專(zhuān)利名稱(chēng)：4"-取代的6,11-二-氧-甲基紅霉素a的衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種大環(huán)內(nèi)酯化合物，也涉及 制備該種新穎化合物的方法。
背景技術(shù)：
大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素是許多放線菌屬細(xì)菌的次級(jí)代謝產(chǎn)物，1951年該類(lèi)的第一個(gè)藥 物紅霉素應(yīng)用于臨床，以后相繼已有20余種藥物問(wèn)世。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物具有革蘭陽(yáng)性球 菌、幽門(mén)螺旋桿菌和非典型肺炎衣原體、支原體、軍團(tuán)菌等廣譜抗菌活性，且毒副作用小，價(jià) 格低廉和無(wú)過(guò)敏反應(yīng)，另外尚有抗菌以外的免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等諸多作用，因而臨床一直將 其作為一線用藥和聯(lián)合治療藥物。隨著大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的廣泛應(yīng)用，其在全球范圍內(nèi)的耐 藥菌株也迅速增多。宋琳等對(duì)上海4所醫(yī)院(2002-2005年)臨床分離的57株肺炎鏈球菌 做耐藥性研究，結(jié)果顯示耐大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥菌株73.3%。(宋琳，瞿介明，何禮賢等，肺炎鏈球 菌大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素耐藥情況基因研究，中國(guó)抗感染化療雜志，2006，6(2) 127-159)由于大環(huán)內(nèi)酯抗生素的長(zhǎng)期廣泛應(yīng)用，尤其是近年新型長(zhǎng)效劑型的問(wèn)世，導(dǎo)致細(xì) 菌耐藥率迅速增多，反過(guò)來(lái)使得臨床使用上受到很大的限制，因而開(kāi)發(fā)對(duì)耐藥菌有較好活 性的抗生素，越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外同行的關(guān)注。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種對(duì)耐藥菌有較好活性的大環(huán)內(nèi)酯化合物 及其制備方法。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供如下式的化合物或其藥物上可接受的鹽 其中，RpR2獨(dú)立地為H原子；苯基；取代苯基；含有1 15個(gè)碳原子的烷基；含有 3 6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；含N、0或S的有2 15個(gè)碳原子的烷基；含有7 15個(gè)碳原子 的芳烷基；含N、0、S或鹵素的有7 15個(gè)碳原子的芳烷基。含N、0或S的有2 15個(gè)碳原子的烷基可以是氨基乙基、二甲胺基乙基、芐氨 基乙基、N-芐基-N-甲基氨基乙基、二芐胺基乙基、2，3- 二羥基丙基、3-氨基丙基或2-羥 基-3-氨基丙基；含有7 15個(gè)碳原子的芳烷基可以是苯乙基或二苯乙基；含有N、0或S 的有7 15個(gè)碳原子的芳烷基可以是硝基芐基、甲氧基芐基、甲基硫代芐基、氨基芐基或二 甲胺基芐基。
藥物可接受的鹽可以是乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、甲酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、 酒石酸鹽、檸檬酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、乙基琥珀酸鹽、乳糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡庚糖酸 鈉鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲基苯磺酸鹽、蘋(píng)果酸 鹽、天門(mén)冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、己二酸鹽、半胱氨酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氫 碘酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、苦味酸鹽、硫氰酸鹽、十一酸鹽、丙烯酸鹽和聚乙烯酸鹽。本發(fā)明還涉及一種用于治療哺乳動(dòng)物、魚(yú)或鳥(niǎo)中細(xì)菌感染或原生動(dòng)物感染的藥物 組合物，其包括有效劑量的式1化合物和藥物可接受的載體。本發(fā)明式1所示的化合物可用于制備治療哺乳動(dòng)物、魚(yú)或鳥(niǎo)中細(xì)菌感染或原生動(dòng) 物感染的藥物。本發(fā)明式1化合物按照下述路線制備 本發(fā)明式1化合物的制備過(guò)程以6，11- 二-氧-甲基紅霉素A作為起始原料，包 括如下步驟第一步6，11-二-氧-甲基紅霉素A和酸酐(R3CO)2O或者鹵代物R3-X,在堿存在 下，惰性溶劑中，0 30°C下反應(yīng)1 24小時(shí)，純化后得到下列結(jié)構(gòu)式所示的化合物3 其中，R3是 H 原子、-C (0) R4, -C (0) OR4, -C (0) NR4R5 或羥基保護(hù)基，R4> R5 為烷基；X 是F、Cl、Br或I原子；第二步第一步得到的化合物和1，1' _羰基二咪唑在惰性溶劑中，0 80°C條件 下反應(yīng)1 24小時(shí)，純化后得到下列結(jié)構(gòu)式所示的化合物4 第三步第二步得到的化合物4在惰性溶劑中，加入胺NHR1R2后，在0 80°C下反 應(yīng)1 24小時(shí)，所得粗品和低級(jí)醇在室溫至100°C下反應(yīng)1 24小時(shí)，純化得到如下結(jié)構(gòu) 式的化合物1 進(jìn)一步的技術(shù)方案是所述的惰性溶劑中為二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、吡啶、乙酸乙酯、Ν，Ν_ 二甲基甲酰 胺、N，N- 二甲基乙酰胺或四氫呋喃。所述的酸酐和鹵代物為乙酸、丙酸、苯甲酸或吡啶羧酸的酸酐和鹵代物。所述的堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶或三丁胺。所述的低級(jí)醇為甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。本發(fā)明的化合物可以制成片劑、膠囊劑、粉末劑型、軟膏劑、混懸劑、栓劑和注射劑 等。這些藥物可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法很方便地制備。本發(fā)明的化合物對(duì)紅 霉素敏感菌和耐藥菌都有很強(qiáng)的抗菌活性，具有有益的技術(shù)效果。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 1)6，11_ 二-氧-甲基-2'-氧-乙酰基紅霉素A (化合物3)的合成向50ml圓底燒瓶中依次加入3. 05克(4. (Mmol)的6，11-二-氧-甲基紅霉素A， 20ml丙酮，7. 5ml (8mmol)醋酐，1. IOg (Smmol)碳酸鉀，室溫下磁力攪拌5小時(shí)，反應(yīng)完后，反應(yīng)液中加入20ml飽和碳酸氫鈉溶液，用20ml 二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸 鈉干燥過(guò)夜，抽濾，濾液減壓蒸干，重結(jié)晶得3. 03克白色固體即為化合物3，收率94. 0%，熔 點(diǎn) 167-170°C ；1HNMR(400MHz, CDCl3) 83. 57(s，3H)，3. 37(s，3H)，3. 07(s，3H)，2. 37(s，6H)，
2.07(s，3H) ；MS 804. 1。 2)6，11-二-氧-甲基-2'-氧-乙?；?4〃 -氧-?；溥蚣t霉素A (化合物 4)的合成向裝有溫度計(jì)的50ml三口瓶中加入1. 61克(2mmol)化合物3，磁力攪拌，小心加 入0. 096克(4mmol)氫化鈉，0. 705克(4mmol)羰基二咪唑(CDI)，80°C攪拌1小時(shí)，反應(yīng)完 后，反應(yīng)液中加入20ml飽和碳酸氫鈉溶液，用IOml 二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)層，無(wú)水硫 酸鈉干燥過(guò)夜，抽濾，濾液減壓蒸干，得1. 67克白色固體即為化合物4。3)6，11_ 二-氧-甲基紅霉素A的4〃 -氨基甲酸酯(化合物1)的合成向裝有溫度計(jì)的50ml三口瓶中加入1. 35克(1. 50mmol)化合物4，15ml N, N- 二 甲基甲酰胺，磁力攪拌，冰浴，0°c下加入0. 33ml (2. 25mmol) 1，8-二氮雜環(huán)[5，4，0] i^一 烯-7 (DBU)和CH3CH2CH2NH2 (2. 25mmol)。所得溶液升至室溫?cái)嚢?0小時(shí)，反應(yīng)完后加入 30ml水，用15ml乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，抽 濾，濾液減壓濃縮，溶入15ml乙醇中，35 °C加熱攪拌18小時(shí)，反應(yīng)完后，減壓濃縮，所得物質(zhì) 柱層析得化合物 Io 熔點(diǎn) 216-2200C ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3. 57(s，3H)，3· 32(s，3H)，
3.09(s，3H)，2. 30(s，6H) ；MS (ESI)m/z :847. 1，與理論值基本吻合。實(shí)施例21)6，11-二-氧-甲基-2'-氧-乙?；t霉素A (化合物3)的合成向50ml圓底燒瓶中依次加入3. 05克(4. (Mmol)的6，11-二-氧-甲基紅霉素A， 20ml丙酮，7. 5ml (8mmol)醋酐，1. 10g(8mmol)碳酸鉀，10°C下磁力攪拌15小時(shí)，反應(yīng)完后， 反應(yīng)液中加入20ml飽和碳酸氫鈉溶液，用20ml 二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸 鈉干燥過(guò)夜，抽濾，濾液減壓蒸干，重結(jié)晶得3. 03克白色固體即為化合物3，收率94. 0%，熔 點(diǎn) IeT-H(TC51HNMRGOOMHzADCl3) δ 3. 57(s，3H)，3· 37(s，3H)，3· 07(s，3H)，2· 37(s，6H)， 2. 07(s，3H) ；MS :804. 1。2)6，11-二-氧-甲基-2'-氧-乙?；鵢4〃 -氧-?；溥蚣t霉素A (化合物 4)的合成向裝有溫度計(jì)的50ml三口瓶中加入1. 61克(2mmol)化合物3，磁力攪拌，冰浴，小 心加入0. 096克(4mmol)氫化鈉，0. 705克(4mmol)羰基二咪唑(CDI)，0°C攪拌24小時(shí)，反 應(yīng)完后，反應(yīng)液中加入20ml飽和碳酸氫鈉溶液，用IOml 二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)層，無(wú) 水硫酸鈉干燥過(guò)夜，抽濾，濾液減壓蒸干，得1. 67克白色固體即為化合物4。3)6，11_ 二-氧-甲基紅霉素A的4〃 -氨基甲酸酯(化合物1)的合成向裝有溫度計(jì)的50ml三口瓶中加入1. 35克(1. 50mmol)化合物4，15ml N, N- 二 甲基甲酰胺，磁力攪拌，冰浴，0°c下加入0. 33ml (2. 25mmol) 1，8-二氮雜環(huán)[5，4，0] i^一 烯-7 (DBU)和CH3 (CH2) 2CH2NH2 (2. 25mmol)。所得溶液升至80°C下攪拌1小時(shí)，反應(yīng)完后加入 30ml水，用15ml乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，抽 濾，濾液減壓濃縮，溶入15ml乙醇中，55 °C加熱攪拌10小時(shí)，反應(yīng)完后，減壓濃縮，所得物質(zhì) 柱層析得產(chǎn)物 1。熔點(diǎn) 202-2060C ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ δ 3. 59(s，3H)，3. 32(s，3H)，3. 10(s，3H)，2. 31(s，6H) ；MS (ESI)m/z :861. 1，與理論值基本吻合。實(shí)施例3-13中，只有步驟3)中加入胺NHR1R2的取代基禮、R2不同于實(shí)施例1，其
他條件同實(shí)施例1。所有實(shí)施例的收率和取代基禮、R2如下表所示 將本發(fā)明所有實(shí)施例所得的化合物進(jìn)行體外抗菌活性試驗(yàn)，最小抑菌濃度MIC是 參考NCCLS的標(biāo)準(zhǔn)用兩倍稀釋法測(cè)定的。以阿奇霉素、克拉霉素和紅霉素作為陽(yáng)性對(duì)照藥。 試驗(yàn)結(jié)果用最小抑菌濃度MIC值表示，結(jié)果如下6，11- 二-氧-甲基紅霉素A的4〃 -氨基甲酸酯系列衍生物體外抗菌活性實(shí)驗(yàn) 結(jié)果
上表中，"Μ 阿奇霉素；CAM 克拉霉素；EMA 紅霉素；s. aureUsATCC25923 . 金黃色葡萄球菌標(biāo)準(zhǔn)株；S. aureusA265 :紅霉素耐藥、甲氧西林敏感的金黃 色葡萄球菌；S. aureusA333 紅霉素耐藥、甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌、. S· pneUffloniaeATCC49619 肺炎鏈球菌標(biāo)準(zhǔn)株；S. Pneumoniae3469 紅霉素耐藥的肺炎鏈球 菌；H. influenzaeATCC49247 流感嗜血桿菌標(biāo)準(zhǔn)株；H. influenzae3300 氨芐西林耐藥的流感嗜血桿菌。
由上表可見(jiàn)，本發(fā)明的化合物對(duì)于耐藥菌表現(xiàn)出了較高的活性，同時(shí)保持了對(duì)非 耐藥菌的活性。
權(quán)利要求
下式化合物或其藥物上可接受的鹽其中，R1、R2獨(dú)立地為H原子；苯基；取代苯基；含有1～15個(gè)碳原子的烷基；含有3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；含N、O或S的有2～15個(gè)碳原子的烷基；含有7～15個(gè)碳原子的芳烷基；含N、O、S或鹵素的有7～15個(gè)碳原子的芳烷基。FSA00000139052000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述的含Ν、0或S的有2 15個(gè)碳原子 的烷基是氨基乙基、二甲胺基乙基、芐氨基乙基、N-芐基-N-甲基氨基乙基、二芐胺基乙基、 2，3- 二羥基丙基、3-氨基丙基或2-羥基-3-氨基丙基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述的含有7 15個(gè)碳原子的芳烷基是 苯乙基或二苯乙基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述的含有N、0、S或鹵素的有7 15個(gè) 碳原子的芳烷基是硝基芐基、甲氧基芐基、甲基硫代芐基、氨基芐基或二甲胺基芐基。
5.用于治療哺乳動(dòng)物、魚(yú)或鳥(niǎo)中細(xì)菌感染或原生動(dòng)物感染的藥物組合物，包括有效劑 量的權(quán)利要求1的化合物和藥物可接受的載體。
6.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療哺乳動(dòng)物、魚(yú)或鳥(niǎo)中細(xì)菌感染或原生動(dòng)物感染 的藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于以6，11-二-氧-甲基紅霉素A 作為起始原料，包括如下步驟第一步6，11- 二-氧-甲基紅霉素A和酸酐(R3CO)2O或者鹵代物R3-X,在堿存在下， 惰性溶劑中，0 30°C下反應(yīng)1 24小時(shí)，純化后得到下列結(jié)構(gòu)式所示的化合物3 其中，R3是H原子、-C (0) R4, -C (0) 0R4、-C (0) NR4R5或羥基保護(hù)基，R4、R5為烷基；X是F、 Cl、Br或I原子；第二步第一步得到的化合物和1，1' _羰基二咪唑在惰性溶劑中，O 80°C條件下反 應(yīng)1 24小時(shí)，純化后得到下列結(jié)構(gòu)式所示的化合物4 第三步第二步得到的化合物在惰性溶劑中，加入胺NHR1R2后，在O 80°C下反應(yīng)1 24小時(shí)，粗品和低級(jí)醇在室溫至100°C下反應(yīng)1 24小時(shí)，純化得到化合物1
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的惰性溶劑為二氯甲烷、二氯乙 烷、丙酮、吡啶、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或四氫呋喃。
9.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的酸酐和鹵代物為乙酸、丙酸、苯 甲酸或吡啶羧酸的酸酐和鹵代物。
10.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸 鉀、三乙胺、吡啶或三丁胺。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了如式1所示的化合物，其中R1和R2是如本文所定義的。本發(fā)明還涉及含有式1的化合物的組合物。另外本發(fā)明還公開(kāi)了此化合物的制備方法。本發(fā)明的化合物對(duì)紅霉素敏感菌和耐藥菌都有很強(qiáng)的抗菌活性，在醫(yī)藥行業(yè)有廣泛的用途。
文檔編號(hào)A61P31/04GK101845069SQ20101018898
公開(kāi)日2010年9月29日 申請(qǐng)日期2010年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月27日
發(fā)明者吳仲元, 羅明, 胡先明, 魯勇 申請(qǐng)人:武漢大學(xué)