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阿奇霉素組合藥物的制作方法

文檔序號:993491閱讀:602來源:國知局
專利名稱:阿奇霉素組合藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及阿奇霉素組合藥物及其制備工藝和用途。
背景技術(shù)
阿奇霉素,英文名Azitromycin,其他名有希舒美、麗珠奇樂、泰力特、芙奇星。為 第二代半合成十五員打環(huán)內(nèi)酯類抗生素,其游離堿供口服,有機(jī)酸及無機(jī)酸鹽供注射。本品 抗菌譜與紅霉素相似,但抗菌及抗肺炎支原體作用比紅霉素強(qiáng)。阿奇霉素不需作過敏試驗, 比青霉素及頭孢類使用安全又方便,阿奇霉素又可作為兒童用藥,比喹諾酮類用藥人群廣, 使用量大。但現(xiàn)有技術(shù)制備的阿奇霉素注射劑在室溫下保存還不穩(wěn)定,有發(fā)熱、皮疹、瘙癢 的藥物過敏,對胃腸道、肝、腎、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等有不良反應(yīng),還有靜脈滴注疼痛并有 靜脈炎產(chǎn)生的不良反應(yīng)??朔溥^敏反應(yīng)及不良反應(yīng),是一種很有前途的約物。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)制備阿奇霉素注射劑缺陷,本發(fā)明提供一種阿奇霉素組合藥物 及其制備工藝。一 .本發(fā)明提供的阿奇霉素組合藥物,由如下藥效成分重量配比組成阿奇霉素250-1000利多卡因100-200谷甘肽胱50-120維生素C500-1000或用阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉、阿奇霉素磷酸二氫鈉、乳糖酸阿奇霉素、鹽酸阿奇霉 素、馬來酸阿奇霉素、門冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素,在組合藥物中的重 量份數(shù)配比都以阿奇霉素重量計算。二.本發(fā)明的制備工藝本發(fā)明工藝在無菌、18°C至20°C、按國家GMP規(guī)范實施。1.用阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速攪拌下,分別把阿奇霉素、利多 卡因、谷胱甘肽、維生素C溶解完全,制得阿奇霉素組合藥物藥液;2.把第1步制備的阿奇霉素組合物藥物藥液先經(jīng)截留分子量8000D的膜超濾, 取濾液再經(jīng)截流分子量2000D的膜超濾,取濾液,用8%鹽酸液和氫氧化鈉液調(diào)pH值 4. 0-9. 0 ;3.把第3步制備的阿奇霉素組合藥物藥液再用0. 22 y m的膜濾過;4.把第4步制備的阿奇霉素組合藥物藥液測定阿奇霉素的含量,按藥劑學(xué)允許的 阿奇霉素劑量,無菌分裝到西林瓶中,壓塞軋蓋。制得阿奇霉素注射液。5.或把第4步制得的阿奇霉素組合藥物藥液按藥劑學(xué)允許的阿奇霉素劑量,無菌 分裝到西林瓶中,半加塞,在冷凍干燥機(jī)中_45°C -40°C,真空常法冷凍干燥,使凍干固體中 水分含量在2%以下,可按常法制成藥劑學(xué)允許的阿奇霉素組合藥物的凍干針劑或噴霧劑。6.或把第四步制備的阿奇霉素組合藥物藥液用316L型號不銹鋼托盤無菌分裝藥液,按第五步真空冷凍干燥,使凍干固體物中水分含量在2%以下。無菌粉碎至80-100目, 再按常法制得阿奇霉素在藥劑學(xué)上允許劑量的口服制劑。本發(fā)明優(yōu)勢1.本發(fā)明研究可知,以抗氧劑谷胱甘肽和維生素C組合保護(hù)阿奇霉素在制造、儲 存、運輸、使用、體內(nèi)的氧化及過氧化,使不良反應(yīng)大大減輕,而且谷胱甘肽有保護(hù)肝、腎不 被阿奇霉素?fù)p害作用;2.本發(fā)明研究可知,利多卡因與維生素C既是組合的賦形劑,利多卡因又可減輕 靜脈滴注時的疼痛不良反應(yīng);3.本發(fā)明研究可知,維生素C可抗阿奇霉素的對肝、腎損害不良反應(yīng);4.本發(fā)明研究可知本發(fā)明的制備工藝中,用截留分子量8000D及截留分子量 2000D的超濾膜連續(xù)超濾除去分子量大于2000D的熱原及熱原片斷,本發(fā)明的除熱原技術(shù), 比現(xiàn)有技術(shù)的活性炭除熱原和僅以截流分子量10000D超濾除熱原的技術(shù)藥物熱原反應(yīng)大 大減輕;5.本發(fā)明是在超濾后,調(diào)pH值4. 0-9. 0,并再經(jīng)0. 22 y m的膜濾除菌,使本發(fā)明的
組合藥物質(zhì)量更穩(wěn)定。6.由于本發(fā)明加了抗氧劑、在常溫下除熱原、在常溫下除菌,避免現(xiàn)有技術(shù)的加活 性炭高溫除熱原,避免活性炭工藝所帶進(jìn)種金屬離子及活性炭微小粒子到藥液中;本發(fā)明 用冷凍干躁代替現(xiàn)有技術(shù)的噴霧干躁,使藥物保持其化學(xué)及物理性質(zhì)不變;本發(fā)明除重金 屬離子、除熱原、除菌徹底,使藥物品質(zhì)高,質(zhì)量穩(wěn)定;7.本發(fā)明工藝既是低碳工藝又是節(jié)能環(huán)保工藝。
具體實施例方式實施例1本發(fā)明提供的阿奇霉素組合藥物,由如下藥效成分重量配比組成阿奇霉素250利多卡因100谷甘肽胱50維生素C500 或用阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉、阿奇霉素磷酸二氫鈉、乳糖酸阿奇霉素、鹽酸阿奇霉 素、馬來酸阿奇霉素、門冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素,在組合藥物中的重 量份數(shù)配比都以阿奇霉素重量計算。本發(fā)明的制備工藝本發(fā)明工藝在無菌、18°C至20°C、按國家GMP規(guī)范實施。1.用阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速攪拌下,分別把阿奇霉素、利多 卡因、谷胱甘肽、維生素C溶解完全,制得阿奇霉素組合藥物藥液;2.把第1步制備的阿奇霉素組合物藥物藥液先經(jīng)截留分子量8000D的膜超濾,取 濾液再經(jīng)截流分子量2000D的膜超濾,取濾液,用8%鹽酸液液和8%氫氧化鈉液調(diào)pH值 4. 0-9. 0 ;3.把第3步制備的阿奇霉素組合藥物藥液再用0. 22 y m的膜濾過;4.把第4步制備的阿奇霉素組合藥物藥液測定阿奇霉素的含量,按藥劑學(xué)允許的阿奇霉素劑量,無菌分裝到西林瓶中,壓塞軋蓋。制得阿奇霉素注射液。5.或把第4步制得的阿奇霉素組合藥物藥液按藥劑學(xué)允許的阿奇霉素劑量,無菌 分裝到西林瓶中,半加塞,在冷凍干燥機(jī)中_45°C -40°C,真空常法冷凍干燥,使凍干固體中 水分含量在2%以下,可按常法制成藥劑學(xué)允許的阿奇霉素組合藥物的凍干針劑或噴霧劑。6.或把第四步制備的阿奇霉素組合藥物藥液用316L型號不銹鋼托盤無菌分裝藥 液,按第五步真空冷凍干燥,使凍干固體物中水分含量在2%以下。無菌粉碎至80-100,再 按常法制得阿奇霉素在藥劑學(xué)上允許劑量的口服制劑。穩(wěn)定性試驗在20°C _22°C下,阿奇霉素存放360天,測定阿奇霉素含量,計算含量 降低率。藥效學(xué)驗證試驗(1)動物選擇選擇由實驗動物中心制備的感染動物實驗?zāi)P偷男∈螅w重 18-22g,雌雄各半,隨機(jī)分組,每組動物10只。(2)感染菌種金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎鏈球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎桿菌、流感嗜血桿菌四個組。(3)感染菌量由實驗動物中心測出所試菌株的100%最小致死量(100% MLD),作 為感染菌量。(4)感2染途徑菌原液用5%胃膜素稀釋至所需濃度(實驗動物中心確定),經(jīng) 尾靜脈注射。(5)試驗方法將小鼠分A.金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠組、B.肺炎鏈球菌 致肺炎的模型小鼠組、C.克氏肺炎桿菌組、D.流感嗜血桿菌組四個組。進(jìn)行不給藥對照、現(xiàn) 有技術(shù)制備的注射用阿奇霉素對照、本發(fā)明藥物對照。每組模型動物10只。感染后立即靜 注給藥,每隔6小時再給藥一次。注意觀察動物物反應(yīng),連續(xù)7天,記錄小鼠死亡數(shù)。試驗結(jié)果對照 實施例2本發(fā)明提供的馬來酸阿奇霉素組合藥物,由如下藥效成分重量配比組成馬來酸阿奇霉素1000利多卡因200谷甘肽胱120維生素C1000或用阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉、阿奇霉素磷酸二氫鈉、乳糖酸阿奇霉素、鹽酸阿奇霉 素、門冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素,在組合藥物中的重量份數(shù)配比都以阿
奇霉素重量計算。本發(fā)明的制備工藝本發(fā)明工藝在無菌、18°C至20°C、按國家GMP規(guī)范實施。1.用馬來酸阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速攪拌下,分別把馬來酸 阿奇霉素、利多卡因、谷胱甘肽、維生素C溶解完全,制得馬來酸阿奇霉素組合藥物藥液;2.把第1步制備的馬來酸阿奇霉素組合物藥物藥液先經(jīng)截留分子量8000D的膜超 濾,取濾液再經(jīng)截流分子量2000D的膜超濾,取濾液,用8%鹽酸液調(diào)pH值4. 0-6. 0 ;3.把第3步制備的馬來酸阿奇霉素組合藥物藥液再用0. 22 ii m的膜濾過;4.把第4步制備的馬來酸阿奇霉素組合藥物藥液測定馬來酸阿奇霉素的含量,按 藥劑學(xué)允許的馬來酸阿奇霉素劑量,無菌分裝到西林瓶中,壓塞軋蓋。制得馬來酸阿奇霉素 注射液。5.或把第4步制得的馬來酸阿奇霉素組合藥物藥液按藥劑學(xué)允許的馬來酸阿奇 霉素劑量,無菌分裝到西林瓶中,半加塞,在冷凍干燥機(jī)中_45°C -40°C,真空常法冷凍干 燥,使凍干固體中水分含量在2%以下,可按常法制成藥劑學(xué)允許的馬來酸阿奇霉素組合藥 物的凍干針劑或噴霧劑。6.或把第四步制備的馬來酸阿奇霉素組合藥物藥液用316L型號不銹鋼托盤無 菌分裝藥液,按第五步真空冷凍干燥,使凍干固體物中水分含量在2%以下。無菌粉碎至 80-100目,再按常法制得馬來酸阿奇霉素在藥劑學(xué)上允許劑量的口服制劑。穩(wěn)定性試驗在20°C _22°C溫度下,馬來酸阿奇霉素存放360天,測定馬來酸阿奇 霉素含量,計算含量降低率。藥效學(xué)驗證試驗(1)動物選擇選擇由實驗動物中心制備的感染動物實驗?zāi)P偷男∈?,體重 18-22g,雌雄各半,隨機(jī)分組,每組動物10只。(2)感染菌種金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎鏈球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎桿菌、流感嗜血桿菌四個組。(3)感染菌量由實驗動物中心測出所試菌株的100%最小致死量(100%MLD),作 為感染菌量。(4)感2染途徑菌原液用5%胃膜素稀釋至所需濃度(實驗動物中心確定),經(jīng) 尾靜(4)感2染途徑菌原液用5%胃膜素稀釋至所需濃度(實驗動物中心確定),經(jīng) 尾靜脈注射。(5)試驗方法將小鼠分A.金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠組、B.肺炎鏈球菌致肺炎的模型小鼠組、C.克氏肺炎桿菌組、D.流感嗜血桿菌組四個組。進(jìn)行不給藥對照、現(xiàn) 有技術(shù)制備的注射用馬來酸阿奇霉素對照、本發(fā)明藥物對照。每組模型動物10只。感染后 立即靜注給藥,每隔6小時再給藥一次。注意觀察動物物反應(yīng),連續(xù)7天,記錄小鼠死亡數(shù)。試驗結(jié)果對照 實施例3本發(fā)明提供的阿奇霉素組合藥物,由如下藥效成分重量配比組成阿奇霉素856利多卡因153谷甘肽胱97維生素C675或用阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉、阿奇霉素磷酸二氫鈉、乳糖酸阿奇霉素、鹽酸阿奇霉 素、馬來酸阿奇霉素、門冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素,在組合藥物中的重 量份數(shù)配比都以阿奇霉素重量計算。本發(fā)明的制備工藝本發(fā)明工藝在無菌、18°C至20°C、按國家GMP規(guī)范實施。1.用阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速攪拌下,分別把阿奇霉素、利多 卡因、谷胱甘肽、維生素C溶解完全,制得阿奇霉素組合藥物藥液;2.把第1步制備的阿奇霉素組合物藥物藥液先經(jīng)截留分子量8000D的膜超濾,取 濾液再經(jīng)截流分子量2000D的膜超濾,取濾液,用8%鹽酸液液和8%氫氧化鈉液調(diào)pH值 4. 0-9. 0 ;3.把第3步制備的阿奇霉素組合藥物藥液再用0. 22 ii m的膜濾過;4.把第4步制備的阿奇霉素組合藥物藥液測定阿奇霉素的含量,按藥劑學(xué)允許的 阿奇霉素劑量,無菌分裝到西林瓶中,壓塞軋蓋。制得阿奇霉素注射液。5.或把第4步制得的阿奇霉素組合藥物藥液按藥劑學(xué)允許的阿奇霉素劑量,無菌 分裝到西林瓶中,半加塞,在冷凍干燥機(jī)中_45°C -40°C,真空常法冷凍干燥,使凍干固體中水分含量在2%以下,可按常法制成藥劑學(xué)允許的阿奇霉素組合藥物的凍干針劑或噴霧劑。6.或把第四步制備的阿奇霉素組合藥物藥液用316L型號不銹鋼托盤無菌分裝藥 液,按第五步真空冷凍干燥,使凍干固體物中水分含量在2%以下。無菌粉碎至80-100目, 再按常法制得阿奇霉素在藥劑學(xué)上允許劑量的口服制劑。穩(wěn)定性試驗在20°C-22°C溫下,阿奇霉素存放360天,測定阿奇霉素含量,計算含 量降低率。藥效學(xué)驗證試驗(1)動物選擇選擇由實驗動物中心制備的感染動物實驗?zāi)P偷男∈?,體重 18-22g,雌雄各半,隨機(jī)分組,每組動物10只。(2)感染菌種金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎鏈球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎桿菌、流感嗜血桿菌四個組。(3)感染菌量由實驗動物中心測出所試菌株的100%最小致死量(100%MLD),作 為感染菌量。(4)感2染途徑菌原液用5%胃膜素稀釋至所需濃度(實驗動物中心確定),經(jīng) 尾靜脈注射。(5)試驗方法將小鼠分A.金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠組、B.肺炎鏈球菌 致肺炎的模型小鼠組、C.克氏肺炎桿菌組、D.流感嗜血桿菌組四個組。進(jìn)行不給藥對照、現(xiàn) 有技術(shù)制備的注射用阿奇霉素對照、本發(fā)明藥物對照。每組模型動物10只。感染后立即靜 注給藥,每隔6小時再給藥一次。注意觀察動物物反應(yīng),連續(xù)7天,記錄小鼠死亡數(shù)。試驗結(jié)果對照 實施例4 本發(fā)明提供的阿奇霉素組合藥物,由如下藥效成分重量配比組成阿奇霉素250利多卡因200
谷甘肽胱50維生素C1000或用阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉、阿奇霉素磷酸二氫鈉、乳糖酸阿奇霉素、鹽酸阿奇霉 素、馬來酸阿奇霉素、門冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素,在組合藥物中的重 量份數(shù)配比 都以阿奇霉素重量計算。本發(fā)明的制備工藝本發(fā)明工藝在無菌、18°C至20°C、按國家GMP規(guī)范實施。1.用阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速攪拌下,分別把阿奇霉素、利多 卡因、谷胱甘肽、維生素C溶解完全,制得阿奇霉素組合藥物藥液;2.把第1步制備的阿奇霉素組合物藥物藥液先經(jīng)截留分子量8000D的膜超濾, 取濾液再經(jīng)截流分子量2000D的膜超濾,取濾液,用8 %鹽酸液和氫氧化鈉液調(diào)pH值 4. 0-9. 0 ;3.把第3步制備的阿奇霉素組合藥物藥液再用0. 22 μ m的膜濾過;4.把第4步制備的阿奇霉素組合藥物藥液測定阿奇霉素的含量,按藥劑學(xué)允許的 阿奇霉素劑量,無菌分裝到西林瓶中,壓塞軋蓋。制得阿奇霉素注射液。5.或把第4步制得的阿奇霉素組合藥物藥液按藥劑學(xué)允許的阿奇霉素劑量,無菌 分裝到西林瓶中,半加塞,在冷凍干燥機(jī)中_45°C -40°C,真空常法冷凍干燥,使凍干固體中 水分含量在2%以下,可按常法制成藥劑學(xué)允許的阿奇霉素組合藥物的凍干針劑或噴霧劑。6.或把第四步制備的阿奇霉素組合藥物藥液用316L型號不銹鋼托盤無菌分裝藥 液,按第五步真空冷凍干燥,使凍干固體物中水分含量在2%以下。無菌粉碎至80-100目, 再按常法制得阿奇霉素在藥劑學(xué)上允許劑量的口服制劑。穩(wěn)定性試驗在20°C _22°C下,阿奇霉素存放360天,測定阿奇霉素含量,計算含量 降低率。藥效學(xué)驗證試驗(1)動物選擇選擇由實驗動物中心制備的感染動物實驗?zāi)P偷男∈?,體重 18-22g,雌雄各半,隨機(jī)分組,每組動物10只。(2)感染菌種金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎鏈球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎桿菌、流感嗜血桿菌四個組。(3)感染菌量由實驗動物中心測出所試菌株的100%最小致死量(100% MLD),作 為感染菌量。(4)感2染途徑菌原液用5%胃膜素稀釋至所需濃度(實驗動物中心確定),經(jīng) 尾靜脈注射。(5)試驗方法將小鼠分A.金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠組、B.肺炎鏈球菌 致肺炎的模型小鼠組、C.克氏肺炎桿菌組、D.流感嗜血桿菌組四個組。進(jìn)行不給藥對照、現(xiàn) 有技術(shù)制備的注射用硫阿奇霉素對照、本發(fā)明藥物對照。每組模型動物10只。感染后立即 靜注給藥,每隔6小時再給藥一次。注意觀察動物物反應(yīng),連續(xù)7天,記錄小鼠死亡數(shù)。試驗結(jié)果 實施例5本發(fā)明提供的阿奇霉素組合藥物,由如下藥效成分重量配比組成阿奇霉素1000利多卡因100谷甘肽胱120維生素C500或用阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉、阿奇霉素磷酸二氫鈉、乳糖酸阿奇霉素、鹽酸阿奇霉 素、馬來酸阿奇霉素、門冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素,在組合藥物中的重 量份數(shù)配比都以阿奇霉素重量計算。本發(fā)明的制備工藝本發(fā)明工藝在無菌、18°C至20°C、按國家GMP規(guī)范實施。1.用阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速攪拌下,分別把阿奇霉素、利多 卡因、谷胱甘肽、維生素C溶解完全,制得阿奇霉素組合藥物藥液;2.把第1步制備的阿奇霉素組合物藥物藥液先經(jīng)截留分子量8000D的膜超濾, 取濾液再經(jīng)截流分子量2000D的膜超濾,取濾液,用8%鹽酸液和8%氫氧化鈉液調(diào)pH值 4. 0-9. 0 ;3.把第3步制備的阿奇霉素組合藥物藥液再用0. 22 μ m的膜濾過;4.把第4步制備的阿奇霉素組合藥物藥液測定阿奇霉素的含量,按藥劑學(xué)允許的 阿奇霉素劑量,無菌分裝到西林瓶中,壓塞軋蓋。制得阿奇霉素注射液。5.或把第4步制得的阿奇霉素組合藥物藥液按藥劑學(xué)允許的阿奇霉素劑量,無菌 分裝到西林瓶中,半加塞,在冷凍干燥機(jī)中_45°C -40°C,真空常法冷凍干燥,使凍干固體中 水分含量在2%以下,可按常法制成藥劑學(xué)允許的阿奇霉素組合藥物的凍干針劑或噴霧劑。6.或把第四步制備的阿奇霉素組合藥物藥液用316L型號不銹鋼托盤無菌分裝藥 液,按第五步真空冷凍干燥,使凍干固體物中水分含量在2%以下。無菌粉碎至80-100目, 再按常法制得阿奇霉素在藥劑學(xué)上允許劑量的口服制劑。穩(wěn)定性試驗在20°C-22°C溫度下,阿奇霉素存放360天,測定阿奇霉素含量,計算含量降低率。藥效學(xué)驗證試驗(1)動物選擇選擇由實驗動物中心制備的感染動物實驗?zāi)P偷男∈?,體重 18-22g,雌雄各半,隨機(jī)分組,每組動物10只。(2)感染菌種金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎鏈球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎桿菌、流感嗜血桿菌四個組。(3)感染菌量由實驗動物中心測出所試菌株的100%最小致死量(100% MLD),作 為感染菌量。(4)感2染途徑菌原液用5%胃膜素稀釋至所需濃度(實驗動物中心確定),經(jīng) 尾靜脈注射。(5)試驗方法將小鼠分A.金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠組、B.肺炎鏈球菌 致肺炎的模型小鼠組、C.克氏肺炎桿菌組、D.流感嗜血桿菌組四個組。進(jìn)行不給藥對照、現(xiàn) 有技術(shù)制備的注射用阿奇霉素對照、本發(fā)明藥物對照。每組模型動物10只。感染后立即靜 注給藥,每隔6小時再給藥一次。注意觀察動物物反應(yīng),連續(xù)7天,記錄小鼠死亡數(shù)。試驗結(jié)果對照 實施例6本發(fā)明提供的阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉組合藥物,由如下藥效成分重量配比組成阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉250利多卡因100谷甘肽胱50維生素C500或用乳糖酸阿奇霉素、鹽酸阿奇霉素、馬來酸阿奇霉素、門冬氨酸阿奇霉素、硫酸 阿奇霉素代替阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉,在組合藥物中的重量份數(shù)配比都以阿奇霉素重量計
笪弁。
本發(fā)明的制備工藝本發(fā)明工藝在無菌、18°C至20°C、按國家GMP規(guī)范實施。1.用阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉重量的50-200倍的注射用水在常速攪拌下,分別把 阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉、利多卡因、谷胱甘肽、維生素C溶解完全,制得阿奇霉素枸櫞酸二 氫鈉組合藥物藥液;2.把第1步制備的阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉組合物藥物藥液先經(jīng)截留分子量8000D 的膜超濾,取濾液再經(jīng)截流分子量2000D的膜超濾,取濾液,用8%鹽酸液調(diào)pH值4. 5-6. 0 ;3.把第3步制備的阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉組合藥物藥液再用0. 22 μ m的膜濾過;4.把第4步制備的阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉組合藥物藥液測定阿奇霉素枸櫞酸二 氫鈉的含量,按藥劑學(xué)允許的阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉劑量,無菌分裝到西林瓶中,壓塞軋 蓋。制得阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉注射液。5.或把第4步制得的阿奇霉素枸櫞酸二鈉組合藥物藥液按藥劑學(xué)允許的阿奇霉 素枸櫞酸二氫鈉劑量,無菌分裝到西林瓶中,半加塞,在冷凍干燥機(jī)中_45°C -40°C,真空常 法冷凍干燥,使凍干固體中水分含量在2%以下,可按常法制成藥劑學(xué)允許的阿奇霉素枸櫞 酸二氫鈉組合藥物的凍干針劑或噴霧劑。6.或把第四步制備的阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉組合藥物藥液用316L型號不銹鋼托 盤無菌分裝藥液,按第五步真空冷凍干燥,使凍干固體物中水分含量在2%以下。無菌粉碎 至80-100目,再按常法制得阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉在藥劑學(xué)上允許劑量的口服制劑。穩(wěn)定性試驗在20°C -22°C下,阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉存放360天,測定阿奇霉素 枸櫞酸二氫鈉含量,計算含量降低率。藥效學(xué)驗證試驗(1)動物選擇選擇由實驗動物中心制備的感染動物實驗?zāi)P偷男∈?,體重 18-22g,雌雄各半,隨機(jī)分組,每組動物10只。(2)感染菌種金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎鏈球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎桿菌、流感嗜血桿菌四個組。(3)感染菌量由實驗動物中心測出所試菌株的100%最小致死量(100% MLD),作 為感染菌量。(4)感2染途徑菌原液用5%胃膜素稀釋至所需濃度(實驗動物中心確定),經(jīng) 尾靜脈注射。(5)試驗方法將小鼠分A.金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠組、B.肺炎鏈球菌 致肺炎的模型小鼠組、C.克氏肺炎桿菌組、D.流感嗜血桿菌組四個組。進(jìn)行不給藥對照、現(xiàn) 有 技術(shù)制備的注射用阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉對照、本發(fā)明藥物對照。每組模型動物10只。 感染后立即靜注給藥,每隔6小時再給藥一次。注意觀察動物物反應(yīng),連續(xù)7天,記錄小鼠 死亡數(shù)。試驗結(jié)果對照 實施例7本發(fā)明提供的阿奇霉素磷酸二氫鈉組合藥物,由如下藥效成分重量配比組成阿奇霉素磷酸二氫鈉1000利多卡因200谷甘肽胱120維生素C1000或用阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉、乳糖酸阿奇霉素、鹽酸阿奇霉素、馬來酸阿奇霉素、 門冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素磷酸二鈉,在組合藥物中的重量份數(shù)配比 都以阿奇霉素重量計算。本發(fā)明的制備工藝本發(fā)明工藝在無菌、18°C至20°C、按國家GMP規(guī)范實施。1.用阿奇霉素磷酸二氫鈉重量的50-200倍的注射用水在常速攪拌下,分別把阿 奇霉素、利多卡因、谷胱甘肽、維生素C溶解完全,制得阿奇霉素磷酸二氫鈉組合藥物藥液;2.把第1步制備的阿奇霉素磷酸二氫鈉組合物藥物藥液先經(jīng)截留分子量8000D的 膜超濾,取濾液再經(jīng)截流分子量2000D的膜超濾,取濾液,用8%鹽酸液調(diào)pH值4. 5-6. 0 ;3.把第3步制備的阿奇霉素磷酸二氫鈉組合藥物藥液再用0. 22 μ m的膜濾過;4.把第4步制備的阿奇霉素磷酸二氫鈉組合藥物藥液測定阿奇霉素磷酸二氫鈉 的含量,按藥劑學(xué)允許的阿奇霉素磷酸二氫鈉劑量,無菌分裝到西林瓶中,壓塞軋蓋。制得 阿奇霉素磷酸二氫鈉注射液。5.或把第4步制得的阿奇霉素組合藥物藥液按藥劑學(xué)允許的阿奇霉素磷酸二氫 鈉劑量,無菌分裝到西林瓶中,半加塞,在冷凍干燥機(jī)中_45°C -40°C,真空常法冷凍干燥, 使凍干固體中水分含量在2%以下,可按常法制成藥劑學(xué)允許的阿奇霉素磷酸二氫鈉組合 藥物的凍干針劑或噴霧劑。6.或把第四步制備的阿奇霉素磷酸二氫鈉組合藥物藥液用316L型號不銹鋼托盤 無菌分裝藥液,按第五步真空冷凍干燥,使凍干固體物中水分含量在2%以下。無菌粉碎至80-100目,再按常法制得阿奇霉素磷酸二氫鈉在藥劑學(xué)上允許劑量的口服制劑。穩(wěn)定性試驗在20°C -22°C下,阿奇霉素磷酸二氫鈉存放360天,測定阿奇霉素磷 酸二氫鈉含量,計算含量降低率。藥效學(xué)驗證試驗(1)動物選擇選擇由 實驗動物中心制備的感染動物實驗?zāi)P偷男∈?,體重 18-22g,雌雄各半,隨機(jī)分組,每組動物10只。(2)感染菌種金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎鏈球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎桿菌、流感嗜血桿菌四個組。(3)感染菌量由實驗動物中心測出所試菌株的100%最小致死量(100% MLD),作 為感染菌量。(4)感2染途徑菌原液用5%胃膜素稀釋至所需濃度(實驗動物中心確定),經(jīng) 尾靜脈注射。(5)試驗方法將小鼠分A.金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠組、B.肺炎鏈球菌 致肺炎的模型小鼠組、C.克氏肺炎桿菌組、D.流感嗜血桿菌組四個組。進(jìn)行不給藥對照、現(xiàn) 有技術(shù)制備的注射用阿奇霉素磷酸二氫鈉對照、本發(fā)明藥物對照。每組模型動物10只。感 染后立即靜注給藥,每隔6小時再給藥一次。注意觀察動物物反應(yīng),連續(xù)7天,記錄小鼠死 亡數(shù)。試驗結(jié)果對照
項目A菌種~~ B菌種感 C菌種感~~ D菌種感 藥物 2CTC-22胃及肝
感染組 染組死亡 染組死 染組死亡 熱反 °0存一年含 不良反 死亡率% 率%亡率%率%應(yīng)率% 量下降率% 應(yīng)率%
不給藥治 100100100100“ “~

20mg/kg 阿 70606050203610
奇霉素磷 酸二氫鈉 給藥
本發(fā)明藥 203020100100
20mk/kg
給藥實施例8本發(fā)明提供的乳糖酸阿奇霉素組合藥物,由如下藥效成分重量配比組成乳糖酸阿奇霉素657利多卡因128谷甘肽胱113維生素C548
或用阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉、阿奇霉素磷酸二氫鈉、鹽酸阿奇霉素、馬來酸阿奇霉 素、門冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替乳糖酸阿奇霉素,在組合藥物中的重量份數(shù)配比 都以阿奇霉素重量計算。本發(fā)明的制備工藝本發(fā)明工藝在無菌、18°C至20°C、按國家GMP規(guī)范實施。1.用乳糖酸阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速攪拌下,分別把乳糖酸 阿奇霉素、利多卡因、谷胱甘肽、維生素C溶解完全,制得乳糖酸阿奇霉素組合藥物藥液;2.把第1步制備的乳糖酸阿奇霉素組合物藥物藥液先經(jīng)截留分子量8000D的膜超 濾,取濾液再經(jīng)截流分子量2000D的膜超濾,取濾液,用8%鹽酸液液調(diào)pH值4. 0-6. 0 ;3.把第3步制備的乳糖酸阿奇霉素組合藥物藥液再用0. 22 y m的膜濾過;4.把第4步制備的乳糖酸阿奇霉素組合藥物藥液測定乳糖酸阿奇霉素的含量,按 藥劑學(xué)允許的乳糖酸阿奇霉素劑量,無菌分裝到西林瓶中,壓塞軋蓋。制得乳糖酸阿奇霉素 注射液。5.或把第4步制得的乳糖酸阿奇霉素組合藥物藥液按藥劑學(xué)允許的乳糖酸阿奇 霉素劑量,無菌分裝到西林瓶中,半加塞,在冷凍干燥機(jī)中_45°C -40°C,真空常法冷凍干 燥,使凍干固體中水分含量在2%以下,可按常法制成藥劑學(xué)允許的乳糖酸阿奇霉素組合藥 物的凍干針劑或噴霧劑。6.或把第四步制備的乳糖酸阿奇霉素組合藥物藥液用316L型號不銹鋼托盤無 菌分裝藥液,按第五步真空冷凍干燥,使凍干固體物中水分含量在2%以下。無菌粉碎至 80-100目,再按常法制得乳糖酸阿奇霉素在藥劑學(xué)上允許劑量的口服制劑。穩(wěn)定性試驗在20°C _22°C下,乳糖酸阿奇霉素存放360天,測定乳糖酸阿奇霉素 含量,計算含量降低率。藥效學(xué)驗證試驗(1)動物選擇選擇由實驗動物中心制備的感染動物實驗?zāi)P偷男∈?,體重 18-22g,雌雄各半,隨機(jī)分組,每組動物10只。(2)感染菌種金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎鏈球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎桿菌、流感嗜血桿菌四個組。(3)感染菌量由實驗動物中心測出所試菌株的100%最小致死量(100%MLD),作 為感染菌量。(4)感2染途徑菌原液用5%胃膜素稀釋至所需濃度(實驗動物中心確定),經(jīng) 尾靜脈注射。(5)試驗方法將小鼠分A.金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠組、B.肺炎鏈球菌 致肺炎的模型小鼠組、C.克氏肺炎桿菌組、D.流感嗜血桿菌組四個組。進(jìn)行不給藥對照、現(xiàn) 有技術(shù)制備的注射用乳糖酸阿奇霉素對照、本發(fā)明藥物對照。每組模型動物10只。感染后 立即靜注給藥,每隔6小時再給藥一次。注意觀察動物物反應(yīng),連續(xù)7天,記錄小鼠死亡數(shù)。試驗結(jié)果對照
15 實施例9本發(fā)明提供的鹽酸阿奇霉素組合藥物,由如下藥效成分重量配比組成鹽酸阿奇霉素250利多卡因200谷甘肽胱50維生素C1000或用阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉、阿奇霉素磷酸二氫鈉、乳糖酸阿奇霉素、馬來酸阿奇 霉素、門冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替鹽酸阿奇霉素,在組合藥物中的重量份數(shù)配比 都以阿奇霉素重量計算。本發(fā)明的制備工藝本發(fā)明工藝在無菌、18°C至20°C、按國家GMP規(guī)范實施。1.用鹽酸阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速攪拌下,分別把鹽酸阿奇 霉素、利多卡因、谷胱甘肽、維生素C溶解完全,制得鹽酸阿奇霉素組合藥物藥液;2.把第1步制備的鹽酸阿奇霉素組合物藥物藥液先經(jīng)截留分子量8000D的膜超 濾,取濾液再經(jīng)截流分子量2000D的膜超濾,取濾液,用8%鹽酸液調(diào)pH值4. 0-6. 0 ;3.把第3步制備的鹽酸阿奇霉素組合藥物藥液再用0. 22 y m的膜濾過;4.把第4步制備的阿奇霉素組合藥物藥液測定鹽酸阿奇霉素的含量,按藥劑學(xué)允 許的鹽酸阿奇霉素劑量,無菌分裝到西林瓶中,壓塞軋蓋。制得鹽酸阿奇霉素注射液。5.或把第4步制得的鹽酸阿奇霉素組合藥物藥液按藥劑學(xué)允許的鹽酸阿奇霉素 劑量,無菌分裝到西林瓶中,半加塞,在冷凍干燥機(jī)中_45°C -40°C,真空常法冷凍干燥,使 凍干固體中水分含量在2%以下,可按常法制成藥劑學(xué)允許的鹽酸阿奇霉素組合藥物的凍 干針劑或噴霧劑。6.或把第四步制備的鹽酸阿奇霉素組合藥物藥液用316L型號不銹鋼托盤無菌分 裝藥液,按第五步真空冷凍干燥,使凍干固體物中水分含量在2%以下。無菌粉碎至80-100 目,再按常法制得鹽酸阿奇霉素在藥劑學(xué)上允許劑量的口服制劑。穩(wěn)定性試驗在20°C -22°C下,鹽酸阿奇霉素存放360天,測定鹽酸阿奇霉素含量,
計算含量降低率。藥效學(xué)驗證試驗(1)動物選擇選擇由實驗動物中心制備的感染動物實驗?zāi)P偷男∈?,體重 18-22g,雌雄各半,隨機(jī)分組,每組動物10只。(2)感染菌種金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎鏈球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎桿菌、流感嗜血桿菌四個組。(3)感染菌量由實驗動物中心測出所試菌株的100%最小致死量(100%MLD),作 為感染菌量。(4)感2染途徑菌原液用5%胃膜素稀釋至所需濃度(實驗動物中心確定),經(jīng) 尾靜脈注射。(5)試驗方法將小鼠分A.金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠組、B.肺炎鏈球菌 致肺炎的模型小鼠組、C.克氏肺炎桿菌組、D.流感嗜血桿菌組四個組。進(jìn)行不給藥對照、現(xiàn) 有技術(shù)制備的注射用鹽酸阿奇霉素對照、本發(fā)明藥物對照。每組模型動物10只。感染后立 即靜注給藥,每隔6小時再給藥一次。注意觀察動物物反應(yīng),連續(xù)7天,記錄小鼠死亡數(shù)。試驗結(jié)果對照
項目A菌種 感染組 死亡率%B菌種感 染組死亡 率%C菌種 感 染組死 亡率%D菌種 感染組 死亡率%藥物熱反 應(yīng)率%20 °C -22 °0存一年含 量下降率%胃及肝 不良反 應(yīng)率%不給藥治 療10010010010020mg/kg 鹽 酸阿奇霉 素給藥70606050203610本發(fā)明藥 20mk/kg 給藥203020100100備注實施例10
本發(fā)明提供的門冬氨酉郭可奇霉素組合藥物,由如下藥效成分重量配比組成
門冬氨酸阿奇霉素1000
利多卡因100
谷甘肽胱120
維生素C500
或用阿奇霉素枸櫞酸二二氫鈉、阿奇霉素磷酸二氫鈉、乳糖酸阿奇霉素、鹽酸
素、馬來酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素,在組合藥物中的重量份數(shù)配比都以阿奇
霉素重量計算。
本發(fā)明的制備工藝本發(fā)明工藝在無菌、18°C至20°C、按國家GMP規(guī)范實施。1.用門冬氨酸阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速攪拌下,分別把阿奇 霉素、利多卡因、谷胱甘肽、維生素C溶解完全,制得門冬氨酸阿奇霉素組合藥物藥液;2.把第1步制備的門冬氨酸阿奇霉素組合物藥物藥液先經(jīng)截留分子量8000D的膜 超濾,取濾液再經(jīng)截流分子量2000D的膜超濾,取濾液,用8%鹽酸液液調(diào)pH值4. 0-6. 0 ;3.把第3步制備的門冬氨酸阿奇霉素組合藥物藥液再用0. 22 y m的膜濾過;4.把第4步制備的門冬氨酸阿奇霉素組合藥物藥液測定門冬氨酸阿奇霉素的含 量,按藥劑學(xué)允許的門冬氨酸阿奇霉素劑量,無菌分裝到西林瓶中,壓塞軋蓋。制得門冬氨 酸阿奇霉素注射液。5.或把第4步制得的門冬氨酸阿奇霉素組合藥物藥液按藥劑學(xué)允許的門冬氨酸 阿奇霉素劑量,無菌分裝到西林瓶中,半加塞,在冷凍干燥機(jī)中_45°C -40°C,真空常法冷凍 干燥,使凍干固體中水分含量在2%以下,可按常法制成藥劑學(xué)允許的門冬氨酸阿奇霉素組 合藥物的凍干針劑或噴霧劑。6.或把第四步制備的門冬氨酸阿奇霉素組合藥物藥液用316L型號不銹鋼托盤無 菌分裝藥液,按第五步真空冷凍干燥,使凍干固體物中水分含量在2%以下。無菌粉碎至 80-100目,再按常法制得門冬氨酸阿奇霉素在藥劑學(xué)上允許劑量的口服制劑。穩(wěn)定性試驗在20°C -22°C下,門冬氨酸阿奇霉素存放360天,測定門冬氨酸阿奇
霉素含量,計算含量降低率。藥效學(xué)驗證試驗(1)動物選擇選擇由實驗動物中心制備的感染動物實驗?zāi)P偷男∈螅w重 18-22g,雌雄各半,隨機(jī)分組,每組動物10只。(2)感染菌種金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎鏈球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎桿菌、流感嗜血桿菌四個組。(3)感染菌量由實驗動物中心測出所試菌株的100%最小致死量(100%MLD),作 為感染菌量。(4)感2染途徑菌原液用5%胃膜素稀釋至所需濃度(實驗動物中心確定),經(jīng) 尾靜脈注射。(5)試驗方法將小鼠分A.金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠組、B.肺炎鏈球菌 致肺炎的模型小鼠組、C.克氏肺炎桿菌組、D.流感嗜血桿菌組四個組。進(jìn)行不給藥對照、現(xiàn) 有技術(shù)制備的注射用門冬氨酸阿奇霉素對照、本發(fā)明藥物對照。每組模型動物10只。感染 后立即靜注給藥,每隔6小時再給藥一次。注意觀察動物物反應(yīng),連續(xù)7天,記錄小鼠死亡 數(shù)。試驗結(jié)果對照 實施例11本發(fā)明提供的硫酸阿奇霉素組合藥物,由如下藥效成分重量配比組成硫酸阿奇霉素569利多卡因136谷甘肽胱116維生素C631或用阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉、阿奇霉素磷酸二氫鈉、乳糖酸阿奇霉素、鹽酸阿奇霉 素、馬來酸阿奇霉素、門冬氨酸阿奇霉素、代替硫酸阿奇霉素,在組合藥物中的重量份數(shù)配 比都以阿奇霉素重量計算。本發(fā)明的制備工藝本發(fā)明工藝在無菌、18°C至20°C、按國家GMP規(guī)范實施。1.用硫酸阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速攪拌下,分別把阿奇霉素、 利多卡因、谷胱甘肽、維生素C溶解完全,制得硫酸阿奇霉素組合藥物藥液;2.把第1步制備的硫酸阿奇霉素組合物藥物藥液先經(jīng)截留分子量8000D的膜超 濾,取濾液再經(jīng)截流分子量2000D的膜超濾,取濾液,用8%鹽酸液液調(diào)pH值4. 0-6. 0 ;3.把第3步制備的硫酸阿奇霉素組合藥物藥液再用0. 22 y m的膜濾過;4.把第4步制備的硫酸阿奇霉素組合藥物藥液測定硫酸阿奇霉素的含量,按藥劑 學(xué)允許的硫酸阿奇霉素劑量,無菌分裝到西林瓶中,壓塞軋蓋。制得硫酸阿奇霉素注射液。5.或把第4步制得的硫酸阿奇霉素組合藥物藥液按藥劑學(xué)允許的硫酸阿奇霉素 劑量,無菌分裝到西林瓶中,半加塞,在冷凍干燥機(jī)中_45°C -40°C,真空常法冷凍干燥,使 凍干固體中水分含量在2%以下,可按常法制成藥劑學(xué)允許的硫酸阿奇霉素組合藥物的凍 干針劑或噴霧劑。6.或把第四步制備的硫酸阿奇霉素組合藥物藥液用316L型號不銹鋼托盤無菌分 裝藥液,按第五步真空冷凍干燥,使凍干固體物中水分含量在2%以下。無菌粉碎至80-100 目,再按常法制得硫酸阿奇霉素在藥劑學(xué)上允許劑量的口服制劑。穩(wěn)定性試驗在20°C _22°C下,硫酸阿奇霉素存放360天,測定硫酸阿奇霉素含量,
計算含量降低率。藥效學(xué)驗證試驗(1)動物選擇選擇由實驗動物中心制備的感染動物實驗?zāi)P偷男∈?,體重 18-22g,雌雄各半,隨機(jī)分組,每組動物10只。(2)感染菌種金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎鏈球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎桿菌、流感嗜血桿菌四個組。(3)感染菌量由實驗動物中心測出所試菌株的100%最小致死量(100%MLD),作 為感染菌量。(4)感2染途徑菌原液用5%胃膜素稀釋至所需濃度(實驗動物中心確定),經(jīng) 尾靜脈注射。(5)試驗方法將小鼠分A.金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠組、B.肺炎鏈球菌 致肺炎的模型小鼠組、C.克氏肺炎桿菌組、D.流感嗜血桿菌組四個組。進(jìn)行不給藥對照、現(xiàn) 有技術(shù)制備的注射用硫酸阿奇霉素對照、本發(fā)明藥物對照。每組模型動物10只。感染后立 即靜注給藥,每隔6小時再給藥一次。注意觀察動物物反應(yīng),連續(xù)7天,記錄小鼠死亡數(shù)。試驗結(jié)果對照 實施例12本發(fā)明提供的阿奇霉素組合藥物,由如下藥效成分重量配比組成阿奇霉素261利多卡因125谷甘肽胱73維生素C932或用阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉、阿奇霉素磷酸二氫鈉、乳糖酸阿奇霉素、鹽酸阿奇霉 素、馬來酸阿奇霉素、門冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素,在組合藥物中的重 量份數(shù)配比都以阿奇霉素重量計算。
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本發(fā)明的制備工藝本發(fā)明工藝在無菌、18°C至20°C、按國家GMP規(guī)范實施。1.用阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速攪拌下,分別把阿奇霉素、利多 卡因、谷胱甘肽、維生素C溶解完全,制得阿奇霉素組合藥物藥液;2.把第1步制備的阿奇霉素組合物藥物藥液先經(jīng)截留分子量8000D的膜超濾,取 濾液再經(jīng)截流分子量2000D的膜超濾,取濾液,用8%鹽酸液液和8%氫氧化鈉液調(diào)pH值 4. 0-9. 0 ;3.把第3步制備的阿奇霉素組合藥物藥液再用0. 22 ii m的膜濾過;4.把第4步制備的阿奇霉素組合藥物藥液測定阿奇霉素的含量,按藥劑學(xué)允許的 阿奇霉素劑量,無菌分裝到西林瓶中,壓塞軋蓋。制得阿奇霉素注射液。5.或把第4步制得的阿奇霉素組合藥物藥液按藥劑學(xué)允許的阿奇霉素劑量,無菌 分裝到西林瓶中,半加塞,在冷凍干燥機(jī)中_45°C -40°C,真空常法冷凍干燥,使凍干固體中 水分含量在2%以下,可按常法制成藥劑學(xué)允許的阿奇霉素組合藥物的凍干針劑或噴霧劑。6.或把第四步制備的阿奇霉素組合藥物藥液用316L型號不銹鋼托盤無菌分裝藥 液,按第五步真空冷凍干燥,使凍干固體物中水分含量在2%以下。無菌粉碎至80-100目, 再按常法制得阿奇霉素在藥劑學(xué)上允許劑量的口服制劑。穩(wěn)定性試驗在20°C _22°C下,阿奇霉素存放360天,測定阿奇霉素含量,計算含量 降低率。藥效學(xué)驗證試驗(1)動物選擇選擇由實驗動物中心制備的感染動物實驗?zāi)P偷男∈?,體重 18-22g,雌雄各半,隨機(jī)分組,每組動物10只。(2)感染菌種金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎鏈球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎桿菌、流感嗜血桿菌四個組。(3)感染菌量由實驗動物中心測出所試菌株的100%最小致死量(100%MLD),作 為感染菌量。(4)感2染途徑菌原液用5%胃膜素稀釋至所需濃度(實驗動物中心確定),經(jīng) 尾靜脈注射。(5)試驗方法將小鼠分A.金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠組、B.肺炎鏈球菌 致肺炎的模型小鼠組、C.克氏肺炎桿菌組、D.流感嗜血桿菌組四個組。進(jìn)行不給藥對照、現(xiàn) 有技術(shù)制備的注射用阿奇霉素對照、本發(fā)明藥物對照。每組模型動物10只。感染后立即靜 注給藥,每隔6小時再給藥一次。注意觀察動物物反應(yīng),連續(xù)7天,記錄小鼠死亡數(shù)。試驗結(jié)果對照 已經(jīng)根據(jù)優(yōu)選實施例對本發(fā)明作了描述。應(yīng)當(dāng)理解的是前面的描述和實施例僅僅 是為了說明本發(fā)明而已,在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的前提下,本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以 設(shè)計出本發(fā)明的多種替代方案,其均應(yīng)被理解為在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
本發(fā)明的阿奇霉素組合藥物,其特征是,由如下藥效成分重量配比組成阿奇霉素250-1000利多卡因100-200谷甘肽胱50-120維生素C 500-1000或用阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉、阿奇霉素磷酸二氫鈉、乳糖酸阿奇霉素、鹽酸阿奇霉素、馬來酸阿奇霉素、門冬氨酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素代替阿奇霉素,在組合藥物中的重量份數(shù)配比都以阿奇霉素重量計算。
2.本發(fā)明的阿奇霉素組合藥物,其特征是,制備工藝如下本發(fā)明工藝在無菌、18°C至 20°C、按國家GMP規(guī)范實施。(1).用阿奇霉素重量的50-200倍的注射用水在常速攪拌下,分別把阿奇霉素、利多卡 因、谷胱甘肽、維生素C溶解完全,制得阿奇霉素組合藥物藥液;(2).把第1步制備的阿奇霉素組合物藥物藥液先經(jīng)截留分子量8000D的膜超濾,取濾 液再經(jīng)截流分子量2000D的膜超濾,取濾液,用8%鹽酸液和氫氧化鈉液調(diào)pH值4. 0-9. 0 ;(3).把第3步制備的阿奇霉素組合藥物藥液再用0.22 y m的膜濾過;(4).把第4步制備的阿奇霉素組合藥物藥液測定阿奇霉素的含量,按藥劑學(xué)允許的阿 奇霉素劑量,無菌分裝到西林瓶中,壓塞軋蓋。制得阿奇霉素注射液。(5).或把第4步制得的阿奇霉素組合藥物藥液按藥劑學(xué)允許的阿奇霉素劑量,無菌分 裝到西林瓶中,半加塞,在冷凍干燥機(jī)中_45°C -40°C,真空常法冷凍干燥,使凍干固體中水 分含量在2%以下,可按常法制成藥劑學(xué)允許的阿奇霉素組合藥物的凍干針劑或噴霧劑。(6).或把第四步制備的阿奇霉素組合藥物藥液用316L型號不銹鋼托盤無菌分裝藥 液,按第五步真空冷凍干燥,使凍干固體物中水分含量在2%以下。無菌粉碎至80-100目, 再按常法制得阿奇霉素在藥劑學(xué)上允許劑量的口服制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2阿奇霉素組合藥物,其特征是,所述藥劑學(xué)上可接受的阿奇霉素 組合藥物的劑型為注射液、凍干針劑、口服制劑、噴霧劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1和2阿奇霉素組合藥物,其特征是,主要用于治療肺炎、流感的藥物。
全文摘要
本發(fā)明的阿奇霉素組合藥物,除去了阿奇霉素藥物熱及過敏反應(yīng),除去了阿奇霉素對肝損害、注射疼痛、注射產(chǎn)生靜脈炎等不良反應(yīng)。本發(fā)明的阿奇霉素組合藥物使用安全,質(zhì)量穩(wěn)定,療效可靠。本發(fā)明的制備工藝節(jié)能環(huán)保,無污染。
文檔編號A61K47/22GK101874808SQ20101016901
公開日2010年11月3日 申請日期2010年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月12日
發(fā)明者蔡海德, 鄧學(xué)峰 申請人:鄧學(xué)峰
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