu)”粒子同時具有較好的增強(qiáng)及增韌的作用，作用優(yōu)于單純的聚合物增強(qiáng) 劑或聚合物增韌劑，故為優(yōu)選。上述的“核-殼結(jié)構(gòu)”中，“殼”通常占整個結(jié)構(gòu)體積 的0.5-50%，較佳地1-30%，更佳地2-10%。據(jù)信，上述“核-殼結(jié)構(gòu)”粒子還具有增加衣膜聚合物在溫度高于其玻璃化轉(zhuǎn) 變溫度(Tg)時的“流動性”及“延展性”，減少“熔體”內(nèi)部張力且同時還能維持較高 的“熔體”強(qiáng)度，加快“熔融”，促進(jìn)“塑化”，改善“加工性”，這些有利于聚合物 衣膜(控釋衣膜)的包衣及愈合，縮短它們加工所需的時間，減少上述致孔劑在上述加工 過程中的揮發(fā)或降解，因而具有更強(qiáng)的穩(wěn)定釋藥微孔大小的作用。因此，上述“核-殼 結(jié)構(gòu)”粒子在本發(fā)明最優(yōu)選。適宜作為“核-殼結(jié)構(gòu)”中“核”的成分即聚合物增韌劑包括天然和合成彈 性聚合物，如天然橡膠、合成橡膠和熱塑性彈性體。它們通常衍生自各種單體，如烯 烴(如C2-C8烯烴中的乙烯、丙烯、1-丁烯、4-甲基-1-戊烯)、鏈烯基芳族單體(如 C2-C8烯基芳族單體中的苯乙烯和α-甲基苯乙烯)、共軛二烯(如C4-C8共軛二烯中的 丁二烯、異戊二烯和氯丁二烯)和乙烯基羧酸及其衍生物(如乙酸乙烯酯、丙烯酸、烷基 丙烯酸、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯腈)。它們可以是均聚物，也可以是共聚物。更具體地說，包括不限于所有聚合物橡膠基材料，如從丙烯酸、甲基丙烯酸甲 酯-丁二烯-苯乙烯(MBS)型耐沖擊性改進(jìn)劑衍生的那些；含硅的橡膠聚合物和共聚 物，如硅氧 烷，硅酮等等；合成橡膠，如丁二烯橡膠，苯乙烯-丁二烯橡膠(SBR)，和 異戊二烯，等等；含有柔性鏈以降低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的聚合物，如聚酯；聚烯烴類；乙 烯基芳族烴-二烯烴嵌段共聚物；聚氨酯類；橡膠狀聚醚，如乙二醇和丙二醇型的聚合 物，等等；以及它們的共混物，接枝物，和共聚物。適宜本發(fā)明的“核-殼結(jié)構(gòu)”中“核”的成分即聚合物增韌劑可以包括聚烯烴 聚合物，其為CnH2n的一股結(jié)構(gòu)，包括聚乙烯、聚丙烯和聚異丁烯，優(yōu)選的均聚物為聚乙 烯、ULDPE(超低密度聚乙烯)、LLDPE(線性低密度聚乙烯)、HDPE(高密度聚乙烯) 和MDPE(中密度聚乙烯)以及全同立構(gòu)聚丙烯。該一股結(jié)構(gòu)的聚烯烴樹脂及其制備方 法在本領(lǐng)域中是眾所周知的，并見述于例如美國專利號2933480、3093621、3211709、 3646168、 3790519、 3884993、 3894999、 4059654、 4166055 和 484334 中。適宜本發(fā)明的“核-殼結(jié)構(gòu)”中“核”的成分即聚合物增韌劑也可以包括各種 聚烯烴的共聚物，如乙烯與α-烯烴類的丙烯和4-甲基-1-戊烯的共聚物。一個合適的 例子如乙烯與C3-C10單烯烴和非共軛二烯的共聚物(此處稱之為EPDM共聚物)。適宜的“核-殼結(jié)構(gòu)”中“核”的成分即聚合物增韌劑還可以包括共軛二烯均 聚物和無規(guī)共聚物。其例子包括聚丁二烯、丁二烯-苯乙烯共聚物、丁二烯-丙烯酸酯 共聚物、異戊二烯-異丁烯共聚物、氯丁二烯聚合物、丁二烯丙烯腈聚合物、聚異戊二 火布。一個適宜作為機(jī)械性能改善劑(聚合物增強(qiáng)劑)的“核-殼結(jié)構(gòu)”粒子例子包 括AB(雙-嵌段)、(AB) m-R(雙-嵌段)和ΑΒΑ’ (三-嵌段)嵌段共聚物。嵌段 A和Α’，通常為鏈烯基芳族單元，嵌段B通常為共軛二烯單元。對式(AB)m-R的嵌 段共聚物而言，整數(shù)m為至少2，R為用于結(jié)構(gòu)AB的嵌段的多官能偶合劑。特別適宜 的例子如聚苯乙烯-聚丁二烯(SBR)，聚苯乙烯-聚(乙烯-丙烯)、聚苯乙烯-聚異戊 二烯、聚(α-甲基苯乙烯)-聚丁二烯、聚苯乙烯-聚丁二烯-聚苯乙烯，聚苯乙烯-聚 (乙烯-丙烯)_聚苯乙烯、聚苯乙烯_聚異戊二烯_聚苯乙烯及聚(α -甲基苯乙烯)-聚 丁二烯-聚(α -甲基苯乙烯)以及其選擇性氫化產(chǎn)物等。也可使用前述嵌段共聚物的混 合物。這類共聚物可購自多種渠道，如包括Phillips Petroleum的名為S OLPRENE的商 品、Shell Chemical Co.，的名為 KRATON 的商品、Dexco 名為 VECTOR 的商品及 Kuraray 的名為SEPTON的商品。另一個適宜作為機(jī)械性能改善劑(聚合物增強(qiáng)劑)的“核-殼結(jié)構(gòu)”粒子例子 如包含乙烯基芳族單體和共軛二烯單體的星形嵌段共聚物。該類型的共聚物一股包含約 60%至95% (重量)的聚合乙烯基芳族單體和約40%至5% (重量)的聚合共軛二烯單 體。所述共聚物具有至少3個形成星形構(gòu)型的聚合物鏈。各鏈的末端為其上連接有彈 性聚合物鏈段的基本上為非彈性的鏈段。有時將這些嵌段共聚物稱為“支化的”聚合物 (如美國專利號4097550中所述)，并且其用量類似于其它共軛二烯基作為機(jī)械性能改善 劑。適宜作為機(jī)械性能改善劑(聚合物增強(qiáng)劑)的“核-殼結(jié)構(gòu)”粒子例子還包括但局限于聚乙烯-乙酸乙烯(EVA)、乙烯-乙烯醋酸-羰基(碳單氧化物)三聚物 (E-VA-CO)、乙烯-Cl C8 (優(yōu)選Cl C4)烷基丙烯酸-羰基(碳單氧化物)三聚物、 乙烯-Cl C8 (優(yōu)選Cl C4)烷基丙烯酸共聚物和聚丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)。 本發(fā)明所用的上述“核-殼結(jié)構(gòu)”粒子以一定的形狀及大小的粒子存于聚合 物衣膜(控釋衣膜)中作為機(jī)械性能改善劑(聚合物增強(qiáng)劑)。關(guān)于其形狀，構(gòu)成所述
“核-殼結(jié)構(gòu)”的粒子典型地為球形。但它們可有任何適合的形狀，各種形狀的粒子可 通過聚合物粒子技術(shù)領(lǐng)域已知的方法制備。其他適合的粒子形狀的例子包括但不限于 長徑比大于1 1的橢圓體粒子、莓形粒子、多瓣形粒子、啞鈴形粒于、凝聚粒子、雙瓣 形粒子和空心球粒子等。關(guān)于其大小，通常其平均粒徑(直徑)不大于1 μ m。較佳地， 其平均粒徑不大于400nm，更佳地不大于lOOnm，更更佳地不大于20nm，最佳地不大于 5nm。一股地，較小的粒子有利于改善抗沖強(qiáng)度。適宜本發(fā)明的機(jī)械性能改善劑(聚合物增強(qiáng)劑)的“核-殼結(jié)構(gòu)”粒子的熔點(diǎn) (或晶體熔化溫度，Crystalline Melt Temperature)或 / 和維氏軟化點(diǎn)(Vicat Softening Point) 通常不低于上述控釋衣膜中的聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)，較佳地高出其5°C (含)， 更佳地高出10°C (含)，最佳地高出20°C (含)；而其(中心)玻璃化溫度(Glass TransitionTemperature)通常要求低于上述控釋衣膜中的聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)， 通常不高于溫度15°C，最佳地不高于溫度0°C;此外，上述“核-殼結(jié)構(gòu)”粒子還應(yīng)具 有較好的機(jī)械性能，如較高的抗拉能力，有較高斷裂伸長率或斷裂拉伸強(qiáng)度。適宜作為機(jī)械性能改善劑(聚合物增強(qiáng)劑)的“核_殼結(jié)構(gòu)”粒子其他參數(shù)優(yōu)選 如下熔點(diǎn)(或晶體熔化溫度，CrystallineMeltTemperature) (DSC，via ASTM D3418 ISO 3146)或 / 和維氏軟化點(diǎn)(Vicat Softening Point, via ASTM D1525 ISO 306)優(yōu)選為 60 2000°C,更優(yōu)選為80 1000°C，特別優(yōu)選為100 500°C ；維氏軟化點(diǎn)(Vicat Softening Point, via ASTMD1525 ISO 306)優(yōu)選為45 150°C，更優(yōu)選為45 100°C，特別優(yōu)選為 50 80°C;斷裂伸長率(Tensile Elongation@Break)優(yōu)選為 200 5000% (via ASTM D638/ ISO 527-2)；斷裂拉伸強(qiáng)度(Tensile Strength@Break)優(yōu)選為 1 50MPa (via ASTM D638/ ISO 527-2)；(中心)玻璃化溫度(Glass Transition Temperature)優(yōu)選為-10 _200°C (via ASTM D54181oss modulus peak at lhz)；熔體流動速率(Melt Flow Rate) (190°C /2.16kg)優(yōu) 選為 0.5 150g/10min (via ASTM D1238 ISO 1133)，更優(yōu)選為 1 100g/10min，特別優(yōu) 選為 2 50g/10min。聚合物增強(qiáng)劑通常用量0.5 50% (重量比)，較佳地 30% (重量比)， 更佳地2% 20% (重量比)，這是基于聚合物衣膜(控釋衣膜)組分的干的總重量。—個衣膜聚合物與聚合物增強(qiáng)劑聯(lián)合應(yīng)用的實(shí)例為，衣膜聚合物選自含極性基 團(tuán)的不溶于或幾乎不溶于水及消化液的聚合物，如纖維素酯類聚合物、丙烯酸(酯)類聚 合物、聚醋酸乙烯酯類，而聚合物增強(qiáng)劑選自極性的剛性無機(jī)粒子的細(xì)或超細(xì)顆粒(粒 徑優(yōu)選不大于IOOnm(直徑))，如碳酸鹽、硫酸鹽、金屬氧化物、硅氧化物、硅酸鹽及其 混合物，更佳地為其已用極性高分子分散劑(如聚丙烯酸酯)吸附包裹處理方式進(jìn)行了表 面改性的細(xì)或超細(xì)顆粒(粒徑優(yōu)選不大于IOOnm(直徑))。上述含極性基團(tuán)的纖維素酯類 聚合物的實(shí)例如醋酸纖維素、丙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖維素(cellulose acetate propionate) >硝酸纖維素、三戊酸纖維素、二琥珀酸纖維素。上述上述含極性基團(tuán)的丙烯酸(酯)類聚合物、聚醋酸乙烯酯類的可應(yīng)用實(shí)例包括但不限于聚乙烯乙酸酯、 甲基丙烯酸(酯)聚合物、氯乙烯-乙烯醇-醋酸乙烯酯的三元共聚物、聚甲基丙烯酸甲 酯、丙烯酸乙酯-間丙烯酸甲酯聚合物、聚乙烯乙酸酯、丙烯酸乙酯-丙烯酸乙酯-氯化 三甲基氨基乙基間丙烯酸甲酯聚合物(poly(ethylacrylate, methylmetacrylate, trimethylam onioethylmetacrylatchloride))?！獋€優(yōu)選衣膜聚合物與聚合物增強(qiáng)劑聯(lián)合應(yīng)用的實(shí)例為，衣膜聚合物選自含 非極性基團(tuán)的不溶于或幾乎不溶于水及消化液的纖維素酯類聚合物(如乙基纖維素、 三十二酸纖維素、三棕櫚酸纖維素、二棕櫚酸纖維素)，而聚合物增強(qiáng)劑選自用表面活性 物質(zhì)(如高級脂肪酸、高級脂肪酸鹽、高級脂肪酸酯)吸附包裹處理方式進(jìn)行了表面改性 的極性剛性無機(jī)粒子，如碳酸鹽、硫酸鹽、金屬氧化物、硅氧化物、硅酸鹽及其混合物 的細(xì)或超細(xì)顆粒(粒徑優(yōu)選不大于IOOnm(直徑))，特別優(yōu)選表面被硬脂酸包覆的納米級 碳酸鈣粒子(粒徑優(yōu)選不大于IOOnm(直徑))。另一個優(yōu)選衣膜聚合物與聚合物增強(qiáng)劑聯(lián)合應(yīng)用的實(shí)例為，衣膜聚合物選自不 溶于或幾乎不溶于水及消化液的纖維素酯類聚合物，而聚合物增強(qiáng)劑粒子選自同時含有 極性及非極性基團(tuán)的甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯共聚物(MMA-ST)、苯乙烯-丙烯腈共聚 物(SAN)、苯乙烯_ 丁二烯_丙烯腈三聚物(ABS)、甲基丙烯酸甲酯_ 丁二烯_苯乙烯 三聚物(MBS)、乙烯_乙烯醋酸_羰基(碳單氧化物)三聚物(E-VA-CO)、乙烯-Cl C8(優(yōu)選Cl C4)烷基丙烯酸-羰基(碳單氧化物)三聚物、乙烯-(Cl C8)(優(yōu)選 Cl C4)烷基丙烯酸共聚物或它們的混合物(粒徑優(yōu)選不大于400nm(直徑)，更優(yōu)選不 大于IOOnm(直徑))，其中甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯共聚物(MMA-ST)、甲基丙烯酸甲 酯_ 丁二烯_苯乙烯三聚物(MBS)為更優(yōu)選。上述纖維素酯類聚合物的可應(yīng)用實(shí)例包 括但不限于乙基纖維素、醋酸纖維素、丙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖維素 (cellulose acetate propionate) >硝酸纖維素、三戊酸纖維素、二琥珀酸纖維素及它們的混 合物。 另一個優(yōu)選衣膜聚合物與聚合物增強(qiáng)劑聯(lián)合應(yīng)用的實(shí)例為，衣膜聚合物選自不 溶于或幾乎不溶于水及消化液的丙烯酸(酯)類聚合物，而聚合物增強(qiáng)劑粒子選自聚 甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯共聚物(MMA-ST)、甲基丙烯酸 甲酯-丁二烯_苯乙烯三聚物(MBS)、乙烯-乙烯醋酸-羰基(碳單氧化物)三聚物 (E-VA-CO)、乙烯-Cl C8 (優(yōu)選Cl C4)烷基丙烯酸-羰基(碳單氧化物)三聚物、 乙烯-Cl C8(優(yōu)選Cl C4)烷基丙烯酸共聚物、丙烯酸樹脂類抗沖擊改性劑或它們的 混合物(粒徑優(yōu)選不大于400nm(直徑)，更優(yōu)選不大于IOOnm(直徑))。上述聚合物的 可應(yīng)用實(shí)例包括但不限于不溶于或幾乎不溶于水及消化液的甲基丙烯酸(酯)聚合物、聚 甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯-間丙烯酸甲酯聚合物、丙烯酸乙酯-丙烯酸乙酯-氯化三 甲基氨基乙基間丙烯酸甲酯聚合物(poly(ethylacrylate, methylmetacrylate, trimethylamon ioethylmetacrylatchloride))及它們的混合物。另一個優(yōu)選衣膜聚合物與聚合物增強(qiáng)劑聯(lián)合應(yīng)用的實(shí)例為，衣膜聚合物選自不 溶于或幾乎不溶于水及消化液的聚醋酸乙烯酯類，而聚合物增強(qiáng)劑粒子選自甲基丙烯酸 甲酯-苯乙烯共聚物(MMA-ST)、苯乙烯-丙烯腈共聚物(SAN)、苯乙烯-丁二烯-丙烯 腈三聚物(ABS)、甲基丙烯酸甲酯-丁二烯-苯乙烯三聚物(MBS)、乙烯-乙烯醋酸-羰基(碳單氧化物)三聚物(E-VA-CO)、乙烯-Cl C8 (優(yōu)選Cl C4)烷基丙烯酸-羰 基(碳單氧化物)三聚物、乙烯-Cl C8 (優(yōu)選Cl C4)烷基丙烯酸共聚物及它們的混 合物(粒徑優(yōu)選不大于400nm(直徑)，更優(yōu)選不大于IOOnm(直徑))。上述聚合物的可 應(yīng)用實(shí)例包括但不限于聚乙烯乙酸酯、氯乙烯_乙烯醇_醋酸乙烯酯的三元共聚物、氯乙 烯-醋酸乙烯酯共聚物及它們的混合物。另一個優(yōu)選衣膜聚合物與聚合物增強(qiáng)劑聯(lián)合應(yīng)用的實(shí)例為，衣膜聚合物選自聚 氯乙烯，而聚合物增強(qiáng)劑粒子選自甲基丙烯酸甲酯_苯乙烯共聚物(MMA-ST)、苯乙 烯-丙烯腈共聚物(SAN)、苯乙烯_ 丁二烯_丙烯腈三聚物(ABS)、甲基丙烯酸甲酯-丁 二烯-苯乙烯三聚物(MBS)、乙烯-乙烯醋酸-羰基(碳單氧化物)三聚物(E-VA-CO)、 乙烯-Cl C8 (優(yōu)選Cl C4)烷基丙烯酸-羰基(碳單氧化物)三聚物、乙烯-Cl C8(優(yōu)選Cl C4)烷基丙烯酸共聚物或它們的混合物(粒徑優(yōu)選不大于400nm (直徑)， 更優(yōu)選不大于IOOnm (直徑))。 上述乙烯-乙烯醋酸-羰基(碳單氧化物)三聚物(E-VA-CO)、乙烯-Cl C8(優(yōu)選Cl C4)烷基丙烯酸-羰基(碳單氧化物)三聚物、乙烯-Cl C8(優(yōu)選Cl C4)烷基丙烯酸共聚物的可有上市的商品如DuPont公司的Elvaloy 系列產(chǎn)品(如Elvaloy AC 1、2、3系列，Elvaloy HP系列)。丙烯酸樹脂類抗沖擊改性劑可有上市的商品如 Rohm and Haas公司生產(chǎn)的納米級產(chǎn)品PARALOID BP系列產(chǎn)品。在發(fā)明涉及的包衣液中可以添加衣膜通用添加劑材料。衣膜通用添加劑材料在 藥物包衣層中的加入量和應(yīng)用是專業(yè)人員熟悉的。通用的添加劑包括但不限于抗粘著劑 (分離劑)、穩(wěn)定劑、顏料、消泡劑、抗氧化劑、促滲透劑、光澤劑、香料或調(diào)味劑。它 們用作加工助劑，并應(yīng)該保證安全和可重現(xiàn)的制備方法以及長時間貯存穩(wěn)定性或賦予藥 物劑型附加的有利特性。它們在加工前加入配制的聚合物中，能影響衣層的滲透性，這 同樣可以用作附加的調(diào)節(jié)參數(shù)。一些常用的添加劑的介紹如下?！た拐持鴦?分離劑)分離劑通常為有益的疏水材料，一股加入噴射懸浮液中。它們阻止成膜期間核 的聚集。優(yōu)選使用滑石，硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，研細(xì)的硅酸，高嶺土或HLB值為3 8 的非離子型乳化劑。在本發(fā)明的衣層中的通常用量為聚合物的0.5 100% (重量比)。 在特別有利的實(shí)施方案中，分離劑以濃縮形式作為最終涂層加入。涂覆以粉末形式或由 5 30%固含量的懸浮液通過噴涂而進(jìn)行。需要量比加工入聚合物層中時的量少，占藥 物劑型重量的0.1 2%?！し€(wěn)定劑穩(wěn)定劑優(yōu)選為乳化劑或表面活性劑，有界面活性物質(zhì)，對水分散體起穩(wěn)定作 用。合適的穩(wěn)定劑實(shí)例如有二乙醇胺、單乙醇胺、三乙醇胺、脂肪酸類、羥丙基甲基 纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、壬苯醇醚、辛苯昔醇、油酸、泊洛沙姆、聚氧 乙烯50硬脂酸酯、聚乙二醇脂肪酸類(Polyoxyl fatty acid)、聚乙二醇烷基醚(Polyoxyl hydrocarbon ether)、聚山梨醇酯(Tween)、脫水山梨糖醇酯(Span)、脂肪酸鹽類、聚維 酮、月桂基硫酸鈉、十六烷基硬脂基硫酸鈉、蔗糖硬脂酸脂、多乙氧基醚及其混合物。 穩(wěn)定劑的含量為1 15% (重量比)，優(yōu)選5 10% (重量比)，這是基于水分散體包衣液組分的濕重量?！ゎ伭虾苌僖钥扇苄灶伭闲问郊尤搿Ｒ还蓪⒀趸X或氧化鐵顏料分散加入。二氧化 鈦用作白色顏料。在本發(fā)明的衣層中顏料的加入量為聚合物混合物的20 60% (重量 比)。然而由于顏料結(jié)合能力高，加入量也可以高至100% (重量比)。·消泡劑消泡劑一股地為二甲基硅油。特別有利的實(shí)施方案中，直接以濃縮形式用作最終涂層。涂覆以粉末形態(tài)或以 5 30%固含量的含水懸浮液噴涂而進(jìn)行。需要量低于加工入聚合物層中時的用量，占 藥物劑型重量的0.1 2%。衣膜中所有使用的物質(zhì)原則上必須是藥學(xué)上可接受的、無毒的，在藥物中對病 人無危險。
下面對本發(fā)明所用的芯料作說明?？捎糜诒景l(fā)明的被包衣的芯料(載體)包括但不限于規(guī)則或不規(guī)則形式片、顆 粒、(微)丸、晶體、載藥樹脂。顆粒、(微)丸或晶體的尺寸通常為0.01 2.5mm， 片的尺寸通常在2.5 30mm。它們通常含有最高達(dá)95% (重量比，以下無特別說明同 此)的生物活性物質(zhì)(活性物質(zhì))以及最高達(dá)99.9%的其它制藥助劑。用于本發(fā)明的生物活性物質(zhì)(活性物質(zhì))除了那些在制備過程中因熱效應(yīng)發(fā)生降 解、揮發(fā)、失活而造成藥效損失的外，就沒有其他的限制，但如果應(yīng)用一定的方法(如 環(huán)糊精包合、微囊化技術(shù))能防止生物活性物質(zhì)在制備過程中發(fā)生降解、揮發(fā)、失活， 這些生物活性物質(zhì)也可以用于本發(fā)明。作為本發(fā)明所用的活性成分，可以是上述的任何藥學(xué)上的或營養(yǎng)學(xué)上的具有治 療作用的或預(yù)防作用的物質(zhì)。本發(fā)明可用的活性成分實(shí)例列舉如下-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物_中樞興奮藥艾地苯醌、苯甲曲秦、吡拉西坦、吡硫醇、長春西丁、二甲弗 林、茴拉西坦、甲氯芬酯、咖啡因、莫達(dá)非尼、戊四氮。_鎮(zhèn)痛藥布桂嗪、丁丙諾啡、二氫埃托啡、夫洛非寧、荷包牡丹堿、可待 因、羅通定、嗎啡、麥角胺、美普他酚、美沙酮、奈福泮、哌替啶、匹米諾定、羥考 酮、氫嗎啡醇、曲馬多、舒馬普坦、四氫帕馬丁、右丙氧芬、右美沙芬、左啡諾、左嗎 拉胺。_解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林、對乙酰氨基酚、非那西丁、羥布宗、噻拉米特、水 楊酸鎂、水楊酸咪唑、異丙安替比林。_抗炎鎮(zhèn)痛藥阿明洛芬、阿西美辛、阿扎丙宗、安吡昔康、奧古蛋白、奧沙 拉秦、貝諾酯、吡洛芬、布洛芬、布西拉明、醋氯芬酸、丁苯羥酸、二氟尼柳、芬布 芬、氟比洛芬、氟芬那酸、胍西替柳、環(huán)氯茚酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、金硫葡糖、 金諾芬、來氟米特、氯芬那酸、洛索洛芬、馬兜鈴酸、美洛昔康、美沙拉秦、萘丁美 酮、萘普生、尼氟酸、依托度酸、扎托洛芬、愈創(chuàng)藍(lán)油烴、依托芬那酯、伊索昔康、酮 洛芬、替諾昔康。-抗痛風(fēng)藥氨基葡萄糖、苯溴馬隆、別嘌醇、秋水仙堿、丙磺舒、伊替馬唑。-抗震顫麻痹藥苯海索、比哌立登、多瑞肽、恩他卡朋、金剛烷胺、卡比多 巴、喹高利特、雷沙吉蘭、美金剛、司來吉蘭、托卡朋、溴隱亭、左旋多巴、莫非吉 蘭、莫西芬辛、帕立太特、多奈哌齊。_抗精神病藥阿立必利、阿尼哌醇、阿扎哌隆、安哌齊特、氨磺必利、奧卡
哌酮、奧沙氟嗪、奧昔哌汀、丙氯拉嗪、氟奮乃靜、氟哌啶醇、氟哌利多、氟哌噻噸、 氟司必林、利培酮、林卡唑、硫必利、硫利達(dá)嗪、氯氮平、氯哌帕生、氯哌噻噸、氯普 噻噸、洛沙平、莫沙帕明、奈莫必利、哌泊噻嗪、匹莫齊特、普拉克索、瑞莫必利、舒 必利、五氟利多、佐替平、溴哌利多、奧氮平。-抗焦慮藥阿普唑侖、艾司唑侖、丁螺環(huán)酮、氟他唑侖、勞拉西泮、氯美扎 酮、美他沙酮、珠氯噻醇、依替唑侖、氟地西泮。_抗抑郁癥藥阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、奧匹哌醇、地昔帕明、地美 替林、氟伏沙明、氟西汀、卡匹帕明、氯米帕明、馬普替林、米安色林、帕羅西汀、哌 甲酯、普羅替林、曲米帕明、舍曲林、圣·約翰草提取物片、維洛沙秦、文拉法辛、西 布曲明、西酞普蘭、異卡波胼。-抗癲癇藥奧卡西平、貝克拉胺、苯妥英、丙戊酸及其鈉、鎂鹽、甲乙雙 酮、卡馬西平、卡西尼特、拉莫三嗪、利魯唑、撲米酮、托吡酯、依沙雙酮、依他西 平、乙苯妥英、乙琥胺、唑尼沙胺、噻加賓、美芬妥英。-鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、抗驚厥藥及其他奧沙唑侖、巴比妥、苯巴比妥、格魯米 特、喹硫平、尼唑苯酮、天麻素、溴米索伐、依托咪酯、乙酰天麻素、扎來普隆、佐匹 克隆、唑吡坦、倍他司汀、長春胺、氟桂利嗪、氟美烯酮、氟替爾、環(huán)扁桃酯、己酮可 可堿、甲磺雙氫麥角胺、利扎曲普坦、美西麥角、那拉曲坦、尼可占替諾、尼麥角林、 血管舒緩素、煙酸、伊普吲哚、依來曲普坦、依前列醇、異丙佐羅、罌粟堿、佐米曲普 坦、左乙拉西坦。_植物神經(jīng)系統(tǒng)藥物阿羅洛爾、阿普洛爾、阿替洛爾、艾司洛爾、苯扎托 品、比索洛爾、東莨菪堿、酒石酸美托洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、拉貝洛爾、美托洛 爾、莫普洛爾、莫西賽利、納多洛爾、山莨菪堿、塞利洛爾、塞他洛爾、噻嗎洛爾、坦 洛新、索他洛爾、育亨賓、樟柳堿、卡維地洛、坦洛新、托吡卡胺、溴丙胺太林。_循環(huán)系統(tǒng)藥物-鈣拈抗藥阿尼帕米、巴尼地平、貝尼地平、芐普地爾、地伐帕米、法利帕 米、桂利嗪、拉西地平、馬尼地平、噻帕米、維拉帕米、右維拉帕米。-治療慢性心功能不全的藥物布拉地新、地高辛、地諾帕明、毒毛花苷K、多 巴酚丁胺、多卡巴胺、黃夾苷、米力農(nóng)、依諾昔酮、左西孟旦、阿利非君。-抗心律失常藥阿普林定、胺碘酮、吡西卡尼、丙吡胺、氟卡尼、奎尼丁、 莫地卡尼、莫雷西嗪、普魯卡因胺、普羅帕酮、伊伐布雷定、伊曲卡尼、托西溴芐銨、 美西律、司替卡尼。-防治心絞痛藥 奧昔非君、單硝酸異山梨酯、川芎嗪、地爾硫卓、丁四硝 酯、海索苯定、環(huán)磷腺苷、利多氟嗪、麝香酮、雙嘧達(dá)莫、戊四硝酯、硝酸甘油、伊莫 拉明、依他苯酮、環(huán)磷腺苷。
-周圍血管擴(kuò)張藥阿撲長春胺、長春胺、吡那地爾、長春考酯、長春培醇、 達(dá)加帕米、丁咯地爾、法舒地爾、戈洛帕米、胼屈嗪、卡屈嗪、米諾地爾、尼可地爾、 萘呋胺、曲匹地爾、雙胼屈嗪、烏拉地爾、溴長春胺、煙酸肌醇、依那地平、異丙地、 異丙沙明、罌粟林、甾伐地爾、左依莫帕米、佐勒汀。-降血壓藥阿夫唑嗪、阿拉普利、阿那立肽、氨氯地平、倍他尼定、貝那普 禾U、八厘麻毒素、布那唑嗪、地巴唑、地拉普利、地來洛爾、丁吡考胺、多沙唑嗪、厄 貝沙坦、非洛地平、福辛普利、粉防己堿、甲基多巴、黃豆苷元、酒石酸噴托銨、卡托 普利、坎地沙坦、喹那普利、可樂定、賴諾普利、雷米普利拉、利美尼定、利舍平、螺 普利、洛非西定、美卡拉明、尼伐地平、尼卡地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、 帕吉林、培哚普利、群多普利、特拉唑嗪、替莫普利、托洛尼定、西拉普利、硝苯地 平、纈沙坦、伊拉 地平、依利沙坦、依那吉侖、依那普利、依那普利拉、依普羅沙坦、 吲哚拉明、左洛非西定、佐芬普利、佐芬普利拉、替米沙坦。_調(diào)節(jié)血脂藥及抗動脈粥樣硬化藥阿托伐他汀、阿昔莫司、苯丙醇胺、苯賴 加壓素、苯扎貝特、吡卡酯、芐氯貝特、達(dá)伐他汀、彈性酶、多巴胺、多培沙明、非諾 貝特、氟伐他汀、環(huán)丙貝特、吉非貝齊、考來替泊、考來烯胺、克伐他汀、克利貝特、 來西貝特、氯貝丁酯、氯貝酸鋁、洛伐他汀、美伐他汀、尼卡那汀、尼可貝特、普伐他 汀、普羅布考、西立伐他汀、辛伐他汀、亞油酸、益多酯、右甲狀腺素鈉、豬去氧膽 酸。_呼吸系統(tǒng)藥物氨茶堿、氨溴索、奧西那林、奧昔拉定、苯丙哌林、比托特 羅、苯佐那酯、吡布特羅、地布酸鈉、地美索酯、地普托品、厄多司坦、非諾特羅、福 爾可定、海索那林、克侖特羅、氯丁替諾、馬布特羅、孟魯司特、匹考哌林、特布他 林、愈創(chuàng)甘油醚、愈創(chuàng)木酚磺酸鉀、扎莫特羅、左丙氧芬、異米尼爾、乙酰半胱氨酸、 酮替芬、特布他林、妥洛特羅、依普拉酮、萜品醇。_消化系統(tǒng)藥物-抗酸藥及治療消化性潰瘍病藥奧美拉唑、巴柳氮、奧諾前列素、恩前列 素、法莫替丁、甘羥鋁、枸櫞酸鉍鉀、蘭索拉唑、雷貝拉唑、硫糖鋁、鋁鎂加、鋁酸 鉍、鋁碳酸鎂、羅沙前列醇、羅沙替丁、米索前列醇、尼扎替丁、哌侖西平、普勞諾 托、泮托拉唑、曲昔派特、索法酮、替侖西平、維生素U、伊索拉定、依卡倍特。_胃腸解痙藥阿地芬寧。-助消化藥奧西肽、促胰酶素淀粉酶、枸櫞酸、卡尼汀、胃蛋白酶、西沙必 禾U、胰蛋白酶、胰酶、胰脂肪酶。-止吐藥、催吐藥及腸胃推動藥昂丹司瓊、多潘立酮、格拉司瓊、甲氧氯普 胺、氯波必利、托烷司瓊、伊托必利、巖白菜素、左舒必利、四羥黃酮、來立司瓊、林 托必利、莫吉司坦、莫沙必利。_肝膽疾病輔助用藥奧拉米特、鵝去氧膽酸、非布丙醇、茴三硫、肌醇、肌 苷、聯(lián)苯雙酯、亮菌甲素、硫普羅寧、硫辛酸、馬洛替酯、葡醛內(nèi)酯、齊墩果酸、羥甲 香豆素、羥甲煙胺、去氫膽酸、去氫膽酸鈉、去氧膽酸、乳果糖、水飛薊賓、水飛薊 素、西阿尼醇、腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、原卟啉鈉。_泌尿系統(tǒng)藥物阿米洛利、阿佐塞米、氨苯蝶啶、貝美噻嗪、泊利噻嗪、布美他尼、吡咯他尼、呋塞米、環(huán)戊噻嗪、氯索隆、螺利酮、美替拉酮、螺內(nèi)酯、美夫西 特、賴氨加壓素、吲達(dá)帕胺、依匹噻嗪、依索唑胺、依他尼酸、依他尼酸鈉、依托唑 啉、乙噻嗪、乙酰唑胺、異丙碘銨、異波帕胺、去氨加壓素、雙氯非那胺、替普瑞酮、 美替拉酮。 _影響血液及造血系統(tǒng)的藥物沙格雷酯、乙雙香豆素、乙雙豆乙酯、華法 林、苯茚二酮、醋硝香豆素、硫酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、亞葉酸鈣、葉酸、右旋糖酐 鐵、甲鈷胺、富馬酸亞鐵、葡庚糖酐鐵、阿魏酸鈉、核苷酸、茴香腦、茜草雙酯、鯊肝 醇、小檗胺、阿卡地新、阿那格雷、阿前列素、奧扎格雷、貝前列素、吡嗎格雷、達(dá)美 格雷、達(dá)唑氧苯、呋格雷酸、利馬前列素、氯吡格雷、羅拉格雷、咪唑格雷、莫地帕 泛、那法格雷、帕米格雷、前列地爾、曲克蘆丁、噻氯匹定、三苯格雷、沙替格雷、舒 那格雷、西洛他唑、西前列烯、煙格雷酯、氧格雷酯、伊他格雷、羥苯磺酯鈣。-抗變態(tài)反應(yīng)藥物-抗組胺藥阿伐斯汀、阿利馬嗪、阿司咪唑、奧沙米特、奧索馬嗪、苯海拉 明、苯茚胺、丙酰馬嗪、布克力嗪、茶苯海明、茶氯酸異丙嗪、氮卓斯汀、丁夫羅林、 多拉斯汀、多西拉敏、恩布拉敏、非尼拉敏、非索非那定、二甲茚定、氯雷他定、氯馬 斯汀、氯哌斯汀、馬來酸氯苯那敏、美海屈林、美克洛嗪、美喹他嗪、尼普拉嗪、賽庚 啶、司他斯汀、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、右溴苯那敏、扎魯司特、左卡巴斯 汀。_過敏反應(yīng)介質(zhì)阻釋劑及其他阿扎他定、氨來咕諾、洛度沙胺、曲尼司特、 色甘酸鈉、西替利嗪、扎普司特、普克羅米、普昔羅米、他扎司特。-腎上腺皮質(zhì)激素及促腎上腺皮質(zhì)激素地夫可特、地塞米松、甲潑尼龍、甲 潑尼松、可的松、曲安西龍。_性激素及促性激素比卡魯胺、雌酮、雌三醇、醋酸甲羥孕酮、達(dá)那唑、夫 拉扎勃、氟他胺、己二烯雌酚、己烷雌酚、己烯雌酚、甲地孕酮、甲羥孕酮、雷洛昔 芬、尼魯米特、孕三烯酮、托瑞米芬、司坦唑醇、炔諾孕酮。_胰島激素及其它影響血糖的藥物阿卡波糖、吡格列酮、二甲雙胍、伏格列 波糖、格列本脲、格列吡脲、格列吡嗪、格列丙唑、格列波脲、格列喹酮、格列美脲、 格列齊特、甲苯磺丁脲、米格列醇、曲格列酮、瑞格列奈、妥拉磺脲。_甲狀腺激素類藥物及抗甲狀腺藥物奧替瑞林、泊替瑞林、氮替瑞林、碘塞 羅寧、二溴酪氨酸、甲狀丙酸、甲狀米登、甲狀球蛋白、孟替瑞林、咪匹馬唑、雙碘酪 氨酸、替拉曲考、左甲狀腺素、左甲狀腺素鈉、氨噻唑、丙硫氧嘧啶、碘硫氧嘧啶、甲 硫氧嘧啶、甲巰咪唑、卡比馬唑、硫苯唑林。-抗微生物藥物/抗生素-青霉素類阿莫西林、氨芐西林、巴氨西林、苯唑西林、氟氯西林、海他西 林、環(huán)己西林、磺芐西林、卡茚西林、氯唑西林、侖氨西林、萘夫西林、匹氨西林、匹 美西林、青霉素V、舒他西林、雙氯西林、酞氨西林。_頭孢菌素類氯碳頭孢、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢泊肟、頭孢布烯、頭孢 克洛、頭孢克肟、頭孢拉定、頭孢拉宗、頭孢來星、頭孢羥氨芐、頭孢沙定、頭孢特 侖、頭孢地尼。
-β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦、溴巴坦。_氨基糖苷類巴龍霉素、卡那霉素、慶大霉素、新霉素。-四環(huán)素類及其他地美環(huán)素、多西環(huán)素、胍甲環(huán)素、美他環(huán)素、米諾環(huán)素、 土霉素、四環(huán)素、氯霉素。_大環(huán)內(nèi)酯類阿奇霉素、醋竹桃霉素、地紅霉素、紅霉素、琥乙紅霉素、吉 他霉素、交沙霉素、克拉霉素、羅紅霉素、羅他霉素、螺旋霉素、麥白霉素、麥迪霉 素、司丙紅霉素、依托紅霉素、乙酰螺旋霉素。_其他抗細(xì)菌感染藥左氧氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、多粘菌 素Ε、克林霉素、林可霉素、磷霉素、米卡霉素、制霉素、黃藤素、小檗堿、雪膽素、魚 腥草素鈉。_抗結(jié)核病藥吡嗪酰胺、對氨水楊酸、對氨水楊酸鈉、丙硫異煙胺、環(huán)絲氨 酸、利福布汀、利福噴汀、利福平、乙胺丁醇、異煙胼。-抗真菌藥氟胞嘧啶、氟康唑、灰黃霉素、咪康唑、伊曲康唑、酮康唑、制
毒囷素。-抗病毒藥阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、拉米夫定、利巴韋林、嗎啉 胍、齊多夫定、去氧氟尿苷、去羥肌苷、扎西他濱。_抗腫瘤藥物白消安、環(huán)磷酰胺、洛莫司汀、司莫司汀、硫鳥嘌呤、巰嘌 呤、伊達(dá)比星、氨魯米特、他莫昔芬、阿那曲唑、丙卡巴胼、斑蝥素、卡培他濱、來曲 唑、美法侖。_影響機(jī)體免疫功能的藥物阿克他利、丙帕鍺、硫唑嘌呤、咪唑立賓、他克莫司。-蛋白質(zhì)DNA酶、藻酸酶、超氧化物歧化酶及脂肪酶、多肽、寡肽。-核苷酸。-維生素及營養(yǎng)類藥維生素Α、B、C、D、Ε、K等及其衍生物、氨基酸；_減肥藥阿米雷司、安非拉酮、安非雷司、安非氯醛、奧替他明、苯氟雷 司、苯托雷司、芐非他明、丙己君、對氯苯丁胺、非尼雷司、芬布酯芬、氟拉明、芬美 曲秦、芬普雷司、芬特明、呋芬雷司。-其他藥物非那雄胺、阿侖膦酸鈉、阿洛司瓊、奧利司他、依立雄胺、依帕 司他、托特羅定、托瑞司他、中草藥提取物。更優(yōu)選用于本發(fā)明的藥物實(shí)例包括但不限于LECOZOTAN(SRA_333)、阿莫西
林、阿莫西林-克拉維酸鉀復(fù)方、阿司達(dá)莫、阿司匹林-磷酸川芎嗪復(fù)方、阿司匹林-雙 嘧達(dá)莫復(fù)方、阿魏酸哌嗪、阿昔洛韋、撲熱息痛-鹽酸偽麻黃堿-順丁烯二酸右旋溴苯 吡胺復(fù)方、別嘌醇、丙硫氧嘧啶、丙戊酸鎂、布洛芬、醋氯芬酸、單硝酸異山梨酯-阿 司匹林復(fù)方、單硝酸異山梨酯、地西泮、二甲雙胍-羅格列酮復(fù)方、泛昔洛韋、非洛地 平、非諾貝特、鹽酸非索那定_鹽酸偽麻黃堿復(fù)方、氟伐他汀鈉、阿昔莫司及復(fù)方、非 洛地平-酒石酸美托洛爾復(fù)方、洛伐他汀-煙酸復(fù)方、維生素B6復(fù)方、西替利嗪-鹽酸 偽麻黃堿復(fù)方、鹽酸非索非那定-鹽酸偽麻黃堿復(fù)方、愈創(chuàng)甘油醚-偽麻黃堿-右美沙 芬復(fù)方、富馬酸喹硫平、富馬酸美托洛爾、富馬酸依美斯汀、格列吡嗪-鹽酸二甲雙胍 復(fù)方、格列喹酮、格列美脲-二甲雙胍復(fù)方、格列齊特、枸櫞酸鉀、枸櫞酸他莫昔芬、枸櫞酸他莫昔芬、琥珀酸去甲文拉法辛、環(huán)丙沙星、茴拉西坦、己酮可可堿、甲硝唑、 酒石酸托特羅定、酒石酸唑吡坦、克拉霉素、苦參素、雷諾嗪、利巴韋林、磷酸苯丙哌 林、磷酸川芎嗪、硫普羅寧、硫酸嗎啡、硫酸沙丁胺醇、氯雷他定-撲熱息痛-偽麻黃堿 復(fù)方、氯雷他定-偽麻黃堿復(fù)方、羅格列酮、羅紅霉素、洛伐他汀、馬來酸曲美布汀、 馬來酸依那普利-非洛地平復(fù)方、美沙拉嗪、美托法宗、咪唑斯汀、萘哌地爾、萘普生 鈉、尼可他汀、尼美舒利、尼群地平、尼索地平、帕潘立酮、帕普拉唑、氫溴酸達(dá)非那 新、氫溴酸加蘭他敏、石杉堿甲、雙環(huán)醇、司他夫定、天麻素、酮洛芬、頭孢克洛、頭 孢克肟、維生素C陰道控釋片、維生素E煙酸酯、偽麻黃堿-萘普生鈉復(fù)方、烏拉地爾、 煙酸、煙酸-辛伐他汀復(fù)方、鹽酸安非他酮、鹽酸氨溴索、鹽酸奧昔布寧、鹽酸倍他司 汀、鹽酸二甲雙胍、鹽酸伐昔洛韋、鹽酸環(huán)丙沙星、鹽酸拉貝洛爾、鹽酸尼卡地平、鹽 酸帕羅西汀、鹽酸哌唑嗪、鹽酸普羅帕酮、鹽酸普萘洛爾、鹽酸氫嗎啡酮、鹽酸曲馬 多、鹽酸曲美他嗪、鹽酸坦洛新、鹽酸坦索羅辛、、鹽酸左旋沙丁胺醇、鹽酸左氧氟沙 星、氧氟沙星、依托度酸、吲達(dá)帕胺、愈創(chuàng)甘油醚、愈創(chuàng)甘油醚-鹽酸偽麻黃堿復(fù)方、 左羥丙哌嗪、苯扎貝特、吡貝地爾、茶堿、長春胺、甲磺酸二氫麥角堿、甲磺酸多沙唑 嗪、酒石酸美托洛爾、酒石酸雙氫可待因、卡比多巴-左旋多巴復(fù)方、硫酸嗎啡、硫酸 慶大霉、硫酸亞鐵、氯化鉀、嗎多明、萘呋胺、尼莫地平、雙氯芬酸鈉、維拉帕米、維 鐵、硝苯地平、鹽酸地爾硫卓、鹽酸普萘洛爾、格列吡嗪、鹽酸地爾硫、吲哚美辛、阿 西美辛、茶堿-沙丁胺醇復(fù)方、地塞米松、對乙酰氨基酚、格列齊特、琥珀酸亞鐵、卡 馬西平、磷酸可待因、洛芬待因、馬洛替酯、萘普生、碳酸鋰、頭孢氨芐、鹽酸阿夫唑 嗪、鹽酸丁咯地爾、鹽酸噻氯匹啶、異丁司特、右美沙芬、正清風(fēng)痛寧、5-單硝異山梨 醇酯、丙戊酸鈉、多巴絲胼、硫酸慶大霉素-二氧化鋯復(fù)方、馬來酸氯苯那敏、巴尼地 平、布那唑嗪、戈洛帕米、鹽酸哌甲酯、鹽酸羥考酮、中草藥提取物。

由于，本發(fā)明涉及的控釋制劑特別是滲透泵型控釋制劑能同步地把中草藥提取 物中的各種成分推出制劑，不存在因成分性質(zhì)不一樣而出現(xiàn)的活性成分釋放不同步的問 題，因此，本發(fā)明涉及的控釋制劑特別是滲透泵型控釋制劑特別適用于需要控釋中草藥 提取物。用于本發(fā)明活性物包括以下活性成分其藥學(xué)上可選用的鹽形式、游離酸形式、 游離堿形式、水合物、各種晶型及光學(xué)異構(gòu)體。芯料除了生物活性物質(zhì)還可以含有其它制藥助劑，如緩控釋材料、致孔劑、填 充劑、粘合劑、崩解劑、促崩解劑、潤滑劑(包括助流劑、抗粘著劑)、滲透壓活性物質(zhì) (即滲透壓促進(jìn)劑)、促滲透聚合物(助滲劑)等基本成分。此外，還可以包含增溶劑、 助懸劑、甜味劑、芳香劑、色素、吸收劑及表面活性劑(如起潤濕、分散、增溶、乳化 等作用)。制藥助劑及其用量由此領(lǐng)域技術(shù)熟練的技術(shù)人員根據(jù)實(shí)際情況如藥物的性質(zhì)、 所希望的釋藥速率等選擇。下面就控釋制劑的制備方法中的各個基本步驟作詳細(xì)說明。1)、制備含有至少一種生物活性物質(zhì)的芯料用于本發(fā)明的芯料的制備方法在本明無特別的限制。通常，芯料制備方法可采 用直接擠壓方法，干、濕或燒結(jié)顆粒的擠壓方法，擠出和隨后倒圓法，濕或干態(tài)造?；?直接造丸(例如在圓盤上)法，或者采用將粉末(粉末層)粘結(jié)到無活性物質(zhì)的球(粒子)或含活性物質(zhì)的顆粒上的方法，或者采用以一定方式如壓制制成片劑的方法，或者 混合使用上述方法。2)、包衣步驟用含有可升華的物質(zhì)和/或可降解成無害氣體的物質(zhì)顆粒及聚 合物增強(qiáng)劑的不溶于或幾乎不溶于水及消化液的聚合物的溶液或水分散液對上述芯料包 覆衣膜，該可升華的物質(zhì)和/或可降解成無害氣體的物質(zhì)不溶于或幾乎不溶于該聚合物 的溶液或水分散液，該聚合物與聚合物增強(qiáng)劑的接觸角低于90°。在本發(fā)明，對含有至少一種生物活性物質(zhì)的芯料包覆衣膜的步驟更詳細(xì)地，通 常還包含下列步驟(過程)。a)、將可升華的物質(zhì)和/或可降解成無害氣體的物質(zhì)顆粒及聚合物增強(qiáng)劑分散 并混懸或溶解于不溶于或幾乎不溶于水及消化液的聚合物的溶液或(水)分散體混懸液 中，必要時，還可加入其他聚合物衣膜(控釋衣膜)通用添加劑如聚合物增塑劑，甚至還 可以加入生物活性物質(zhì)，混合均勻得混合包衣液。需特別指出的是，上述可升華的物質(zhì) 和/或可降解成無害氣體的物質(zhì)不溶于或幾乎不溶于上述聚合物的溶液或水分散液，上 述聚合物與聚合物增強(qiáng)劑的接觸角低于90°。上述聚合物的溶劑或分散劑為藥學(xué)上可接 受的有機(jī)溶劑及水或它們的混合物。當(dāng)上述可升華的物質(zhì)和/或可降解成無害氣體的物 質(zhì)不溶于或幾乎不溶于某種藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑，且此有機(jī)溶劑能溶解上述聚合物 時，可選用此有機(jī)溶劑作為上述聚合物的溶劑；當(dāng)上述可升華的物質(zhì)和/或可降解成無 害氣體的物質(zhì)不溶于或幾乎不溶于水時，較佳地選用水作為該聚合物的分散劑，即選用 聚合物的水分散體?？捎帽景l(fā)明的有機(jī)溶劑包括但不限于乙醇、丙二醇、四氫呋喃、正 丁醇、2-丁醇、甲乙酮、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、甲酸乙酯、戊烷、正丙醇、2-丙醇、 二氯甲烷、丙酮、乙醚、甲乙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯及它們的混合物。上述聚合物在 有機(jī)溶液中的含量通常為0.5 12%，較佳地1 8%，更佳地2 5%。上述聚合物在 水分散體混懸液中的含量通常為5 30 %，較佳地8 20 %，更佳地10 15 %。 b)、利用上述所得的混合包衣液通過熔融、澆鑄、涂刷或噴涂等涂層方法對上 述制得的芯料制備衣層。較佳地采用噴涂方式進(jìn)行。成膜過程不依賴于涂層方法而通過 能量輸入來進(jìn)行。這可以通過對流(熱)、輻射(紅外或微波)或傳導(dǎo)來完成。由此將 為涂覆而作為溶劑或懸浮劑使用的有機(jī)溶劑或水蒸發(fā)掉，必要的話也可能應(yīng)用真空加速 蒸發(fā)。此過程需要較高干燥效率，因此本發(fā)明常采用高效率包衣設(shè)備(如流化床、高效 包衣鍋)。芯料包衣前，還可根據(jù)實(shí)際對芯料包隔離層衣，這有助于①避免藥物隨溶劑 或分散劑(水)而遷移至衣膜；②改善芯料脆碎度，避免包衣過程中的破碎現(xiàn)象；③提 高芯料的表面平整性，減小孔隙率，保證衣膜連續(xù)性；④改善芯料表面疏水性，以利于 水性包衣液的鋪展；⑤避免水敏感性藥物在包衣過程中水解。根據(jù)實(shí)際情況，可選擇水 溶性聚合物(如羥丙基甲基纖維素溶液和羥丙基纖溶液)進(jìn)行隔離層包衣。然而，此任 一包衣都應(yīng)充分薄，以免妨制劑的釋藥性能。包衣時芯料表面溫度應(yīng)高于聚合物的最低成膜溫度(MFT)(最低成膜溫度是指 聚合物形成連續(xù)性衣膜的最低溫度，在最低成膜溫度以下，聚合物粒子不能變形融合而 成膜)，通常高出最低成膜溫度10 20°C，但芯料表面溫度不應(yīng)高到使包衣物料的一 些物質(zhì)完全軟化或熔化從而使衣膜發(fā)生粘連，且也不應(yīng)高到芯料中的一些成分被完全軟化或熔化或者降解，芯料表面溫度尤其是不應(yīng)高到使包衣物料的可升華的物質(zhì)和/或可 降解成無害氣體的物質(zhì)大量升華及降解，因此，芯料表面溫度較佳地低于可升華的物質(zhì) 和/或可降解成無害氣體的物質(zhì)的熔點(diǎn)或其可升華的或可降解的溫度至少10°c，更佳地 20V,最佳地30°C。芯料表面溫度在本發(fā)明不能過低，因芯料表面溫度過低使衣膜易脆 可能出現(xiàn)裂縫，影響制劑釋藥特性；同時，芯料表面溫度不能過高，因芯料表面溫度過 高則過分軟化聚合物，導(dǎo)致衣膜粘連，而且還會使可升華的物質(zhì)和/或可降解成無害氣 體的物質(zhì)大量升華及降 解，過早從衣膜中損失。包衣時，芯料通常預(yù)熱(采用聚合物有機(jī)溶液時此溫度相對較低，采用聚合物 水分散體時此溫度相對較高)至20 70°C，較佳地30 60°C，更佳地30 50°C，先以 較低噴液速率包衣，至芯料表面已包覆一薄層衣膜后，再提高噴液速率至包衣結(jié)束，此 操作可避免溶劑尤其是分散劑(水)滲入芯料內(nèi)部，造成儲存過程芯料性質(zhì)發(fā)生變化。最合適或較合適的工藝參數(shù)由此領(lǐng)域技術(shù)熟練的技術(shù)人員根據(jù)包衣材料和芯料 性質(zhì)及實(shí)驗(yàn)結(jié)果等確定。以流化床包衣為倒，包衣溫度、流化風(fēng)量、霧化壓力和噴液速 率等工藝條件均可根據(jù)實(shí)際情況優(yōu)化定量控制。為了保護(hù)不穩(wěn)定的活性成分在愈合處理中免于降解，可以使用氮?dú)庵脫Q密閉的 環(huán)境(如密閉的箱體)中的空氣。3)、揮去致孔物質(zhì)在本發(fā)明中，制劑衣膜中的致孔物質(zhì)需要揮去以獲得一定孔隙率的釋藥速率控 制滿意的衣膜。使致孔物質(zhì)揮去，通常在低于衣膜玻璃化轉(zhuǎn)變溫度及常壓、減壓或真空下進(jìn) 行，較佳地在低于衣膜玻璃化轉(zhuǎn)變溫度5°C以下的溫度下進(jìn)行，最佳地在低于衣膜玻璃化 轉(zhuǎn)變溫度10°C以下的溫度下進(jìn)行。過高的溫度可能使已形成的釋藥微孔縮小甚至完全愈 合，最嚴(yán)重者導(dǎo)致衣膜粘連。4)、愈合(固化)處理本發(fā)明為了提高制劑的藥物釋放的穩(wěn)定性，較佳地在步驟2)(包衣)過程中和/ 或步驟2)(包衣)結(jié)束后，及步驟3)(揮去致孔物質(zhì))前，愈合處理上述衣膜以消除衣膜 中在包衣過程中產(chǎn)生眾多極小的微孔并形成致密的衣膜，以確保藥物釋放的相對穩(wěn)定。包衣結(jié)束后，在衣膜中聚合物的溶劑或分散劑基本已揮發(fā)，在衣膜中留有許多 極小的微孔，衣膜中聚合物粒子往往未完全融合。據(jù)信，在聚合物-空氣間的界面張力 產(chǎn)生的微孔附加壓(ΔΡ)作用下，這些極小的微孔自動緩緩縮小，存放過程中發(fā)生融合 現(xiàn)象，使衣膜的通透性發(fā)生不斷的改變，從而使制劑的藥物釋放行為變得不穩(wěn)定。依微 孔附加壓(ΔΡ)的公式(AP = 2o/r，其中，Δ P表示微孔附加壓，σ聚合物-空氣表 面張力，r表示微孔半徑)可得推得，融合所需時間通常與膜微孔徑大小、聚合物-空氣 間的界面張力大小等相關(guān)。聚合物-空氣表面張力一定時，膜微孔徑越小，微孔附加壓 越大，融合所需時間越短，膜微孔徑越大，微孔附加壓越小，融合所需時間越長。正因 為此，本發(fā)明采用相對較大的微孔來控釋藥物釋放，并消除包衣過程中因溶劑或分散劑 揮發(fā)而產(chǎn)生的眾多極小的微孔。本發(fā)明通過升華在薄膜中的具有升化性的成分或降解在薄膜中的可降解成無害 氣體的成分來形成微孔控釋藥物釋放，而這些相對較大的微孔在愈合處理過程仍然會產(chǎn)生一定的微孔附加壓(Δ P)，使微孔一定程度上縮小(如微孔小于30 μ m時，特別是小于 1μ m時)。為了防止或延緩這些已產(chǎn)生的用來控釋藥物釋放的相對較大的微孔在愈合處 理縮小，提高衣膜的通透性能的穩(wěn)定性(與釋藥性能相關(guān))及生產(chǎn)重現(xiàn)性，提高衣膜機(jī)械 性能等方面的穩(wěn)定性及生產(chǎn)重現(xiàn)性，在本發(fā)明中，衣膜愈合處理過程最佳地在用來控釋 藥物釋放的相對較大的微孔形成前(即揮去致孔物質(zhì)前)完成。愈合處理過程在揮去致孔物質(zhì)前完成較揮去致孔物質(zhì)與愈合處理同時進(jìn)行及愈 合處理在較揮去致孔物質(zhì)之后完成有許多無法比擬的優(yōu)勢。愈合處理與揮去致孔物質(zhì)同 時進(jìn)行及愈合處理在較揮去致孔物質(zhì)之后進(jìn)行或完成無法達(dá)到預(yù)期的愈合處理終點(diǎn)，或 者雖然愈合到達(dá)終點(diǎn)，但藥物釋放非常緩慢甚至基本不釋藥，因在愈合處理過程中，已 形成的包括用來控釋藥物釋放的微孔也在不斷地縮小甚至直至完全閉合，并使衣膜的通 透性能或釋藥特性、機(jī)械性能等難以穩(wěn)定及重現(xiàn)。愈合處理過程在揮去致孔物質(zhì)前完成 即可以使可升華和/或降解的致孔物質(zhì)始終凈固體量不變地位于衣膜中，避免由致孔物 質(zhì)產(chǎn)生的釋藥微孔在衣膜愈合過程中縮小，又可以使衣膜完全愈合，可以完全消除衣膜 中在包衣過程中由溶劑揮發(fā)產(chǎn)生的眾多極小的微孔并形成致密的衣膜，從而穩(wěn)定、重現(xiàn) 并提高衣膜的通透性能或釋藥性能、機(jī)械性能等。在本發(fā)明中，愈合處理(curing treating)包括下列過程上述衣膜中溶劑或分散 劑(水)基本蒸發(fā)后，在封閉環(huán)境中，將上述已包覆聚合物衣膜的芯料置于高于上述衣膜 的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的溫度下足夠長時間直至終點(diǎn)，使上述制劑衣膜中的聚合物粒子融合 完全或基本完全，消除或基本消除包衣過程中形成的極小微孔并形成完整致密或基本完 整致密的衣膜，上述控釋衣膜的滲透性能或者說釋藥性能達(dá)到穩(wěn)定的狀態(tài)或者說基本不 變的狀態(tài)。更具體地說，就是在高于上述衣膜的玻璃化點(diǎn)的溫度下愈合處理上述包衣制 劑直至制劑在例如約40士2°C的溫度及不低于50%且不高于上述的可升華的物質(zhì)顆粒和/ 或可降解成無害氣體的物質(zhì)的(吸濕)臨界相對濕度的相對濕度下的加速貯存條件下放置 3個月和/或6個月或更長如9個月或12個月其溶出特性基本上不受影響為止?；蛘邠Q 言之，將剛愈合處理后的生物活性物質(zhì)的體外溶出與在約40士2°C的溫度及不低于50% 且不高于上述的可升華的物質(zhì)顆粒和/或可降解成無害氣體的物質(zhì)的(吸濕)臨界相對濕 度的相對濕度下 的加速貯存條件下被放置3個月和/或6個月或更長如9個月或12個月 的生物活性物質(zhì)的體外溶出相比，愈合處理的包衣制劑具有穩(wěn)定的溶出特性。此外術(shù)語 “穩(wěn)定的”的意思是與剛固化結(jié)束的、固化包衣制劑的溶出特性比較，其體外溶出處于
可接受的限度內(nèi)，可接受的限度由管理機(jī)構(gòu)，如中國藥品食品管理監(jiān)督局、美國食品和 藥品管理局等確定。基本不受加速貯存條件影響的穩(wěn)定的溶出特性。上述溶出試驗(yàn)較佳 地采用含有上述的控釋聚合物衣膜中的所有成分(但不包括上述水溶性的致孔物質(zhì)(即上 述可升華的物質(zhì)顆粒和/或可降解成無害氣體的物質(zhì)顆粒)，這里是因需要其溶出致孔) 的且上述所有成分均飽和的釋放介質(zhì)(溶出介質(zhì))。采用上述控釋聚合物衣膜中的所有成 分的飽和溶液可以使在上述溶出試驗(yàn)中，上述控釋聚合物衣膜中的所有成分的凈溶出量 為0(不包括上述水溶性的致孔物質(zhì)的溶出)，從而有利于判斷溶出的藥物是從原控釋聚 合物衣膜微孔中溶出的而不是因其中的成分溶出而產(chǎn)生的微孔中溶出的，因從更有利于 判斷上述控釋聚合物衣膜已愈合完全或已至終點(diǎn)狀態(tài)或者愈合基本完全或已基本至終點(diǎn) 狀態(tài)。
在本發(fā)明，愈合處理所需的時間通常為數(shù)十小時甚至更長。愈合處理所選擇的 溫度應(yīng)高于衣膜玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，較佳地高于衣膜玻璃化轉(zhuǎn)變溫度10°c以上，更佳地高 于衣膜玻璃化轉(zhuǎn)變溫度20 30°C，愈合處理所選擇的溫度且應(yīng)以不使包衣物料中的成分 完全軟化或熔化或不發(fā)生衣膜粘連為度。愈合處理時較佳地使用一定的濕度，因控釋衣 膜在水分或濕氣的作用下，其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度會顯著下降，從而有利于加速愈合處理。 所選擇的濕度通常不低于相對濕度50%，較佳地不低于相對濕度60%，更佳地不低于相 對濕度70%，所選擇的濕度通常不要太低，因濕度太低會使愈合處理的時間較長。但所 選擇的濕度通常通常不應(yīng)高于上述的可升華的物質(zhì)顆粒和/或可降解成無害氣體的物質(zhì) 的(吸濕)臨界相對濕度，因高于上述的可升華的物質(zhì)顆粒和/或可降解成無害氣體的物 質(zhì)的(吸濕)臨界相對濕度后，上述的可升華的物質(zhì)顆粒和/或可降解成無害氣體的物 質(zhì)會顯著吸濕，特別是水溶性的可升華的物質(zhì)顆粒和/或可降解成無害氣體的物質(zhì)，顯 著吸濕后上述可升華的物質(zhì)顆粒和/或可降解成無害氣體的物質(zhì)將出現(xiàn)局部或全部的溶 解-結(jié)晶現(xiàn)象，從而可能從衣膜中析出，出現(xiàn)“泛霜”現(xiàn)象，進(jìn)而可能使釋藥微孔在愈 合過程中縮小，影響釋藥穩(wěn)定性。 在上述愈合處理過程中及上述的加速貯存條件下放置過程中，要求位于上述聚 合物衣膜中的上述可升華的物質(zhì)和/或可降解成無害氣體的致孔物質(zhì)的凈固體量不減 少。為了防止可升華或可降解性致孔物質(zhì)在衣膜未完全融合前揮去或損失，防止微孔比 預(yù)期的小，或者說使上述可升華的物質(zhì)和/或可降解成無害氣體的致孔物質(zhì)的凈固體量 不減少，從而進(jìn)一步地防止微孔用同一批次的致孔劑也能出現(xiàn)的批間差異性，提高制劑 的生產(chǎn)重現(xiàn)性、穩(wěn)定性及釋藥速率，通常愈合處理過程在大于或等于所處條件如溫度下 的可升華性致孔物質(zhì)的平衡分壓和/或在大于或等于所處條件如溫度下的可降解性致孔 物質(zhì)的所有降解產(chǎn)物的平衡分壓下或者在低于所處條件如壓力下的可降解性致孔物質(zhì)的 最低降解溫度的溫度下進(jìn)行，在該過程中，位于上述聚合物衣膜中的上述可升華的和/ 或可降解成無害氣體的致孔物質(zhì)的凈固體量不會減少。致孔物質(zhì)(或其降解產(chǎn)物)的平 衡分壓是指封閉環(huán)境中一定溫度下，氣相中的致孔物質(zhì)(或其所有降解產(chǎn)物)及其固相中 的致孔物質(zhì)處于平衡狀態(tài)時即致孔物質(zhì)的固體凈增或凈減量為零時的分壓。為了獲得大 于或等于可升華性或可降解性致孔物質(zhì)的平衡分壓，通常的做法是在密閉的環(huán)境(如密 閉的箱體)中吹(充)入大于或等于可升華性致孔物質(zhì)的平衡分壓的可升華性致孔物質(zhì)氣 體和/或入大于或等于可降解性致孔物質(zhì)的降解產(chǎn)物的平衡分壓的所有降解產(chǎn)物氣體， 或者在密閉的環(huán)境(或箱體)中放入過量(即通?？傆幸徊糠钟嗔抗腆w存在)的可升華性 或可降解性致孔物質(zhì)，升高溫度一定時間使氣相中的可升華性致孔物質(zhì)或可降解性致孔 物質(zhì)的降解產(chǎn)物與固相中的可升華性致孔物質(zhì)或可降解性致孔物質(zhì)處于平衡狀態(tài)。愈合處理可以以烘箱和流化床等熱處理方式進(jìn)行。流化床熱處理具有高效、省 時等特點(diǎn)，可在同一設(shè)備中完成包衣和熱處理操作，產(chǎn)業(yè)化適用性較高。包衣結(jié)束后升 高系統(tǒng)溫度，物料在同一流化床設(shè)備中繼續(xù)流化干燥，短時間內(nèi)可促進(jìn)膜愈合平衡。但 與烘箱方式相比，流化床方式對喪膜機(jī)械性能的要求較高，且熱處理后膜愈合程度相對 較低。故本發(fā)明較佳地采用烘箱熱處理方式。最合適或較合適的工藝參數(shù)，如愈合溫度、濕度、時間由此領(lǐng)域技術(shù)熟練的技 術(shù)人員根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果等確定。
用上述任一方法制備的制劑都可以包上一薄層水溶性包衣材料以改善制劑的表 面整體性或防止在貯存過程中制劑相互粘結(jié)或防止或延緩在貯存過程中釋藥微孔發(fā)生變 化。合適的包衣材料包括但不限于二糖如蔗糖、多糖如麥芽糖糊精和果膠、和纖維素 衍生物如羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素，然而，任一包衣都應(yīng)充分薄并且是水溶性 的，以免妨礙制劑的釋藥性能。包上此薄層后，可水溶性包衣材料會部分封閉揮去致孔 物質(zhì)而留下的釋藥微孔(占有原部分空氣)，故對已形成的釋藥微孔有(尺寸)穩(wěn)定作 用。 用上述任一方法制備的藥物劑型基本上可直接使用，如直接口服。用上述制備 的顆粒、丸或顆粒也可用計量設(shè)備裝入如明膠膠囊、袋(小藥囊)或合適的多計量容器 中?？赡艿脑捲谂c其它助劑混合后通過壓制得到，制劑在服用后分解，大部分包覆的小 單元釋放出來。同樣可以考慮將聚集物包埋入聚乙二醇或脂質(zhì)中以制備檢劑或陰道用藥 物劑型。包覆的片劑用半球形容器或多劑量容器包裝，病人服用前直接取出。由此已詳細(xì)地描述了本發(fā)明，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言在本發(fā)明的范圍內(nèi)顯然還 可有各種改變，本發(fā)明并不受說明書所述的限制。實(shí)施例以下非選擇性實(shí)施例進(jìn)一步描述了本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)選實(shí)施例。在本發(fā)明的范 圍內(nèi)這些實(shí)施例還可有許多變化。實(shí)施例1及對照例11、制備實(shí)施例1樣品1)、按下列處方及工藝制備片芯
權(quán)利要求
1.一種聚合物增強(qiáng)劑在外被含有眾多充有空氣的釋藥微孔的聚合物控釋衣膜包覆的 控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑中用作延緩所述釋藥微孔的孔徑在生產(chǎn)過程和/或 貯藏過程中減少的用途，其中，所述聚合物增強(qiáng)劑與所述聚合物的接觸角低于90。
2.—種聚合物增強(qiáng)劑在外被含有眾多充有空氣的釋藥微孔的聚合物控釋衣膜包覆的 控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑中用于提高所述控釋制劑的釋藥速率在貯藏過程中 的穩(wěn)定性的用途，其中，所述聚合物增強(qiáng)劑與所述聚合物的接觸角低于90。
3.—種聚合物增強(qiáng)劑在外被含有眾多充有空氣的釋藥微孔的聚合物控釋衣膜包覆的 控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑中用于提高所述控釋制劑的釋藥速率在生產(chǎn)過程中 的重現(xiàn)性的用途，其中，所述聚合物增強(qiáng)劑與所述聚合物的接觸角低于90。
4.一種聚合物增強(qiáng)劑在外被含有眾多充有空氣的釋藥微孔的聚合物控釋衣膜包覆的 控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑中用于改善所述控釋制劑的釋藥性能，如提高釋藥 速度的用途，其中，所述聚合物增強(qiáng)劑與所述聚合物的接觸角低于90。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的用途，其中所述的接觸角低于或等于60°。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的用途，其中所述的接觸角低于或等于30°。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的用途，其中所述的接觸角低于或等于10°。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的用途，其中所述的釋藥微孔是經(jīng)升華掉位于所述 聚合物控釋衣膜中的藥學(xué)上可接受的可升華的物質(zhì)和/或降解掉位于所述聚合物控釋衣 膜中的藥學(xué)上可接受的可降解成無害氣體的物質(zhì)而獲得的。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的用途，其中所述的聚合物增強(qiáng)劑具有“硬殼-軟 核”結(jié)構(gòu)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中所述的聚合物增強(qiáng)劑的熔點(diǎn)(或晶體熔化溫度)或 /和維氏軟化點(diǎn)(Vicat Softening Point)不低于所述控釋衣膜中的聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度 (Tg)，且其中心玻璃化溫度不高于0°C。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中所述的聚合物增強(qiáng)劑的熔點(diǎn)(或晶體熔化溫度)或 /和維氏軟化點(diǎn)(Vicat Softening Point)高出10°C (含)于所述控釋衣膜中的聚合物的玻璃 化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)，且其中心玻璃化溫度為-10 -200°C。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，所述的聚合物增強(qiáng)劑的斷裂伸長率為200 5000%。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的用途，其中所述的聚合物選自乙基纖維素、 三十二酸纖維素、三棕櫚酸纖維素、二棕櫚酸纖維素或它們的混合物，所述的聚合物增 強(qiáng)劑選自用表面活性物質(zhì)吸附包裹處理方式進(jìn)行了表面改性的極性剛性無機(jī)粒子。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的用途，其中所述的聚合物選自乙基纖維素、 三十二酸纖維素、三棕櫚酸纖維素、二棕櫚酸纖維素或它們的混合物，所述的聚合物增 強(qiáng)劑選自表面被硬脂酸包覆的碳酸鈣粒子。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的用途，其中所述的聚合物選自乙基纖維 素、醋酸纖維素、丙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖維素(cellulose acetate propionate) >硝酸纖維素、三戊酸纖維素、二琥珀酸纖維素或它們的混合物，所述的聚 合物增強(qiáng)劑選自甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丙烯腈共聚物、苯乙烯-丁 二烯-丙烯腈三聚物、甲基丙烯酸甲酯-丁二烯-苯乙烯三聚物、乙烯-乙烯醋酸-羰 基(碳單氧化物)三聚物、乙烯-Cl C4烷基丙烯酸-羰基(碳單氧化物)三聚物、乙烯-Cl C4烷基丙烯酸共聚物或它們的混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的用途，其中所述的聚合物選自乙基纖維 素、醋酸纖維素、丙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖維素(cellulose acetate propionate) >硝酸纖維素、三戊酸纖維素、二琥珀酸纖維素或它們的混合物，所述的聚 合物增強(qiáng)劑選自甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯共聚物、甲基丙烯酸甲酯_ 丁二烯-苯乙烯三聚 物或它們的混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的用途，其中所述的聚合物選自不溶于或幾乎不 溶于水及消化液的甲基丙烯酸(酯)聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯-間丙烯酸 甲酉旨聚合物、poly (ethylacrylate，methylmetacrylate， trimethylamonioethylmetacrylatchloride)或它們的混合物，所述的聚合物增強(qiáng)劑選自聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯-苯 乙烯共聚物、甲基丙烯酸甲酯-丁二烯-苯乙烯三聚物、乙烯-乙烯醋酸-羰基(碳單氧 化物)三聚物、乙烯-Cl C4烷基丙烯酸-羰基(碳單氧化物)三聚物、乙烯-Cl C4 烷基丙烯酸共聚物、丙烯酸樹脂類抗沖擊改性劑或它們的混合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的用途，其中所述的聚合物選自不溶于或幾乎 不溶于水及消化液的聚乙烯乙酸酯、氯乙烯_乙烯醇_醋酸乙烯酯的三元共聚物、氯乙 烯_乙烯乙酸酯共聚物或它們的混合物，所述的聚合物增強(qiáng)劑選自甲基丙烯酸甲酯_苯 乙烯共聚物、苯乙烯-丙烯腈共聚物、苯乙烯-丁二烯-丙烯腈三聚物、甲基丙烯酸甲 酯_ 丁二烯-苯乙烯三聚物、乙烯_乙烯醋酸_羰基(碳單氧化物)三聚物、乙烯-Cl C4烷基丙烯酸-羰基(碳單氧化物)三聚物、乙烯-Cl C4烷基丙烯酸共聚物或它們的 混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的用途，其中所述的聚合物選自聚氯乙烯，所 述的聚合物增強(qiáng)劑選自甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丙烯腈共聚物、苯乙 烯-丁二烯-丙烯腈三聚物、甲基丙烯酸甲酯-丁二烯-苯乙烯三聚物、乙烯-乙烯醋 酸-羰基(碳單氧化物)三聚物、乙烯-Cl C4烷基丙烯酸-羰基(碳單氧化物)三聚 物、乙烯-Cl C4烷基丙烯酸共聚物及它們的混合物。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的用途，其中所述的聚合物增強(qiáng)劑的平均粒徑(直 徑)不大于400nm。
21.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的用途，其中所述的聚合物增強(qiáng)劑的平均粒徑(直 徑)不大于lOOnm。
22.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的用途，其中所述的聚合物增強(qiáng)劑的平均粒徑(直 徑)不大于20nm。
23.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的用途，其中所述的聚合物增強(qiáng)劑的平均粒徑(直 徑)不大于5nm。
24.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的用途，其中所述的聚合物控釋衣膜的玻璃化轉(zhuǎn)變 溫度(Tg)為25 80°C。
25.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的用途，其中所述的聚合物增強(qiáng)劑的用量為 30% (重量比)，這是基于聚合物控釋衣膜組分的干的總重量。
26.一種性能改善的控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑的制備方法，該制備方法包括1)、制備含有至少一種生物活性物質(zhì)的芯料；2)、用含有藥學(xué)上可接受的可升華的物質(zhì)顆粒和/或可降解成無害氣體的物質(zhì)顆粒 及藥學(xué)上可接受的聚合物增強(qiáng)劑的藥學(xué)上可接受的不溶于或幾乎不溶于水及消化液的聚 合物的溶液或水分散液對上述芯料包覆聚合物控釋衣膜，其中，上述可升華的物質(zhì)和/ 或可降解成無害氣體的物質(zhì)及上述聚合物增強(qiáng)劑不溶于或幾乎不溶于上述聚合物的溶液 或水分散液，上述聚合物與上述聚合物增強(qiáng)劑的接觸角低于90° ；3)、升華掉位于上述聚合物控釋衣膜中的藥學(xué)上可接受的可升華的物質(zhì)和/或降解 掉位于上述聚合物控釋衣膜中的藥學(xué)上可接受的可降解成無害氣體的物質(zhì)。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的制備方法，其中所述的接觸角低于或等于60°。
28.根據(jù)權(quán)利要求26的制備方法，其中所述的接觸角低于或等于30°。
29.根據(jù)權(quán)利要求26的制備方法，其中所述的接觸角低于或等于10°。
30.根據(jù)權(quán)利要求26至29中任意一項(xiàng)的制備方法，其中所述的聚合物增強(qiáng)劑具有 “硬殼_軟核”結(jié)構(gòu)。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的制備方法，其中所述的聚合物增強(qiáng)劑的熔點(diǎn)(或晶體熔化溫 度)或/和維氏軟化點(diǎn)(Vicat Softening Point)不低于所述控釋衣膜中的聚合物的玻璃化轉(zhuǎn) 變溫度(Tg)，且其中心玻璃化溫度不高于0°C。
32.根據(jù)權(quán)利要求30的制備方法，其中所述的聚合物增強(qiáng)劑的熔點(diǎn)(或晶體熔化溫 度)或/和維氏軟化點(diǎn)(Vicat Softening Point)高出10°C (含)于所述控釋衣膜中的聚合 物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)，且其中心玻璃化溫度為-10 -200°C。
33.根據(jù)權(quán)利要求30的制備方法，所述的聚合物增強(qiáng)劑的斷裂伸長率為200 5000%。
34.根據(jù)權(quán)利要求26的制備方法，其中所述的聚合物選自乙基纖維素、三十二酸纖維 素、三棕櫚酸纖維素、二棕櫚酸纖維素或它們的混合物，所述的聚合物增強(qiáng)劑選自用表 面活性物質(zhì)吸附包裹處理方式進(jìn)行了表面改性的極性剛性無機(jī)粒子。
35.根據(jù)權(quán)利要求26的制備方法，其中所述的聚合物選自乙基纖維素、三十二酸纖維 素、三棕櫚酸纖維素、二棕櫚酸纖維素或它們的混合物，所述的聚合物增強(qiáng)劑選自表面 被硬脂酸包覆的碳酸鈣粒子。
36.根據(jù)權(quán)利要求26的制備方法，其中所述的聚合物選自乙基纖維素、醋酸纖維素、 丙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖維素(cellulose acetate propionate)、硝酸纖維 素、三戊酸纖維素、二琥珀酸纖維素或它們的混合物，所述的聚合物增強(qiáng)劑選自甲基丙 烯酸甲酯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丙烯腈共聚物、苯乙烯-丁二烯-丙烯腈三聚物、甲 基丙烯酸甲酯_ 丁二烯_苯乙烯三聚物、乙烯_乙烯醋酸_羰基(碳單氧化物)三聚物、 乙烯-Cl C4烷基丙烯酸-羰基(碳單氧化物)三聚物、乙烯-Cl C4烷基丙烯酸共 聚物或它們的混合物。
37.根據(jù)權(quán)利要求26的制備方法，其中所述的聚合物選自乙基纖維素、醋酸纖維素、 丙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸丙酸纖維素(cellulose acetate propionate)、硝酸纖維 素、三戊酸纖維素、二琥珀酸纖維素或它們的混合物，所述的聚合物增強(qiáng)劑選自甲基丙 烯酸甲酯_苯乙烯共聚物、甲基丙烯酸甲酯_ 丁二烯_苯乙烯三聚物或它們的混合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求26的制備方法，其中所述的聚合物選自不溶于或幾乎不溶于水及消化液的甲基丙烯酸(酯)聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯-間丙烯酸甲酯聚合 物、poly (ethylacrylate, methylmetacrylate，trimethylamonioethylmetacrylatchloride)或它們的混合物，所述的聚合物增強(qiáng)劑選自聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯共聚 物、甲基丙烯酸甲酯-丁二烯-苯乙烯三聚物、乙烯-乙烯醋酸-羰基(碳單氧化物)三 聚物、乙烯-Cl C4烷基丙烯酸-羰基(碳單氧化物)三聚物、乙烯-Cl C4烷基丙 烯酸共聚物、丙烯酸樹脂類抗沖擊改性劑或它們的混合物。
39.根據(jù)權(quán)利要求26的制備方法，其中所述的聚合物選自不溶于或幾乎不溶于水及消 化液的聚乙烯乙酸酯、氯乙烯-乙烯醇-醋酸乙烯酯的三元共聚物、氯乙烯-乙烯乙酸酯 共聚物或它們的混合物，所述的聚合物增強(qiáng)劑選自甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯共聚物、苯 乙烯-丙烯腈共聚物、苯乙烯-丁二烯-丙烯腈三聚物、甲基丙烯酸甲酯-丁二烯-苯乙 烯三聚物、乙烯-乙烯醋酸-羰基(碳單氧化物)三聚物、乙烯-Cl C4烷基丙烯酸-羰 基(碳單氧化物)三聚物、乙烯-Cl C4烷基丙烯酸共聚物或它們的混合物。
40.根據(jù)權(quán)利要求26的制備方法，其中所述的聚合物選自聚氯乙烯，所述的聚合物增 強(qiáng)劑選自甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丙烯腈共聚物、苯乙烯-丁二烯-丙 烯腈三聚物、甲基丙烯酸甲酯-丁二烯-苯乙烯三聚物、乙烯-乙烯醋酸-羰基(碳單氧 化物)三聚物、乙烯-Cl C4烷基丙烯酸-羰基(碳單氧化物)三聚物、乙烯-Cl C4 烷基丙烯酸共聚物及它們的混合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求26至40中任意 粒徑(直徑)不大于400nm。
42.根據(jù)權(quán)利要求26至40中任意 粒徑(直徑)不大于lOOnm。
43.根據(jù)權(quán)利要求26至40中任意 粒徑(直徑)不大于20nm。
44.根據(jù)權(quán)利要求26至40中任意 粒徑(直徑)不大于5nm。
45.根據(jù)權(quán)利要求26至44中任意 50 900 μ m。
46.根據(jù)權(quán)利要求26至44中任意 100 600 μ m。
47.根據(jù)權(quán)利要求26至46中任意 璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)為25 80°C。
48.根據(jù)權(quán)利要求26至47中任意 隙率為5% 95%。
49.根據(jù)權(quán)利要求26至48中任意一項(xiàng)的制備方法，其中所述的聚合物增強(qiáng)劑的用量 為 30% (重量比)，這是基于聚合物控釋衣膜組分的干的總重量。
50.根據(jù)權(quán)利要求26至49中任意一項(xiàng)的制備方法，其中所述的芯料為規(guī)則或不規(guī)則 形式的片、顆粒、丸、晶體或載藥樹脂。
51.根據(jù)權(quán)利要求26至50中任意一項(xiàng)的制備方法，其中所述的生物活性物質(zhì)選自 中樞興奮藥、鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗炎鎮(zhèn)痛藥、抗痛風(fēng)藥、抗震顫麻痹藥、抗精神病-項(xiàng)的制備方法，其中所述的聚合物增強(qiáng)劑的平均-項(xiàng)的制備方法，其中所述的聚合物增強(qiáng)劑的平均-項(xiàng)的制備方法，其中所述的聚合物增強(qiáng)劑的平均-項(xiàng)的制備方法，其中所述的聚合物增強(qiáng)劑的平均-項(xiàng)的制備方法，其中所述的釋藥微孔平均大小為-項(xiàng)的制備方法，其中所述的釋藥微孔平均大小為-項(xiàng)的制備方法，其中所述的聚合物控釋衣膜的玻-項(xiàng)的制備方法，其中所述的聚合物控釋衣膜的孔藥、抗焦慮藥、抗抑郁癥藥、抗癲癇藥、鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、抗驚厥藥、植物神經(jīng)系統(tǒng)藥 物、鈣拈抗藥、治療慢性心功能不全的藥物、抗心律失常藥、防治心絞痛藥、周圍血管 擴(kuò)張藥、降血壓藥、調(diào)節(jié)血脂藥及抗動脈粥樣硬化藥、呼吸系統(tǒng)藥物、抗酸藥及治療消 化性潰瘍病藥、胃腸解痙藥、助消化藥、止吐藥、催吐藥及腸胃推動藥、肝膽疾病輔助 用藥、泌尿系統(tǒng)藥物、影響血液及造血系統(tǒng)的藥物、抗組胺藥、過敏反應(yīng)介質(zhì)阻釋劑、 腎上腺皮質(zhì)激素及促腎上腺皮質(zhì)激素、性激素及促性激素、胰島激素及其它影響血糖的 藥物、甲狀腺激素類藥物及抗甲狀腺藥物、青霉素類、頭孢菌素類、內(nèi)酰胺酶抑制 劑、氨基糖苷類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、抗結(jié)核病藥、抗真菌藥、抗病毒藥、抗腫瘤 藥物、影響機(jī)體免疫功能的藥物、維生素及營養(yǎng)類藥、減肥藥及它們的混合物。
52.根據(jù)權(quán)利要求26至50中任意一項(xiàng)的制備方法，其中所述的生物活性物質(zhì)選自中 草藥提取物。
53.根據(jù)權(quán)利要求26至50中任意一項(xiàng)的制備方法，其中所述的生物活性物質(zhì)選自 LECOZOTAN(SRA_333)、阿莫西林、阿司達(dá)莫、阿魏酸哌嗪、阿昔洛韋、別嘌醇、丙 硫氧嘧啶、丙戊酸鎂、布洛芬、醋氯芬酸、單硝酸異山梨酯、地西泮、泛昔洛韋、非洛 地平、非諾貝特、氟伐他汀鈉、阿昔莫司、維生素B6、富馬酸喹硫平、富馬酸美托洛 爾、富馬酸依美斯汀、格列喹酮、格列齊特、枸櫞酸鉀、枸櫞酸他莫昔芬、枸櫞酸他莫 昔芬、琥珀酸去甲文拉法辛、環(huán)丙沙星、茴拉西坦、己酮可可堿、甲硝唑、酒石酸托特 羅定、酒石酸唑吡坦、克拉霉素、苦參素、雷諾嗪、利巴韋林、磷酸苯丙哌林、磷酸川 芎嗪、硫普羅寧、硫酸嗎啡、硫酸沙丁胺醇、羅格列酮、羅紅霉素、洛伐他汀、馬來酸 曲美布汀、美沙拉嗪、美托法宗、咪唑斯汀、萘哌地爾、萘普生鈉、尼可他汀、尼美舒 利、尼群地平、尼索地平、帕潘立酮、帕普拉唑、氫溴酸達(dá)非那新、氫溴酸加蘭他敏、 石杉堿甲、雙環(huán)醇、司他夫定、天麻素、酮洛芬、頭孢克洛、頭孢克肟、維生素C(陰 道控釋片)、維生素E煙酸酯、烏拉地爾、煙酸、鹽酸安非他酮、鹽酸氨溴索、鹽酸奧 昔布寧、鹽酸倍他司汀、鹽酸二甲雙胍、鹽酸伐昔洛韋、鹽酸環(huán)丙沙星、鹽酸拉貝洛 爾、鹽酸尼卡地平、鹽酸帕羅西汀、鹽酸哌唑嗪、鹽酸普羅帕酮、鹽酸普萘洛爾、鹽酸 氫嗎啡酮、鹽酸曲馬多、鹽酸曲美他嗪、鹽酸坦洛新、鹽酸坦索羅辛、鹽酸左旋沙丁胺 醇、鹽酸左氧氟沙星、氧氟沙星、依托度酸、吲達(dá)帕胺、愈創(chuàng)甘油醚、左羥丙哌嗪、苯 扎貝特、吡貝地爾、茶堿、長春胺、甲磺酸二氫麥角堿、甲磺酸多沙唑嗪、酒石酸美托 洛爾、酒石酸雙氫可待因、硫酸嗎啡、硫酸慶大霉、硫酸亞鐵、氯化鉀、嗎多明、萘呋 胺、尼莫地平、雙氯芬酸鈉、維拉帕米、維鐵、硝苯地平、鹽酸地爾硫卓、鹽酸普萘洛 爾、格列吡嗪、鹽酸地爾硫、吲哚美辛、阿西美辛、地塞米松、對乙酰氨基酚、格列 齊特、琥珀酸亞鐵、卡馬西平、磷酸可待因、洛芬待因、馬洛替酯、萘普生、碳酸鋰、 頭孢氨芐、鹽酸阿夫唑嗪、鹽酸丁咯地爾、鹽酸噻氯匹啶、異丁司特、右美沙芬、青藤 堿、5-單硝異山梨醇酯、丙戊酸鈉、多巴絲胼、馬來酸氯苯那敏、巴尼地平、布那唑 嗪、戈洛帕米、鹽酸哌甲酯、鹽酸羥考酮。
54.根據(jù)權(quán)利要求26至50中任意一項(xiàng)的制備方法，其中所述的生物活性物質(zhì)選自阿 莫西林-克拉維酸鉀復(fù)方、阿司匹林-磷酸川芎嗪復(fù)方、阿司匹林-雙嘧達(dá)莫復(fù)方、撲熱 息痛_鹽酸偽麻黃堿_順丁烯二酸右旋溴苯吡胺復(fù)方、單硝酸異山梨酯_阿司匹林復(fù)方、 二甲雙胍-羅格列酮復(fù)方、鹽酸非索那定_鹽酸偽麻黃堿復(fù)方、非洛地平-酒石酸美托洛爾復(fù)方、洛伐他汀-煙酸復(fù)方、西替利嗪-鹽酸偽麻黃堿復(fù)方、鹽酸非索非那定-鹽酸偽 麻黃堿復(fù)方、愈創(chuàng)甘油醚-偽麻黃堿-右美沙芬復(fù)方、格列吡嗪-鹽酸二甲雙胍復(fù)方、格 列美脲-二甲雙胍復(fù)方、氯雷他定-撲熱息痛-偽麻黃堿復(fù)方、氯雷他定-偽麻黃堿復(fù) 方、馬來酸依那普利-非洛地平復(fù)方、偽麻黃堿-萘普生鈉復(fù)方、煙酸-辛伐他汀復(fù)方、 愈創(chuàng)甘油醚-鹽酸偽麻黃堿復(fù)方、卡比多巴-左旋多巴復(fù)方、茶堿-沙丁胺醇復(fù)方、硫酸 慶大霉素-二氧化鋯復(fù)方。
55.根據(jù)權(quán)利要求26至54中任意一項(xiàng)的制備方法，其中所述的可升華的物質(zhì)和/或 可降解成無害氣體的物質(zhì)在1標(biāo)準(zhǔn)大氣壓(101.325ka)下的熔點(diǎn)及其開始升華(升華點(diǎn)) 或降解的溫度高出(含)10°C于所述的聚合物的混合包衣液的最低成膜溫度或所述聚合物 控釋衣膜的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。
56.根據(jù)權(quán)利要求26至55中任意一項(xiàng)的制備方法，其中所述的可升華的物質(zhì)和/或 可降解成無害氣體的物質(zhì)在1標(biāo)準(zhǔn)大氣壓(101.325ka)下的熔點(diǎn)及其開始升華(升華點(diǎn)) 或降解的溫度高出(含)20°C于所述的聚合物的混合包衣液的最低成膜溫度或所述聚合物 控釋衣膜的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。
57.根據(jù)權(quán)利要求26至56中任意一項(xiàng)的制備方法，其中所述的可升華的物質(zhì)和/或 可降解成無害氣體的物質(zhì)選自苯甲酸、苯甲酸酯及苯甲酸鹽類化合物、香草醛、乙基香 草醛、天然或合成樟腦、右旋樟腦、左旋樟腦、外消旋薄荷腦(醇)、左旋薄荷醇、天然 或合成冰片、右旋龍腦、左旋龍腦、右旋異龍腦、左旋異龍腦、外消旋異龍腦、二硫代 草酰胺(二硫代二酰胺)、6-甲基-2-硫脲嘧啶(甲基硫氧嘧啶)、奧磺酸鹽、叔丁基 對羥基茴香醚、二特丁基羥基甲苯(2，6-二特丁基對甲酚)、水楊酸、阿司匹林、乙水 楊胺、咖啡因類化合物、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、尿素、烏拉 坦、商化銨、碳酸氫銨、碳酸銨、醋酸銨或它們混合物。
58.根據(jù)權(quán)利要求26至57中任意一項(xiàng)的制備方法，其中在升華和/或降解掉所述的 可升華性的物質(zhì)和/或可降解成無害氣體的物質(zhì)形成釋藥微孔前，將所述已包覆聚合物 控釋衣膜的芯料置于高于所述聚合物控釋衣膜的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的溫度下愈合處理，直 至該包衣芯料具有穩(wěn)定的溶出特性，愈合處理終點(diǎn)通過比較剛結(jié)束愈合處理的包衣芯料 與在40士2°C的溫度及不低于50%且不高于上述的可升華的物質(zhì)顆粒和/或可降解成無害 氣體的物質(zhì)的(吸濕)臨界相對濕度的相對濕度下的加速貯存條件中放置3個月和/或6 個月的包衣芯料的溶出特性而確定，在上述愈合處理過程中及上述加速貯存條件中放置 過程中，位于上述聚合物衣膜中的上述可升華的物質(zhì)及可降解成無害氣體的物質(zhì)的凈固 體量不減少。
59.根據(jù)權(quán)利要求58的制備方法，其中所述的愈合處理在大于或等于所述的愈合處理 進(jìn)行時條件如溫度下的所述可升華的物質(zhì)的平衡分壓和/或在大于或等于所述的愈合處 理進(jìn)行時條件如溫度下的所述可降解成無害氣體的物質(zhì)的所有降解產(chǎn)物的平衡分壓下或 者在低于所述的愈合處理進(jìn)行時條件如壓力下的所述可降解的物質(zhì)的最低降解溫度的溫 度下進(jìn)行。
60.根據(jù)權(quán)利要求26至59中任意一項(xiàng)的制備方法，其中升華所述的可升華性的物質(zhì) 和/或降解掉所述的可降解成無害氣體的物質(zhì)是在減壓或真空下及在低于衣膜玻璃化轉(zhuǎn) 變溫度5°C以下的溫度下進(jìn)行的。
61.根據(jù)權(quán)利要求26至60中任意一項(xiàng)的制備方法，所述的聚合物控釋衣膜外進(jìn)一步 包覆水溶性衣膜。
62.一種性能改善的控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑，該控釋制劑包含1)、含有至少一種生物活性物質(zhì)的芯料；2)、外覆于上述芯料的含有眾多充有空氣的釋藥微孔的控釋衣膜，其中，該控釋衣 膜包含藥學(xué)上可接受的不溶于或幾乎不溶于水及消化液的聚合物及藥學(xué)上可接受的聚合 物增強(qiáng)劑，上述聚合物與上述聚合物增強(qiáng)劑的接觸角低于90°，上述釋藥微孔是經(jīng)升華 掉位于上述控釋衣膜中的藥學(xué)上可接受的可升華的物質(zhì)和/或降解掉位于上述控釋衣膜 中的藥學(xué)上可接受的可降解成無害氣體的物質(zhì)而獲得的。
63.根據(jù)權(quán)利要求62的控釋制劑，其中所述的接觸角低于或等于60°。
64.根據(jù)權(quán)利要求62或63的控釋制劑，其中所述的接觸角低于或等于30°。
65.根據(jù)權(quán)利要求62至64中任意一項(xiàng)的控釋制劑，其中所述的接觸角低于或等于 10°。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種聚合物增強(qiáng)劑在控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑的生產(chǎn)或貯藏中的用途。本發(fā)明也揭示了一種性能改善的控釋制劑特別是零級釋放的控釋制劑，該控釋制劑包含含有生物活性物質(zhì)的芯料及外覆于上述芯料的含有眾多充有空氣的釋藥微孔的及含有聚合物增強(qiáng)劑的聚合物控釋衣膜，其中，上述聚合物與上述聚合物增強(qiáng)劑的接觸角低于90°，上述上述釋藥微孔是經(jīng)升華可升華的物質(zhì)和/或降解可降解成無害氣體的物質(zhì)而獲得的。該制劑在釋藥方面具有較高貯藏穩(wěn)定性、較高生產(chǎn)重現(xiàn)性及較好的釋藥性能，此外，其控釋膜有較對的機(jī)械性能，因此其具有較低的劑量傾釋的可能性及較高的用藥安全性。
文檔編號A61K47/38GK102018962SQ20101022766
公開日2011年4月20日 申請日期2010年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月16日
發(fā)明者鐘術(shù)光 申請人:鐘術(shù)光