專利名稱：一種阿立哌唑組合物微晶的口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有阿立哌唑組合物微晶的口腔崩解片及其制備方法。
背景技術(shù)：
精神分裂癥是一種嚴重的致殘性精神疾病。其癥狀主要表現(xiàn)為陽性癥狀(如妄想、幻覺、思維障礙、敵意和猜疑)及怪異行為，由于正常心理功能的缺失所致的陰性癥狀 (如反應遲鈍、情感淡漠、言語貧乏等)以及由于思維及推理能力出現(xiàn)損害所致的認知癥狀，有的患者也可能出現(xiàn)情感癥狀(尤其是抑郁)。阿立哌唑(Aripiprazole)為難溶性藥物，在水中溶解度約為7. 8g/L，化學名 7-[4-[4-(2，3_ 二氯苯基)-1_哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫喹啉酮，為喹諾酮類衍生物，其作用機制尚不清楚，但目前認為是通過對多巴胺受體(D2)和5-羥色胺受體(5HT1A)受體的部分激動作用及對5-HT2A受體的拮抗作用介導產(chǎn)生。阿立哌唑是繼利培酮、奧氮平、喹硫平等非典型抗精神病藥后的又一新型的抗精神病藥，其獨特的D2和5HT1A受體部分激動活性及對5!11^受體的拮抗作用，展示了與氟哌啶醇、利培酮相似的治療作用，用本品治療后，體重變化極微，極少發(fā)生錐體外系癥狀(EPS)，不良反應小且服用方法簡便，為精神分裂癥患者的治療提供了一項新的選擇。吞咽困難是抗精神病藥物的常見副作用，因此對于精神病患者，普通片劑不易吞服的缺點，會導致病人順應性差，所需的護理投入更多，甚至出現(xiàn)咳嗆或噎食等危及生命的可能?？谇槐澜馄且环N在口腔內(nèi)不需水即能崩解的片劑，服用時，將藥片置于舌面，無須用水送服，遇唾液后迅速崩解成細粒，隨唾液吞咽入胃?？谇槐澜馄c普通片相比，可方便患者用藥，尤其是吞咽困難者(如老人、兒童)，精神病患者或特殊環(huán)境下用水不方便的病人用藥。專利文件CN1709256A公開了一種阿立哌唑的口腔崩解片制劑及其制備方法，采用交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、甘露醇、阿司帕坦、微粉硅膠和硬脂酸鎂直接壓片法制得，1分鐘內(nèi)全部崩解。該發(fā)明中涉及的阿立哌唑口腔崩解片采用了大量的微晶纖維素和微粉硅膠，不溶性輔料的使用導致其崩解后在口腔中產(chǎn)生不適感；同時因阿立哌唑?qū)匐y溶性藥物， CN1709256A中所得的口腔崩解片溶出度較原研藥物阿立哌唑普通片(商品名安律凡)偏低，不能體現(xiàn)口腔崩解片溶出快的優(yōu)勢。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種崩解迅速、溶出快的阿立哌唑組合物微晶的口腔崩解片及其制備方法。本發(fā)明的特點在于不使用大量的微晶纖維素和微粉硅膠，而是將口腔崩解片的有效成分先與乳糖混合均勻低溫粉碎做成阿立哌唑組合物微晶，然后再加其他輔料制成口腔崩解片。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種阿立哌唑組合物微晶的口腔崩解片，質(zhì)量份組成主要為4_15份阿立哌唑組合物微晶、75-85份的填充劑、1-10份的崩解劑、0-2份的矯味劑和0_2份的潤滑劑；所述的阿立哌唑組合物微晶中阿立哌唑與乳糖的質(zhì)量比為1 1 1 5，阿立哌唑組合物微晶的體積平均粒徑為3-20 μ m, 90%粒子的粒度D90 ^ 30 μ m0所述的阿立哌唑組合物微晶是將阿立哌唑與乳糖混合均勻后，采用0°C -10°C低溫粉碎方式得到的，優(yōu)選0°c -5°c。

優(yōu)選的，所述阿立哌唑組合物微晶的90%粒子的粒度D90 < 20 μ m。優(yōu)選的，所述阿立哌唑組合物微晶中阿立哌唑與乳糖的質(zhì)量比為1 2。經(jīng)研究表明，阿立哌唑組合物微晶中乳糖用量過低時，在微粉化過程中不能達到較好的固體分散作用；用量過高時增加粉碎量，成本提高。阿立派唑和乳糖的組合物微晶采用過高的溫度粉碎時，主要成分阿立派唑會發(fā)生轉(zhuǎn)晶，穩(wěn)定性下降；在降至o°c以下粉碎時，溫度條件較為苛刻，需嚴格控制，對設(shè)備的要求較高，成本也會增加。上述的填充劑為水溶性填充劑，選自乳糖、甘露醇、微晶纖維素或預交化淀粉中的一種或幾種。上述的崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種。上述的矯味劑選自阿司帕坦、甜橙香精、草莓香精或甜菊糖苷中的一種或幾種。上述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、膠態(tài)二氧化硅或微粉硅膠中的一種或幾種。以上所用的輔料均為現(xiàn)有技術(shù)。優(yōu)選的，本發(fā)明中阿立哌唑口腔崩解片質(zhì)量份組成如下阿立哌唑組合物微晶7. 5份，其中阿立哌唑與乳糖的質(zhì)量比為1 2;乳糖I5份；甘露醇 59. 4份；微晶纖維素10份；交聯(lián)聚維酮6份；甜橙香精 0. 5份；阿司帕坦 0.6份；硬脂酸鎂 1份。由于阿立哌唑本身為難溶性藥物，單獨微粉化靜電作用較強，與其它輔料混合易聚團，不易混合均勻。雖然單獨粉碎也可以減小粒徑，提高溶出度，但效果較阿立哌唑與乳糖的組合物共同微粉化所制得的口腔崩解片差。而且，阿立哌唑組合物微晶90%粒子的粒度(D90)小于30 μ m，尤其優(yōu)選90%粒子的粒度(D90)低于20 μ m，保證了阿立哌唑的快速崩解和溶出。上述阿立哌唑組合物微晶的口腔崩解片的制備方法任選下列一種A.將阿立哌唑組合物微晶與水溶性填充劑混合均勻后在與其他輔料混合均勻，采用粉末直接壓片法壓片；
B.將阿立哌唑組合物微晶與水溶性輔料濕法制粒后再與其他輔料混合均勻壓片的方法來制備。上述制備方法B中所述的濕法制粒法制備口腔崩解片，其組成除阿立哌唑組合物微晶和上述崩解劑、填充劑、矯味劑、甜味劑和潤滑劑外，還需要加入0. 1-5重量份的粘合劑或潤濕劑；所述粘合劑或潤濕劑選自純水、羧甲基纖維素鈉溶液、羥丙纖維素溶液、聚維酮溶液中的一種或幾種的混合物。術(shù)語解釋濕法制粒法是在藥物粉末中加入粘合劑或潤濕劑，靠粘合劑或潤濕劑的橋架或粘結(jié)作用使粉末聚結(jié)在一起而制備顆粒的方法。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明中所制得的阿立哌唑組合物微晶的口腔崩解片具有以下優(yōu)點1.阿立哌唑組合物微晶的粒度小于30 μ m，采用低溫粉碎的方式粉碎，粉碎過程晶型未轉(zhuǎn)變；2.阿立哌唑組合物共同微粉化達到了固體分散的作用，有效提高藥片的溶出速 度。3.阿立哌唑組合物共同微粉化較單獨微粉化阿立哌唑在混合過程中更易混勻，不出現(xiàn)聚團現(xiàn)象，所制備的口腔崩解片的含量均勻度更高。4.服用方便，口感良好。本發(fā)明中阿立哌唑組合物共同微粉化較單獨微粉化阿立哌唑，有效地改善了口腔崩解片的口感，提高了患者服藥的順應性。5.阿立哌唑組合物微晶的口腔崩解片崩解速度快，應急性更佳。本發(fā)明所得口腔崩解片在口中30秒內(nèi)快速崩解，使藥物迅速溶出。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例來進一步說明本發(fā)明，但不限于此。阿立哌唑組合物微晶中乳糖粒徑優(yōu)選小于等于150 μ m，填充劑中乳糖優(yōu)選適用于粉末直接壓片的乳糖如乳糖FlowlOO、乳糖T80等。阿立哌唑齊魯制藥有限公司微粉硅膠德國WARKER公司產(chǎn)售。優(yōu)化微晶纖維素德國JRS公司產(chǎn)售。甜橙香精芬美意公司產(chǎn)售。低取代羥丙纖維素湖州展望公司產(chǎn)售。草莓香精芬美意公司產(chǎn)售。實施例1.阿立哌唑組合物微晶的口腔崩解片質(zhì)量份組成為阿立哌唑組合物微晶(2. 5份阿立哌唑+5份乳糖) 7. 5份乳糖15份(填充劑)甘露醇59. 4份(填充劑)優(yōu)化微晶纖維素 10份(填充劑)交聯(lián)聚維酮6份(崩解劑)甜橙香精0. 5份(矯味劑)
阿 司帕坦0. 6份(矯味劑)硬脂酸鎂1. 0份(潤滑劑)；制備方法將阿立哌唑組合物微晶與過40目篩的乳糖混合均勻制得混合物A ；甘露醇、優(yōu)化微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、甜橙香精、阿司帕坦分別過40目篩后混合均勻制得混合物B，將混合物A和混合物B等量遞加法混合均勻后，加入硬脂酸鎂混勻后壓片即得。實施例2.阿立哌唑組合物微晶的口腔崩解片質(zhì)量份組成為阿立哌唑組合物微晶(5份阿立哌唑+5份乳糖)10份甘露醇72. 9份(填充劑)微晶纖維素5份(填充劑)低取代羥丙纖維素6份(崩解劑)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3份(崩解劑)微粉硅膠0. 5份(潤滑劑)
草莓香精 0. 5份(矯味劑)阿司帕坦0. 6份(矯味劑)硬脂酸鎂1. 5份(潤滑劑)；制備方法將阿立哌唑組合物微晶與過40目篩的甘露醇混合均勻制得混合物A ；微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠、草莓香精、阿司帕坦分別過40目篩后混合均勻制得混合物B，將混合物A和混合物B等量遞加法混合均勻后，加入硬脂酸鎂混勻后壓片即得。實施例3.阿立哌唑組合物微晶口腔崩解片質(zhì)量份組成為阿立哌唑組合物微晶(2份阿立哌唑+2份乳糖)4份甘露醇75份(填充劑)優(yōu)化微晶纖維素10份(填充劑)交聯(lián)聚維酮8份(崩解劑)甜橙香精1. 5份(矯味劑)阿司帕坦0. 5份(矯味劑)微粉硅膠0. 5份(潤滑劑)硬脂酸鎂0. 5份(潤滑劑)；制備方法將阿立哌唑組合物微晶與過40目篩的甘露醇混合均勻制得混合物A ；優(yōu)化微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、甜橙香精、阿司帕坦分別過40目篩后混合均勻制得混合物B，將混合物A 和混合物B等量遞加法混合均勻后，加入微粉硅膠、硬脂酸鎂混勻后壓片即得。實施例4.阿立哌唑組合物微晶的口腔崩解片組成為阿立哌唑組合物微晶(2. 5份阿立哌唑+12. 5份乳糖)15份
乳糖15份(填充劑)甘露醇53份(填充劑)

優(yōu)化微晶纖維素10份(填充劑)交聯(lián)聚維酮6份(崩解劑)硬脂酸鎂1. 0份(潤滑劑)；制備方法將阿立哌唑組合物微晶與過100目篩的乳糖混合均勻后加入5質(zhì)量份純水制軟材，過20目篩制粒，于55°C干燥3小時至水分2%以下，制得顆粒過40目篩得到混合物A， 甘露醇、優(yōu)化微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮分別過40目篩后混合均勻得到混合物B，將混合物A 與混合物B等量遞加混合均勻，加入硬脂酸鎂混勻，壓片即得。實施例5.阿立哌唑組合物微晶口腔崩解片質(zhì)量份組成為阿立哌唑組合物微晶(3. 5份阿立哌唑+10. 5份乳糖)14份甘露醇39. 5份(填充劑)乳糖26. 5份(填充劑)微晶纖維素11. 5份(填充劑)交聯(lián)聚維酮6份(崩解劑)膠態(tài)二氧化硅0.5份(潤滑劑)草莓香精0. 5份(矯味劑)阿司帕坦0. 5份(矯味劑)硬脂酸鎂1.0份(潤滑劑)；制備方法將阿立哌唑組合物微晶與過100目篩的乳糖混合均勻后加入3質(zhì)量份純水制軟材，過20目篩制粒，于55°C干燥3小時至水分2%以下，制得顆粒過40目篩得到混合物A， 甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、膠態(tài)二氧化硅、草莓香精、阿司帕坦分別過40篩后混合均勻得到混合物B，將混合物A與混合物B等量遞加混合均勻，加入硬脂酸鎂混勻，壓片即得。實施例6.阿立哌唑組合物微晶口腔崩解片質(zhì)量份組成為阿立哌唑組合物微晶(7份阿立哌唑+7份乳糖)14份甘露醇50份(填充劑)乳糖25份(填充劑)低取代羥丙纖維素5份(崩解劑)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4份(崩解劑)甜橙香精0.5份(矯味劑)阿司帕坦0. 5份(矯味劑)硬脂酸鎂1.0份(潤滑劑)；將阿立哌唑組合物微晶與過100目篩的乳糖混合均勻后加入3質(zhì)量份聚維酮溶液制軟材，過20目篩制粒，于55°C干燥3小時至水分2%以下，制得顆粒過40目篩得到混合物A，甘露醇、乳糖、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甜橙香精、阿司帕坦分別過 40目篩后混合均勻得到混合物B，將混合物A與混合物B混合均勻，加入硬脂酸鎂混勻，壓片即得。實施例7.阿立哌唑組合物 微晶口腔崩解片質(zhì)量份組成為阿立哌唑組合物微晶(2份阿立哌唑+4份乳糖) 6份甘露醇72份(填充劑)優(yōu)化微晶纖維素12份(填充劑)交聯(lián)聚維酮8份(崩解劑)甜橙香精1.0份(矯味劑)阿司帕坦1. 0份(矯味劑)制備方法將阿立哌唑組合物微晶與過40目篩的甘露醇混合均勻制得混合物A ；優(yōu)化微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、甜橙香精、阿司帕坦分別過40目篩后混合均勻制得混合物B，將混合物A 和混合物B等量遞加法混合均勻后壓片即得。實施例8阿立哌唑組合物微晶口腔崩解片溶出度及崩解時限實驗實施例中實驗方法及測試儀器如下A、硬度測定儀器YD_1片劑硬度測試儀(天津國銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司)取阿立哌唑口腔崩解片10片(η = 10)，分別用YD-I片劑硬度測試儀測定片劑硬度。B、崩解時限測定，采用靜態(tài)崩解法。取阿立哌唑口腔崩解片1片，置IOml試管(試管內(nèi)徑為13mm)中，試管內(nèi)盛有2ml水，水溫為37°C，片劑應在1分鐘內(nèi)崩解、分散在水中。 倒出過篩，每次用水2ml、分兩次沖洗試管和篩網(wǎng)，能全部通過孔徑小于710um的篩網(wǎng)。按上述方法檢查6片(η = 6)，應符合規(guī)定。C、脆碎度測定，按照中國藥典2005年版附錄X G片劑脆碎度檢查法進行試驗。D、溶出曲線測定，按照FDA公布的阿立哌唑口腔崩解片的溶出曲線測定方法進行，具體為⑴溶出介質(zhì)PH4. 0醋酸緩沖液；IOOOml ；⑵漿法、轉(zhuǎn)速75轉(zhuǎn)/min ； (3)檢測波長:249nm ；(4)取樣時間點10、20、30、45min。專利CN1709256A，“阿立哌唑的口腔崩解片制劑及其制備方法”公開了如下處方成分百分比阿立哌唑4. 15交聯(lián)聚維酮5.00微晶纖維素29.90甘露醇55.65阿司帕坦0.33微粉硅膠2.49硬脂酸鎂1.0;使用本發(fā)明制劑與上述專利CN1709256A的最優(yōu)處方(實驗例3)進行各時間點溶出百分率及崩解時限等的比較，結(jié)果如表1所示
表1本發(fā)明實施例與對比例CN1709256A的處方溶出度及崩解時限對比實驗結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種阿立哌唑組合物微晶的口腔崩解片，質(zhì)量份組成主要為4-15份阿立哌唑組合物微晶、75-85份的填充劑、1-10份的崩解劑、0-2份的矯味劑和0_2份的潤滑劑；所述的阿立哌唑組合物微晶中阿立哌唑與乳糖的質(zhì)量比為1 1 1 5，優(yōu)選質(zhì)量比為1 2 ；阿立哌唑組合物微晶的體積平均粒徑在5-15 μ m, 90%粒子的粒度D90 ^ 30 μ m0
2.如權(quán)利要求1所述的阿立哌唑組合物微晶的口腔崩解片，其特征在于所述的阿立哌唑組合物微晶是將阿立哌唑與乳糖混合均勻后，采用0°C -10°C低溫粉碎方式得到的，優(yōu)選 O0C -5 °C低溫粉碎。
3.如權(quán)利要求1所述的阿立哌唑組合物微晶的口腔崩解片，其特征在于所述的阿立哌唑組合物微晶的90%粒子的粒度D90 < 20 μ m。
4.如權(quán)利要求1所述的阿立哌唑組合物微晶的口腔崩解片，其特征在于填充劑選自乳糖、甘露醇、微晶纖維素或預交化淀粉中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求1所述的阿立哌唑組合物微晶的口腔崩解片，其特征在于崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種。
6.如權(quán)利要求1所述的阿立哌唑組合物微晶的口腔崩解片，其特征在于矯味劑選自阿司帕坦、甜橙香精、草莓香精或甜菊糖苷中的一種或幾種。
7.如權(quán)利要求1所述的阿立哌唑組合物微晶的口腔崩解片，其特征在于潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、膠態(tài)二氧化硅或微粉硅膠中的一種或幾種。
8.如權(quán)利要求1所述的阿立哌唑組合物微晶的口腔崩解片，其特征在于質(zhì)量份組成如下阿立哌唑組合物微晶7. 5份，其中阿立哌唑與乳糖的重量比例為1 2;乳糖15份；甘露醇59. 4份；微晶纖維素10份；交聯(lián)聚維酮6份；甜橙香精0. 5份；阿司帕坦0.6份；硬脂酸鎂1份。
9.如權(quán)利要求1所述的阿立哌唑組合物微晶的口腔崩解片的制備方法，其特征在于任選下列一種A.將阿立哌唑組合物微晶與水溶性填充劑混合均勻后在與其他輔料混合均勻，采用粉末直接壓片法壓片；B.將阿立哌唑組合物微晶與水溶性輔料濕法制粒后再與其他輔料混合均勻壓片的方法來制備。
10.如權(quán)利要求9所述的阿立哌唑組合物微晶的口腔崩解片的制備方法，其特征在于 制備方法B中所述的濕法制粒法制備口腔崩解片，其組成除阿立哌唑組合物微晶和上述崩解劑、填充劑、矯味劑、甜味劑和潤滑劑外，還加入0. 1-5質(zhì)量份粘合劑或潤濕劑；所述粘合劑或潤濕劑為純水、羧甲基纖維素鈉溶液、羥丙纖維素溶液、聚維酮溶液中的一種或幾種的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿立哌唑組合物微晶的口腔崩解片及其制備方法，主要由阿立哌唑乳糖組合物的微晶、填充劑、崩解劑、矯味劑和潤滑劑組成，其中阿立哌唑乳糖組合物的微晶的粒度小于30μm。制備方法是阿立哌唑口腔崩解片的各組份混合均勻后直接壓片或濕法制粒壓片。阿立哌唑乳糖組合物共同微粉化所得的微晶較阿立哌唑單獨微粉化的溶出度更高，同時組合物微晶中阿立哌唑晶型未轉(zhuǎn)變，口腔崩解片的含量均勻度更高；阿立哌唑口腔崩解片硬度在5-8kg，崩解時限均小于30s，既避免運輸中藥片的破碎，又方便服藥。
文檔編號A61K47/26GK102218040SQ201010145059
公開日2011年10月19日 申請日期2010年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月13日
發(fā)明者張明會, 李長軍, 李穎, 楊清敏, 王婧璨, 王晶翼 申請人:齊魯制藥有限公司