專利名稱：：采用藥物組合治療的方法以及適合于該方法的藥物組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及為了藥物治療、尤其是為了進(jìn)行長(zhǎng)期治療向依賴藥學(xué)活性物質(zhì)給藥的患者施用該活性物質(zhì)的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及適合于此方法的藥物組合，以及在所述治療方法中藥學(xué)活性物質(zhì)的用途。本發(fā)明尤其涉及通過經(jīng)皮治療系統(tǒng)和一種或多種用于在口腔中經(jīng)粘膜釋放活性物質(zhì)的藥膜(wafer)同時(shí)給藥的組合治療。技術(shù)背景根據(jù)本發(fā)明的組合治療可特別有效地用于需要藥學(xué)活性物質(zhì)長(zhǎng)期持續(xù)的長(zhǎng)期治療或基本藥物治療的患者的治療處理中，以及除此之外，在長(zhǎng)期治療開始或期間，需要引起藥物作用快速或加速起效，和/或需要處理在長(zhǎng)期治療期間意外發(fā)生短暫增加活性物質(zhì)的需求。上述問題很重要，尤其是在重度痛或慢性痛(例如，腫瘤患者的疼痛治療)治療中，在該治療中為了持久減輕疼痛，用鎮(zhèn)痛劑(例如類阿片)進(jìn)行長(zhǎng)期或基本治療，其中根據(jù)患者感知的疼痛強(qiáng)度調(diào)節(jié)給藥劑量。此種治療的目的是充分降低疼痛同時(shí)避免過量用藥。然而，在這種使用單獨(dú)調(diào)節(jié)的活性物質(zhì)劑量的長(zhǎng)期或基本治療期間，可發(fā)生所謂的突發(fā)性疼痛。術(shù)語(yǔ)"突發(fā)性疼痛"指的是在根據(jù)時(shí)間表(長(zhǎng)期藥物治療)持續(xù)服用鎮(zhèn)痛劑期間或即使持續(xù)服用鎮(zhèn)痛劑瞬時(shí)發(fā)生的疼痛，并且該疼痛比通過長(zhǎng)期治療來治療的疼痛更強(qiáng)烈。通常，突發(fā)性疼痛由可確認(rèn)從而可避免的因素引發(fā)，所述的因素例如隨意運(yùn)動(dòng)、一些身體姿態(tài)、接觸或在胃腸部位長(zhǎng)期疼痛的情況下一些食物。為了治療這些突發(fā)性疼痛，除在基本治療范圍內(nèi)服用的鎮(zhèn)痛劑(通常為控制釋放的制劑)之外，患者不得不服用醫(yī)生進(jìn)一步開的鎮(zhèn)痛劑。藥物物質(zhì)(藥學(xué)活性物質(zhì))經(jīng)皮施用，特別是通過經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)施用，具有許多通常已知的優(yōu)點(diǎn)，例如可控制和長(zhǎng)效傳遞活性物質(zhì)以及避免"首過效應(yīng)"。然而，相對(duì)這些優(yōu)點(diǎn)，常常缺點(diǎn)在于，通過皮膚吸收的藥物物質(zhì)在質(zhì)量和數(shù)量方面均受到限制，以及在皮膚上施用TTS后，通過皮膚吸收活性物質(zhì)僅在經(jīng)過一個(gè)長(zhǎng)時(shí)間延遲后開始。本領(lǐng)域技術(shù)人員已經(jīng)知道皮膚不是吸收性器官，而具有防止外物侵入的功能，從而也具有防止藥物物質(zhì)侵入的功能。因此皮膚的這種性質(zhì)是造成上述作用延遲起效的原因。對(duì)于這種現(xiàn)象，定義了術(shù)語(yǔ)"遲延時(shí)間"。這個(gè)術(shù)語(yǔ);故理解為表示最初應(yīng)用經(jīng)皮可用藥物(例如TTS)與可測(cè)定的血漿濃度最初出現(xiàn)或藥物的預(yù)計(jì)生理效應(yīng)最初產(chǎn)生之間的時(shí)間。在藥物物質(zhì)不僅要用于基本或長(zhǎng)期治療(即延長(zhǎng)的時(shí)期)的目的，而且另外，需要在最初應(yīng)用藥物后藥物物質(zhì)的作用盡可能立即發(fā)生，例如當(dāng)應(yīng)用中樞活性鎮(zhèn)痛劑的情況下，這個(gè)"遲延時(shí)間"特別關(guān)鍵。當(dāng)?shù)谝淮螒?yīng)用TTS或發(fā)生突發(fā)性疼痛時(shí)，通過另外施用(例如靜脈內(nèi)注射)表現(xiàn)出活性物質(zhì)快速傳遞的藥物，確實(shí)可避免或縮短不利的"遲延時(shí)間"。然而，這種組合應(yīng)用存在問題，因?yàn)殪o脈內(nèi)注射通常必需通過醫(yī)生進(jìn)行。與TTS施用同時(shí)，片劑給藥也沒有幫助，原因在于胃腸吸收阿片制劑也只在一定延遲后發(fā)生。另外，片劑給藥，在其經(jīng)過胃腸后，經(jīng)過肝臟，在肝臟中代謝，即，使活性物質(zhì)無活性。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員，這種現(xiàn)象已知為所謂的"首過效應(yīng)"。特別是對(duì)于在嗎啡喃(morphinan)骨架結(jié)構(gòu)(例如嗎啡和氬嗎啡酮)的芳香環(huán)上含有游離羥基的阿片制劑，化學(xué)II相轉(zhuǎn)化，即葡糖醛酸化作用(glucuronidation)(與葡糖醛酸共輒)在初期開始。由于上述缺點(diǎn)(藥物作用延遲起效)，經(jīng)皮給藥不適合于治療突然發(fā)生的疼痛，例如突發(fā)性疼痛。當(dāng)開始發(fā)展通過皮膚或經(jīng)皮敷用的治療時(shí)，同時(shí)嘗試尋找可縮短"遲延時(shí)間"和加速藥物作用起效的方法。一種加速經(jīng)皮活性物質(zhì)吸收的可能性是用超聲或通過產(chǎn)生熱來處理已經(jīng)敷用于皮膚的TTS。這些方法的缺點(diǎn)在于，它們的實(shí)際實(shí)施困難；因此它們?cè)趯?shí)踐中沒有成功。在經(jīng)皮給藥中增加藥物物質(zhì)的吸收速度的其它方法，基于通過激光處理或通過重復(fù)粘貼和撕下橡皮膏除去或部分損傷皮膚的角質(zhì)層(稱為"剝離")。雖然這兩種處理方法同樣縮短了"延遲時(shí)間"，但是這些方法的缺點(diǎn)在于，它們不僅僅有助于藥物物質(zhì)所希望的滲透，而且有助于藥物的其它成分和微生物如細(xì)菌或真菌孢子所不希望地侵入人體。該方法的缺點(diǎn)還在于，為了"剝離"皮膚，必需除去TTS。然而，如醫(yī)學(xué)專家所知，由于與粘合劑接觸的最外皮膚層隨TTS被除去，所以剝離TTS，導(dǎo)致粘性喪失。改善皮膚吸收速度的另一種方式是使用電流。如醫(yī)學(xué)專家所知，這種方法，稱作術(shù)語(yǔ)"電離子滲入療法"，不能無疼痛地應(yīng)用。對(duì)于所謂的刺狀貼片(spikedpatch)情形也是這樣；這種形式的皮膚藥物是通過穿透皮膚的插管固定在身體上。通過所述插管進(jìn)行活性物質(zhì)的傳遞，該插管同時(shí)作為固定輔助物。顯然，就其所有已知的缺點(diǎn)(需要無菌插管，無延長(zhǎng)的釋放等)，在文字的經(jīng)典意義上這不再能稱為皮膚或經(jīng)皮敷用，而實(shí)際上是藥物物質(zhì)的皮下注射。
發(fā)明內(nèi)容因此本發(fā)明的目的是提供一種治療方法，該方法能向患者施用藥物物質(zhì)以例如在延長(zhǎng)段的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行基本或長(zhǎng)期治療，并減少或避免上述缺點(diǎn)(特別是"遲延時(shí)間"和"首過效應(yīng)")。更具體而言，所述目的是提供一種藥物治療方法，該方法能開始或維持基本或長(zhǎng)期治療，以及在第一次施用后治療作用盡可能立即開始。換句話說將"遲延時(shí)間"減到最小。本發(fā)明的另一目的是指出治療方法，在長(zhǎng)期治療期間發(fā)生并且特征在于各患者的藥物物質(zhì)需要增加的階段中，通過該治療方法可施用至少一種額外劑量的"遲延時(shí)間"盡可能短的藥物物質(zhì)。通過權(quán)利要求1中描述的方法，以及通過其余權(quán)利要求中所限定的產(chǎn)品和治療用途，#4居本發(fā)明可實(shí)現(xiàn)這些目的。因此，本發(fā)明涉及一種向依賴于一種活性物質(zhì)或多種活性物質(zhì)給藥的患者施用至少一種藥學(xué)活性物質(zhì)的方法。更具體而言，這個(gè)方法為進(jìn)行長(zhǎng)期治療的方法。根據(jù)本發(fā)明的治療方法包括a)施用至少一種包含第一藥學(xué)活性物質(zhì)的經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS),用于在可預(yù)定時(shí)間段期間所述活性物質(zhì)的經(jīng)皮給藥；以及b)在經(jīng)皮給藥時(shí)間段期間的開始或期間施用至少一種藥膜，其中所述的藥膜包含相同的活性物質(zhì)或適合用于與第一活性物質(zhì)相同適應(yīng)癥的第二或另外的活性物質(zhì)。通過施用TTS，以延遲、可控制的釋放方式向患者的皮膚供給和傳遞了用于開始或/和維持長(zhǎng)期治療所需要的活性物質(zhì)劑量并且可全身獲得。經(jīng)皮給藥時(shí)間段基本上取決于各TTS中包含的活性物質(zhì)的總量、包含的活性物質(zhì)的類型、TTS的傳遞表面面積，以及釋放速度。一般而言，敷用于患者皮膚的TTS的釋放期在大約672h,特別是12~24或48h的范圍內(nèi)。在此預(yù)定時(shí)間后，將用過的TTS除去，如果需要，更換新的TTS。長(zhǎng)期治療的全部持續(xù)時(shí)間可以為一天或幾天，或者只要適應(yīng)癥持續(xù)存在，可以延長(zhǎng)到不定的時(shí)間段。在(b)中所述的藥膜為薄片狀的薄而柔韌的給藥形式，其優(yōu)選經(jīng)口施用以及在口腔中釋放其中包含的活性物質(zhì)，主要通過口腔粘膜(即經(jīng)粘膜)進(jìn)行活性物質(zhì)的吸收。因?yàn)檫@些藥膜厚度薄(優(yōu)選0.05lmm，尤其是0.1-0.5mm)，以及擴(kuò)散途徑短，所以在將藥膜放入口腔后活性物質(zhì)的釋放立即開始。由于經(jīng)粘膜吸收，所以在口腔施用藥膜后幾分鐘(約5~15min)內(nèi)達(dá)到治療有效的血漿濃度。這使藥物作用快速起效。優(yōu)選地，使用粘膜粘附性的或/和在水性介質(zhì)(體液，尤其是唾液)中可分解的藥膜。根據(jù)(b)在經(jīng)皮給藥的開始或期間施用藥膜。這表示在經(jīng)皮給藥的開始(即在向皮膚敷用TTS的時(shí)間)施用藥膜，或當(dāng)TTS已經(jīng)敷在患者皮膚上且活性物質(zhì)的經(jīng)皮傳遞已經(jīng)開始時(shí)，在較晚的時(shí)間向患者施用藥膜。在最簡(jiǎn)單的情況下，在經(jīng)皮給藥的開始或期間施用的藥膜包含與TTS相同的活性物質(zhì)或活性物質(zhì)的相同組合物，通過該TTS完成經(jīng)皮給藥。作為一種選擇，或者除此之外，此種藥膜可包含與TTS中包含的(第一)活性物質(zhì)不同、1"旦適合用于與所述第一活性物質(zhì)相同適應(yīng)癥的第二或另外的活性物質(zhì)。這種活性物質(zhì)可以為具有相同藥理學(xué)活性的藥物物質(zhì)；例如，在鎮(zhèn)痛劑的情況下這可為另一種類阿片。如果TTS包含兩種或更多種活性物質(zhì)的組合物，除TTS外施用根據(jù)(B)的藥膜，該藥膜可任選包含活性物質(zhì)組合物中的僅僅一種活性物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明，通過經(jīng)皮給藥與一種或幾種藥膜給藥組合，現(xiàn)在可進(jìn)行長(zhǎng)期治療，該治療的特征為，在長(zhǎng)期治療期間，活性物質(zhì)需求短暫性增加的病癥出現(xiàn)，特別是治療長(zhǎng)期疼痛治療中的突發(fā)性疼痛時(shí)，藥物作用快速起效，并能快速調(diào)整劑量。因此根據(jù)本發(fā)明的方法，優(yōu)選適合于在長(zhǎng)期治療的開始或長(zhǎng)期治療時(shí)期期間需要快速或加速治療作用起效的那些患者，或適合于在所述長(zhǎng)期治療或所述基本藥物治療期間發(fā)生短暫性增加活性物質(zhì)需求的患者治療。因此，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，在治療方法的第一步，敷用包含第一活性物質(zhì)的TTS，以及除此之外，施用包含相同活性物質(zhì)或適用于相同適應(yīng)癥的第二或另外的活性物質(zhì)的藥膜。優(yōu)選地，幾乎同時(shí)即在小于15min的時(shí)間內(nèi)，優(yōu)選小于5min的時(shí)間內(nèi)，施用TTS和藥膜。敷用于皮膚上的TTS保持在皮膚上至預(yù)定時(shí)間(例如12-72h)以提供基本治療。在基本治療的開始，優(yōu)選可進(jìn)行一次如上所述的藥膜的附加給藥。如果需要，在長(zhǎng)期治療的進(jìn)一步的進(jìn)程期間可施用一個(gè)或更多的藥膜。根據(jù)時(shí)間延長(zhǎng)期的需要，為了維持基本治療，，在一定的間隔期(例如，6、12、24、48或72h后)，可向患者施用更多的含有活性物質(zhì)的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，每次/人皮膚上除去以前敷用的用過的TTS。以這種方式，可將長(zhǎng)期治療或基本治療在時(shí)間延長(zhǎng)期持續(xù)，優(yōu)選至少24h。如果疾病的情況需要，可將長(zhǎng)期治療繼續(xù)幾天、幾周、幾個(gè)月或幾年的時(shí)期。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式，所述治療方法包括至少一步，其中如上所述，經(jīng)皮治療系統(tǒng)與藥膜聯(lián)合給藥。該聯(lián)合施用可優(yōu)選在治療的開始(特別是在長(zhǎng)期或基本治療的開始)進(jìn)行?？蛇x擇地，每次TTS的連續(xù)施用時(shí)，可同時(shí)施用藥膜。另一個(gè)本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方式提供了，在上述經(jīng)皮給藥期間或所述長(zhǎng)期治療期間，存在至少一次以藥膜形式所述活性物質(zhì)或適合用于相同適應(yīng)癥的另一活性物質(zhì)的附加給藥。通過藥膜給藥的活性物質(zhì)劑量能治療在所述時(shí)期中瞬時(shí)發(fā)生的患者增加活性物質(zhì)的需求。具體而言，因此可治療長(zhǎng)期疼痛治療期間發(fā)生的突發(fā)性疼痛或疼痛高峰。通過藥膜經(jīng)粘膜給藥的活性物質(zhì)，快速作用全身，從而快速減輕疼痛。根據(jù)本發(fā)明使用的藥膜的應(yīng)用可由患者自身以簡(jiǎn)單的方式進(jìn)行。需要時(shí)一例如當(dāng)發(fā)生特別強(qiáng)烈的突發(fā)性疼痛時(shí)一可同時(shí)或在較短時(shí)間間隔施用兩種或更多種藥膜。例如，在長(zhǎng)期治療開始或用于治療突發(fā)性疼痛時(shí)，施用的在根據(jù)本發(fā)明的藥膜中包含的活性物質(zhì)的量("急性劑量"或"單次劑量(bolusdose)"),優(yōu)選相當(dāng)于0.1~0.7倍，特別優(yōu)選0.20.5倍的經(jīng)皮施用的每日劑量。優(yōu)選地，本發(fā)明的方法用于治療患一種或多種下述疾病、不適或癥狀的患者慢性痛、哞喘、糖尿病、心肌梗塞危險(xiǎn)、尼古丁戒斷和帕金森病。在所述方法的特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述方法用于治療疼痛。此疼痛可以為，例如腫瘤患者中發(fā)生的'隄性和/或急性疼痛疾病。適合用于治療上述疾病、不適或癥狀的藥物物質(zhì)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。選自包括鎮(zhèn)痛劑、支氣管分解劑(broncholytics)、抗糖尿病藥、血管擴(kuò)張劑、脫癮劑(withdrawalagent)和抗帕金森劑的組的活性物質(zhì)特別適合用于此目的。一般而言，所有藥學(xué)活性物質(zhì)可用于可經(jīng)皮施用的本發(fā)明的目的，原因在于，在這些情況下，也認(rèn)為所述的活性物質(zhì)也通過口的粘膜被吸收速度，如上所述，這個(gè)活性物質(zhì)可由另一活性物質(zhì)替代，該另一經(jīng)粘膜吸收。優(yōu)選地，對(duì)于經(jīng)皮施用，選擇那些呈現(xiàn)較低皮膚穿透速度的藥學(xué)活性物質(zhì)，/人而達(dá)到預(yù)期的延遲和長(zhǎng)效作用。可選4奪地，可以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式，控制從經(jīng)皮治療系統(tǒng)釋放活性物質(zhì)的速度，如果需要，例如通過適合用于該目的的輔助物質(zhì)，或通過控制膜延遲活性物質(zhì)的釋放，而降低從經(jīng)皮治療系統(tǒng)釋放活性物質(zhì)的速度。首先，適合用于本發(fā)明目的的為高度有效的活性物質(zhì)，即其每曰劑量在毫克范圍內(nèi)(例如，1~500mg)以及其藥理學(xué)上可4妄受的鹽易于溶于水(相對(duì)于質(zhì)量?jī)?yōu)選超過10%)的活性物質(zhì)。類阿片及其鹽尤其如此，因此特別優(yōu)選使用類阿片及其鹽。在疼痛治療的情況下，鎮(zhèn)痛劑，優(yōu)選來自類阿片的組的鎮(zhèn)痛劑，特別適合與根據(jù)本發(fā)明的方法結(jié)合。對(duì)于本發(fā)明的目的，"鎮(zhèn)痛劑"被理解為表示以治療劑量適合用于降低或抑制疼痛感的藥物物質(zhì)。這具體包括中樞活性的、高效的鎮(zhèn)痛劑，所謂的類阿片。這組藥學(xué)活性物質(zhì)尤其包括嗎啡、海洛因和嗎啡的其它^"生物；二氫嗎啡衍生物，如氫嗎啡酮(二氫可待因)、羥可待酮；嗎啡喃衍生物，如利富吩、丁丙諾啡；哌替啶組的鎮(zhèn)痛劑，如哌替啶、酮基度冷丁、洛哌丁胺、地芬諾酯；美沙酮和衍生物，如左旋美沙酮、右嗎拉米、右丙氧芬；芬太尼及其衍生物(例如阿芬他尼、舒芬太尼、雷米芬太尼)，苯并嗎吩烷衍生物(如噴他佐辛)和苯基氨基環(huán)己?；?phenylaminocyclohexinyl)衍生物(如替利定)；曲馬多。對(duì)于突發(fā)性疼痛的治療，特別優(yōu)選具有快速和短期作用的類阿片，如嗎啡、曲馬多、替利定、羥可待酮、氫嗎啡酮、丁丙諾啡、芬太尼和左旋美沙酮。對(duì)于經(jīng)皮給藥的目的，優(yōu)選呈現(xiàn)較低皮膚滲透速度的鎮(zhèn)痛劑。其實(shí)例為丁丙諾啡。另外，來自鎮(zhèn)痛劑組的下述實(shí)例也是適合的安乃近、安替比林、異丙安替比林、氟吡咬、奈福泮；抗癲癇劑，如卡馬西平、加巴噴丁、氯硝西泮；抗抑郁藥，如阿米替林。本發(fā)明也包括由兩種或更多種藥物物質(zhì)組成的活性物質(zhì)組合物的用途，具體為上述鎮(zhèn)痛劑的組合物的用途。顯然本發(fā)明的實(shí)際應(yīng)用對(duì)于鎮(zhèn)痛劑的給藥特別重要，原因在于在急性疼痛狀態(tài)下，患者不能接受一直等到"遲延時(shí)間"結(jié)束，藥物開始作用。在這種情況下，可接受的"遲延時(shí)間"為最長(zhǎng)幾分鐘(510min)的一段時(shí)間。通過使用根據(jù)本發(fā)明的可經(jīng)口施用的藥膜(用于經(jīng)粘膜的活性物質(zhì)給藥)，可實(shí)現(xiàn)此條件。本發(fā)明進(jìn)一步包括一種藥物組合，該藥物組合包括至少一個(gè)經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)和至少一個(gè)含有活性物質(zhì)的藥膜，其中TTS包含第一藥學(xué)活性物質(zhì)，以及其中藥膜包含相同的第一活性物質(zhì)或適合用于與第一活性物質(zhì)相同適應(yīng)癥的第二活性物質(zhì)或另外的活性物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)"藥物，，通常指的是用于人醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)的物質(zhì)或物質(zhì)的混合物，其包括藥學(xué)活性物質(zhì)以及其它使活性物質(zhì)可藥用的一般組分(無活性輔助物質(zhì))。本發(fā)明的藥物組合包括以不同給藥形式存在的藥物，即一方面以TTS形式和另一方面以藥膜形式。在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合中，將一定數(shù)量的含有相同藥學(xué)活性物質(zhì)并也優(yōu)選其它方面有相同組成的經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)分配到一定數(shù)量的藥膜中。這些藥膜優(yōu)選包含與TTS相同的活性物質(zhì)，或適合用于的情況，也優(yōu)選屬于一個(gè)組合的所有藥膜為基本上相同的組成。上述將一定數(shù)量的TTS分配到一定數(shù)量的藥膜中，可優(yōu)選使這些TTS和藥膜包裝在一個(gè)4關(guān)合包裝中并以"套"或"試劑盒"的形式存在而實(shí)現(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合包括至少一個(gè)TTS和至少一個(gè)藥膜。在組合中TTS的數(shù)目和藥膜的數(shù)目任選相同或不同。具體用于疼痛治療時(shí)，優(yōu)選組合中包括的藥膜的數(shù)目大于經(jīng)皮治療系統(tǒng)的數(shù)目。在特定藥物組合中包含的藥膜通常具有相同含量的活性物質(zhì)。此外，如果此種組合包括兩組或更多組在其活性物質(zhì)劑量互不相同且對(duì)應(yīng)標(biāo)記的藥膜，則該組合是有益的。藥物組合中的經(jīng)皮治療系統(tǒng)和藥膜中包含的活性物質(zhì)優(yōu)選選自上述活性物質(zhì)和活性物質(zhì)組。進(jìn)一步優(yōu)選藥物組合中包括的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，在至少24h期間內(nèi)、優(yōu)選至少48h期間內(nèi)，其中所包含的活性物質(zhì)能全身性經(jīng)皮給予。藥物組合中包括的藥膜優(yōu)選為經(jīng)口給藥的藥膜，其中在經(jīng)口施用后最晚15min，優(yōu)選最晚5min，治療作用開始。進(jìn)一步優(yōu)選藥膜為粘膜粘附性的或/和在水性介質(zhì)中可分解。本發(fā)明進(jìn)一步包括藥學(xué)活性物質(zhì)的用途，特別是選自上述活性物質(zhì)和活性物質(zhì)組的活性物質(zhì)的用途，用于制備根據(jù)本發(fā)明的上述藥物組合，以用于治療依賴于這種活性物質(zhì)給藥的患者，從而完成長(zhǎng)期治療或基本治療。這些藥物組合優(yōu)選用于上述治療處理方法和用于上述治療目的。可以使用已知的藥學(xué)方法制備根據(jù)本發(fā)明的TTS和藥膜；這些制如在DE3939376Cl、DE19923551Al和DE19834005Al中描述了可用于本發(fā)明目的的TTS。根據(jù)本發(fā)明使用的TTS優(yōu)選具有分層結(jié)構(gòu)，即它們?yōu)閮?、三或多層。更具體而言，TTS的分層結(jié)構(gòu)可包括選自下述層的一層或多層。-壓敏粘合劑層-多孔層以及-水凝膠層。如上所述，TTS的至少一層包含活性物質(zhì)或活性物質(zhì)組合物。優(yōu)選地，才艮據(jù)本發(fā)明的TTS配有用于將TTS粘附到患者皮膚上且優(yōu)選包含活性物質(zhì)的壓敏粘合劑層。TTS的包含活性物質(zhì)的層(或基質(zhì))優(yōu)選由壓敏粘合劑、水不溶性聚合物(例如部分酯化的聚丙烯酸酯、聚異丁烯或硅酮)或這些聚合物的混合物組成；此外，可以混有已知的輔助物質(zhì)(例如增溶劑、乳化劑、滲透促進(jìn)劑、防腐劑)。根據(jù)本發(fā)明所使用的藥膜，在不限制本發(fā)明的情況下，可為用于活性物質(zhì)經(jīng)口給藥的片樣物品。在這種情況下，活性物質(zhì)以溶解于聚合物或聚合物混合物或分散于聚合物基質(zhì)的形式存在。用于制造藥膜的聚合物應(yīng)優(yōu)選為水溶性的，使得如所預(yù)計(jì)的，該藥膜在口腔唾液中可在幾秒(例如最大5~30s)中內(nèi)快速、合乎需要地溶解。用于制造藥膜的合適的聚合物，具體為來自聚乙二醇、淀粉和淀粉衍生物、聚乙烯醇和聚丙烯酸(例如Carbopo1⑧)，或聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮，例如Kollidon⑧)的組的聚合物。此外，所述的藥膜可包含一種或多種輔助物質(zhì)，如軟化劑、乳化劑、表面活性劑、增溶劑、填充劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味物質(zhì)和增甜劑、防腐劑；這些輔助物質(zhì)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。例如在DE10207304Al和US6709671B具體實(shí)施方式實(shí)施例現(xiàn)在通過下述實(shí)施例將更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。本實(shí)施例涉及疼痛患者的治療性處理。對(duì)于長(zhǎng)期治療或?qū)τ诨局委?，如DE3939376Cl中所描述的，制造了包含丁丙諾啡的TTS(或數(shù)個(gè)TTS)(參見下表)。這個(gè)TTS敷用于疼痛患者的皮膚上并在那保持敷用的預(yù)定時(shí)期(例如24、48或72h)。使用的TTS包含根據(jù)下表的藥物物質(zhì)和輔助物質(zhì):<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>這種TTS的釋放速度為35pg/h(相對(duì)于從各單獨(dú)的TTS的丁丙諾啡的釋放)。同時(shí)，向該患者經(jīng)口施用藥膜。這個(gè)藥膜在65重量百分?jǐn)?shù)Carbopol和25重量百分?jǐn)?shù)淀粉的聚合物混合物中包含10重量百分?jǐn)?shù)的鹽酸丁丙諾啡。單個(gè)藥膜基本由1mg鹽酸丁丙諾啡、6.5mgCarbopol和2.5mg淀粉組成。由于藥膜在口中約5~10s分解并且其釋放的丁丙諾啡(以水溶性鹽形式)通過口腔粘膜直接吸收，使得在幾分鐘內(nèi)達(dá)到治療有效血漿濃度，所以藥膜中高濃度的藥物使患者在長(zhǎng)期治療開始時(shí)立即體驗(yàn)了疼痛的減輕。如果在經(jīng)皮活性物質(zhì)施用時(shí)期期間發(fā)生突發(fā)性疼痛，在患者的口腔盡可能早地(即感覺到疼痛強(qiáng)度增加的第一征兆就)應(yīng)用一個(gè)或多個(gè)含有丁丙諾啡-HCL的藥膜。由于通過口腔粘膜水溶性鹽快速吸收，因此患者在急性疼痛狀況下立即體驗(yàn)疼痛減輕。圖1示出了向11=5名健康志愿者施用含有丁丙諾啡的TTS所確定的介質(zhì)血漿濃度?？汕宄乜吹?，在最初的12小時(shí)疼痛患者沒有得到充分治療；達(dá)到的血漿濃度低于30ng/m1("遲延時(shí)間")。只是在24h后由血漿平臺(tái)(丁丙諾啡濃度大約80-100ng/ml)安全實(shí)現(xiàn)了基本治療。在應(yīng)用TTS后，這個(gè)平臺(tái)濃度維持最長(zhǎng)約96h的時(shí)期。當(dāng)發(fā)生突發(fā)性疼痛，以及在施用TTS后的最初12小時(shí)中，根據(jù)本發(fā)明通過經(jīng)口施用的藥膜的附加給藥，實(shí)現(xiàn)丁丙諾啡較早開始作用并且避免了"首過效應(yīng)"，從而實(shí)現(xiàn)快速和有效地減輕突發(fā)性疼痛。權(quán)利要求1、向依賴于一種或多種活性物質(zhì)給藥的患者施用至少一種活性物質(zhì)的方法，特別是對(duì)于進(jìn)行長(zhǎng)期治療，該方法包括a)施用至少一種包含第一藥學(xué)活性物質(zhì)的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，用于在預(yù)定時(shí)間段內(nèi)所述活性物質(zhì)的經(jīng)皮給藥；以及b)在經(jīng)皮給藥時(shí)期的開始或期間施用至少一種藥膜，所述的藥膜包含相同的活性物質(zhì)或適合用于與第一活性劑相同適應(yīng)癥的第二或另外的活性物質(zhì)。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的患者為如下情況的患者-在長(zhǎng)期治療的開始或期間，治療作用需要快速或加速起效；或者-在所述長(zhǎng)期治療或基本治療期間發(fā)生短暫性增加活性物質(zhì)的需求。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，在所述方法的第一步施用包含所述第一活性物質(zhì)的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，以及除此之外，施用包括相同活性物質(zhì)或適合用于相同適應(yīng)癥的第二或另外的活性物質(zhì)的藥膜。4、根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在所述時(shí)間段之后施用經(jīng)皮治療系統(tǒng)的步驟至少重復(fù)一次，以在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)通過所述活性物質(zhì)的經(jīng)皮給藥實(shí)現(xiàn)患者的長(zhǎng)期治療或基本藥物治療。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，在一定的間隔期，優(yōu)選以6、12、24、48或72h的間隔，進(jìn)一步施用包含所述活性物質(zhì)的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，以保持延長(zhǎng)時(shí)間的長(zhǎng)期治療或基本治療，優(yōu)選至少24h。6、根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其特征在于，該方法包括至少一步，其中，優(yōu)選在治療開始時(shí)，如權(quán)利要求1所限定的經(jīng)皮治療系統(tǒng)與權(quán)利要求1限定的藥膜聯(lián)合施用。7、根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在所述經(jīng)皮給藥時(shí)期內(nèi)或所迷長(zhǎng)期治療期間，以藥膜的形式進(jìn)行至少一次所述活性物質(zhì)或適合用于相同適應(yīng)癥的另一活性物質(zhì)附加給藥，通過藥膜給藥的活性物質(zhì)劑量，適合用于在所述經(jīng)皮給藥時(shí)期內(nèi)或所述長(zhǎng)期治療期間暫時(shí)性發(fā)生的患者增加活性物質(zhì)需求的治療。8、根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述的藥膜包含相當(dāng)于0.1~0.7倍、優(yōu)選0.2-0.5倍經(jīng)皮給藥每日劑量的量的活性物質(zhì)。9、根據(jù)權(quán)利要求1~8中一項(xiàng)和多項(xiàng)所述的方法，其特征在于，依賴所述活性物質(zhì)給藥的患者患有選自包括慢性痛、嗜喘、糖尿病、心肌梗塞危險(xiǎn)、尼古丁戒斷和帕金森病的組的一種或多種疾病或癥狀。10、根據(jù)權(quán)利要求1~9中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述的短暫性發(fā)生的增加活性物質(zhì)需求是由增加的疼痛強(qiáng)度或由突發(fā)性疼痛引起的。11、根據(jù)權(quán)利要求1~10中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述的活性物質(zhì)，或至少一種所述的活性物質(zhì)，選自包括鎮(zhèn)痛劑、支氣管分解劑、抗糖尿病藥、血管擴(kuò)張劑、脫癮劑和抗帕金森劑的組。12、根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述的活性物質(zhì)，或至少一種所述的活性物質(zhì)選自包括類阿片的組。13、藥物的組合，其包括至少一種經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)以及至少一種含有活性物質(zhì)的藥膜，其中所述的TTS包含第一藥學(xué)活性物質(zhì)，以及所述的藥膜包含相同的第一活性物質(zhì)或適合用于與所述的第一活性物質(zhì)相同適應(yīng)癥的第二或另外的活性物質(zhì)。14、根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合，其特征在于，所述第一活性物質(zhì)選自包括鎮(zhèn)痛劑、支氣管分解劑、抗糖尿病藥、血管擴(kuò)張劑、脫癮劑和抗帕金森劑的組。15、根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的組合，其特征在于，在至少24h、優(yōu)選至少48h的時(shí)期內(nèi)，所述的經(jīng)皮治療系統(tǒng)能夠全身性經(jīng)皮給予其中所包含的活性物質(zhì)。16、根據(jù)權(quán)利要求13~15中任一項(xiàng)所述的組合，其特征在于，所述藥膜適合于經(jīng)口給藥，以及在經(jīng)口施用藥膜后最晚15min,優(yōu)選最晚5min開始治療作用。17、根據(jù)權(quán)利要求13~17中任一項(xiàng)所述的組合，其特征在于，所述的藥膜在水性介質(zhì)中是可分解的或/和所述的藥膜是粘膜粘附性的。18、至少一種藥學(xué)活性物質(zhì)用于制造藥物組合的用途，其包括a)至少一種包含第一藥學(xué)活性物質(zhì)的經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS);以及b)至少一種包含相同活性物質(zhì)或適合用于相同適應(yīng)癥的第二或另外的活性物質(zhì)的藥膜，用于治療依賴于所述活性物質(zhì)給藥的患者，以完成長(zhǎng)期治療或基本治療。19、根據(jù)權(quán)利要求18所述的用途，其特征在于，所述組合適合用于如下情況的患者治療中-在長(zhǎng)期治療時(shí)期開始或期間，需要治療作用快速或加速起效；或-在所述長(zhǎng)期治療或基本治療期間，發(fā)生短暫性增加活性物質(zhì)的需求。20、根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的用途，其特征在于，通過施用所述經(jīng)皮治療系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期治療或基本治療，以及通過藥膜給藥來治療所述的短暫性增加活性物質(zhì)的需求。21、根據(jù)權(quán)利要求18~20中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，當(dāng)藥物長(zhǎng)期治療開始或維持時(shí)，進(jìn)行一種或多種所述藥膜給藥，從而使藥物作用快速或加速起效。22、根據(jù)權(quán)利要求18-21中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述依賴于所述活性物質(zhì)給藥的患者患有選自包括慢性痛、哮喘、糖尿病、心肌梗塞危險(xiǎn)、尼古丁戒斷和帕金森病的組的一種或多種疾病或癥狀。23、根據(jù)權(quán)利要求18~22中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述活性物質(zhì)，或至少一種所述活性物質(zhì)，選自包括鎮(zhèn)痛劑、支氣管分解劑、抗糖尿病藥、血管擴(kuò)張劑、脫癮劑和抗帕金森劑的組。全文摘要本發(fā)明涉及一種向依賴于一種或多種藥學(xué)活性物質(zhì)給藥的患者施用至少一種活性物質(zhì)的方法，該方法包括(a)施用至少一種包含第一藥學(xué)活性物質(zhì)的經(jīng)皮治療系統(tǒng)，用于在可預(yù)定時(shí)期內(nèi)所述活性物質(zhì)的經(jīng)皮給藥，以及(b)在經(jīng)皮給藥時(shí)期的開始或期間施用至少一種藥膜，其中所述的藥膜包含相同的活性物質(zhì)或適合用于與第一活性物質(zhì)相同適應(yīng)癥的第二或另外的活性物質(zhì)。文檔編號(hào)A61K9/70GK101155578SQ200680005627公開日2008年4月2日申請(qǐng)日期2006年2月14日優(yōu)先權(quán)日2005年2月21日發(fā)明者托馬斯·希勒,沃納·韋斯林申請(qǐng)人:Lts羅曼治療方法有限公司