專利名稱：一種克拉霉素中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了一種克拉霉素中間體的合成方法。
背景技術(shù)：
作為第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的克拉霉素又名甲紅霉素，其化學(xué)名為6-0-甲基紅霉素，大環(huán)內(nèi)脂類抗生素，在體內(nèi)的活性明顯高于紅霉素，耐酸耐酶，具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，是口服抗生素的首選藥物之一。近年來，克拉霉素的市場前景日益看好，特別在兒童用藥方面，明顯成為上升品種。現(xiàn)有技術(shù)中克拉霉素化學(xué)合成方法大多是以紅霉素A-9-肟為起始原料經(jīng)過醚化 反應(yīng)，硅烷化反應(yīng)上保護(hù)基，甲基化、脫保護(hù)基的反應(yīng)步驟制備得到。如美國專利US7107858公開了的克拉霉素制備工藝，即通過將紅霉素A肟化得到紅霉素A-9-肟，在鹽酸吡啶的存在下，和2-甲氧基丙烯發(fā)生醚化反應(yīng)，再加入三甲基氯硅烷和三甲基硅基咪唑進(jìn)行硅烷化反應(yīng)上保護(hù)基，再通過溴甲烷甲基化，然后通過脫除保護(hù)基等反應(yīng)最終得到克拉霉素，反應(yīng)過程如下所示
權(quán)利要求
1.一種克拉霉素中間體的合成方法，其特征在于所述方法為式II所示的紅霉素A-9-肟溶于有機(jī)溶劑中，加入式IV所示的內(nèi)酰胺鹽和式III所示的醚化劑，10 60°C反應(yīng)I 4h，再加入咪唑和三甲基氯硅烷，20 60°C反應(yīng)I 3小時(shí)，加水停止反應(yīng)，反應(yīng)液分離純化制得如式I所述的克拉霉素中間體；所述式II所示的紅霉素A-9-肟、式IV所示的內(nèi)酰胺鹽和式III所示的醚化劑的物質(zhì)的量之比為1.0 0.5 3.0 I. 5 5.0;所述式II所示的紅霉素A-9-肟、咪唑、三甲基氯硅烷的物質(zhì)的量之比為I : 3 5 2 4;
2.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述式IV所示的內(nèi)酰胺鹽按以下方法制得式VI所示的內(nèi)酰胺與酸HR”溶于無水乙醇中，常溫下攪拌4 6小時(shí)，蒸除溶劑后，所得剩余物抽濾，所得濾餅干燥，即得到式IV所示的內(nèi)酰胺鹽；所述式VI所示的內(nèi)酰胺與酸HR”的物質(zhì)的量之比為I : I I. 2 ;
3.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于所述蒸除溶劑后，再加入無水乙醇，攪拌后蒸除溶劑，重復(fù)上述操作I 3次，最后蒸除溶劑后所得剩余物抽濾，所得濾餅干燥即得到式IV所示的內(nèi)酰胺鹽。
4.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑選自下列之一二氯甲烷、三氯甲烷、環(huán)己酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、硝基甲烷或者N，N-二甲基甲酰胺。
5.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑的體積用量以式II所示的紅霉素A-9-肟的質(zhì)量計(jì)為I 20mL/g。
6.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述式II所示的紅霉素A-9-肟，式IV所示的內(nèi)酰胺鹽和式III所示的醚化劑的物質(zhì)的量之比為1.0 1.0 3.0 2.0 5. O。
7.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述反應(yīng)液分離純化方法為下列之一 (a)反應(yīng)液靜置，反應(yīng)液分層，取有機(jī)層依次用飽和食鹽水、蒸餾水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸除溶劑制得如式I所述的克拉霉素中間體； (b)反應(yīng)液靜置，反應(yīng)液不分層，加入有機(jī)溶劑B進(jìn)行萃取，取有機(jī)層依次用飽和食鹽水、蒸餾水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸除溶劑制得如式I所述的克拉霉素中間體，所述有機(jī)溶劑B為乙酸乙酯或正己烷。
8.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于所述方法按以下步驟進(jìn)行 按式II所示的紅霉素A-9-肟，式IV所示的內(nèi)酰胺鹽和式III所示的醚化劑的物質(zhì)的量比為I. 0 I. 0 3. 0 2. 0 5. 0投料，首先將紅霉素A-9-肟和有機(jī)溶劑加入反應(yīng)瓶中，開啟機(jī)械攪拌，加熱至40°C，攪拌完全溶解后，冷卻至室溫，加入內(nèi)酰胺鹽以及醚化劑，控制反應(yīng)溫度在10 60°C，反應(yīng)2h后，加入咪唑和三甲基氯硅烷，控制反應(yīng)溫度在20 50°C,反應(yīng)Ih后加入水停止反應(yīng),靜置后反應(yīng)液分層,取有機(jī)層依次用飽和食鹽水、蒸懼水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸除溶劑制得如式I所述的克拉霉素中間體；靜置后反應(yīng)液不分層，加入有機(jī)溶劑B進(jìn)行萃取，取有機(jī)層依次用飽和食鹽水、蒸餾水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸除溶劑制得如式I所述的克拉霉素中間體，所述有機(jī)溶劑B為乙酸乙酯或正己烷； 所述式IV所示的內(nèi)酰胺鹽按以下方法制得式VI所示的內(nèi)酰胺與酸HR”溶于無水乙醇中，常溫下攪拌4 6小時(shí)，蒸除溶劑后，再加入無水乙醇，攪拌后蒸除溶劑，重復(fù)上述操作I 3次，最后蒸除溶劑后所得剩余物抽濾，所得濾餅干燥即得到式IV所示的內(nèi)酰胺鹽； 所述的有機(jī)溶劑選自下列之一 二氯甲烷、三氯甲烷、環(huán)己酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、硝基甲烷或者N，N-二甲基甲酰胺；所述的有機(jī)溶劑的體積用量以式II所示的紅霉素A-9-廂的質(zhì)量計(jì)為I 20mL/g。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種克拉霉素中間體的合成方法式II所示的紅霉素A-9-肟溶于有機(jī)溶劑中，加入式IV所示的內(nèi)酰胺鹽和式III所示的醚化劑，10～60℃反應(yīng)1～4h，再加入咪唑和三甲基氯硅烷，20～60℃反應(yīng)1～3小時(shí)，加水停止反應(yīng)，反應(yīng)液分離純化制得如式I所述的克拉霉素中間體。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明有益效果體現(xiàn)在該工藝先制得環(huán)境友好的內(nèi)酰胺鹽用以取代現(xiàn)有技術(shù)使用的鹽酸吡啶，消除了其安全隱患大、三廢污染嚴(yán)重等問題，具有安全、三廢少、產(chǎn)物收率高、純度好等特點(diǎn)，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07H1/00GK102633851SQ201210068990
公開日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2012年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月15日
發(fā)明者侯仲軻, 孟仲健, 戴佳佳, 朱興一, 李堅(jiān)軍, 蘇為科, 邱家軍 申請(qǐng)人:浙江國邦藥業(yè)有限公司, 浙江工業(yè)大學(xué)