專利名稱：：二甲雙胍格列吡嗪片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種二甲雙胍格列吡嗪片及其制備方法，屬醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：我國(guó)現(xiàn)有糖尿病患者約3000萬(wàn)，其中II型占90%以上。據(jù)國(guó)外分析家最新的報(bào)告顯示，全世界糖尿病的流行及治療糖尿病I型和II型新藥的飛速發(fā)展，將使糖尿病藥物的市場(chǎng)每年增長(zhǎng)16%。二甲雙胍格列吡嗪片是格列吡嗪和鹽酸二甲雙胍的復(fù)方制劑，用于治療II型糖尿病。降低血糖水平的同時(shí)，降低游離脂肪酸和甘油三酯的水平，從而抑制冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生。兩藥的作用機(jī)制互補(bǔ)，療效確切，合用效果在降血糖作用方面互補(bǔ)，具有協(xié)同作用，且作用強(qiáng)于格列吡嗪或鹽酸二甲雙胍單獨(dú)用藥。復(fù)方簡(jiǎn)化了用藥程序，服用方便，增加了患者的依從性。二甲雙胍格列吡嗪片用于II型糖尿病患者的一線及二線治療，為新型復(fù)方制劑，兩藥的降血糖作用機(jī)制互補(bǔ)，療效確切。專利200710071832.2中公開了含有鹽酸二甲雙胍和格列吡嗪的緩釋制劑及其制備方法，該發(fā)明產(chǎn)品采用離心造粒法制備微丸后壓片，其制備過(guò)程耗時(shí)長(zhǎng)，工藝復(fù)雜，一般技術(shù)人員操作不易掌握。專利200410032013.3中公開了格列吡嗪鹽酸二甲雙胍腸溶制劑及其藥物釋放度的測(cè)定方法，該發(fā)明采用的填充劑是預(yù)膠化淀粉，本發(fā)明人重復(fù)其試驗(yàn)制備過(guò)程中顆粒的可壓性和吸濕性均不好，不易壓片。專利200410055411.7中公開了格列吡嗪鹽酸二甲雙胍緩釋制劑及其制備方法，該發(fā)明用羧甲纖維素鈉和羥丙甲纖維素做填充劑和粘合劑，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)重復(fù)其試驗(yàn)制備的產(chǎn)品的溶出不完全，尤其是水不溶性的格列吡嗪，溶出度在80%以下，將嚴(yán)重影響其藥物在體內(nèi)的藥效發(fā)揮，生物利用度降低。專利200510045949.4中公開了復(fù)方二甲雙胍/格列吡嗪控釋片及制備方法，該發(fā)明采用了半透膜打孔技術(shù)，其存在的弊端是一次性服用一天的藥量，半透膜可能出現(xiàn)包裹不完全或其他原因發(fā)生藥物突釋現(xiàn)象，而導(dǎo)致患者血藥濃度迅速增加而產(chǎn)生不良反應(yīng)。專利200810025067.5中公開了一種鹽酸二甲雙胍格列吡嗪緩釋微丸及其制備方法，該發(fā)明制備工藝復(fù)雜，該發(fā)明采用十八醇作為緩釋材料，本發(fā)明人按照該發(fā)明的處方和工藝制備的產(chǎn)品其溶出度偏低。專利ZL200510105796.8中公開了一種高溶出度的鹽酸二甲雙胍格列吡嗪膠囊的制備方法，該發(fā)明針對(duì)溶出度指標(biāo)和高溶出度產(chǎn)品的方法，格列吡嗪過(guò)200目篩或微粉化處理時(shí)才能使溶出度在90%以上。上述所公開的專利或文獻(xiàn)中均沒(méi)有提及含量均勻度，該復(fù)方制劑中兩主藥鹽酸二甲雙胍與格列吡嗪的重量比為1001，甚至是2001，其含量是否均勻直接影響藥物的療效，患者安全問(wèn)題。本發(fā)明人重復(fù)上述專利制備出的產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)含量均勻度都不很理想。本發(fā)明通過(guò)對(duì)填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑的種類和用量的篩選，以及制備過(guò)程中原輔料采用特定的過(guò)篩目數(shù)、崩解劑采用內(nèi)外加入的方法、格列吡嗪等量遞加方法混勻、粘合劑采用一定的濃度、顆粒沸騰干燥等工藝條件，所制得的片劑含量均勻度好、溶出度好、片重差異小、穩(wěn)定性高、生物利用度高、療效好，同時(shí)片劑經(jīng)薄膜包衣可掩蓋藥物苦味，患者順應(yīng)性好。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種二甲雙胍格列吡嗪片；本發(fā)明提供了該片劑的制備方法。本發(fā)明主要是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明所述二甲雙胍格列吡嗪片的處方組成如下片芯處方格列吡嗪2-3重量份鹽酸二甲雙胍250-500重量份微晶纖維素120-300重量份聚維酮K3tl5-25重量份羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加)15-40重量份羧甲基淀粉鈉(外加)15-40重量份硬脂酸鎂2-5重量份包衣液處方歐巴代85G15%的水溶液。本發(fā)明所述二甲雙胍格列吡嗪片的處方組成如下片芯處方格列吡嗪2.5重量份鹽酸二甲雙胍250重量份微晶纖維素149重量份聚維酮K3tl10重量份羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加)18重量份羧甲基淀粉鈉(外加)18重量份硬脂酸鎂2.5重量份包衣液處方歐巴代85G15%的水溶液。本發(fā)明所述二甲雙胍格列吡嗪片的處方組成如下片芯處方格列吡嗪2.5重量份鹽酸二甲雙胍500重量份微晶纖維素297重量份聚維酮K3tl23.6重量份羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加)36重量份羧甲基淀粉鈉(外加)36重量份硬脂酸鎂4.9重量份包衣液處方歐巴代85G15%的水溶液。本發(fā)明所述二甲雙胍格列吡嗪片的制備方法如下稱取處方量格列吡嗪、羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加)、微晶纖維素混勻；再與處方量的鹽酸二甲雙胍混合，以聚維酮K3tl溶液作為粘合劑制軟材，制粒；干燥；整粒；再外加羧甲基淀粉鈉(外加)、硬脂酸鎂混勻；測(cè)定主藥含量，確定片重，壓片；包衣。其中，制備方法中羧甲基淀粉鈉采用內(nèi)外加入的方法。其中，制備方法中格列吡嗪采用等量遞加法混勻。其中，制備方法中格列吡嗪粉碎過(guò)80-120目篩；鹽酸二甲雙胍粉碎過(guò)60-100目篩；微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉過(guò)60-100目篩；聚維酮K30和硬脂酸鎂過(guò)40-80目篩。優(yōu)選是格列吡嗪粉碎過(guò)100目篩；鹽酸二甲雙胍粉碎過(guò)80目篩；微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉過(guò)80目篩；聚維酮K30和硬脂酸鎂過(guò)60目篩。其中，制備方法中濕顆粒干燥過(guò)程采用沸騰干燥的方法。其中，制備方法中粘合劑聚維酮K3tl溶液為10%聚維酮K3tl水溶液。本發(fā)明所述二甲雙胍格列吡嗪片的制備方法優(yōu)選如下步驟(1)格列吡嗪粉碎過(guò)100目篩；鹽酸二甲雙胍粉碎過(guò)80目篩；微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉過(guò)80目篩；聚維酮K30和硬脂酸鎂過(guò)60目篩；備用。步驟(2)稱取處方量格列吡嗪、羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加量)、微晶纖維素，采用等量遞加的方法依次過(guò)40目篩混勻，得混合物I。步驟(3)將聚維酮K30配制成10%的水溶液。步驟(4)將上述混合物I與處方量的鹽酸二甲雙胍同置混合制粒機(jī)中，混合，以10%聚維酮K30水溶液為粘合劑制軟材，高速剪切制濕顆粒。濕顆粒在60°C以下沸騰干燥。步驟(5)干顆粒用20目篩整粒。步驟(6)按比例外加羧甲基淀粉鈉(外加量)、硬脂酸鎂，混勻，測(cè)定干顆粒中主藥含量，確定片重。步驟(7)壓片。步驟(8)將歐巴代85G薄膜包衣預(yù)混劑用純化水配制成15%的溶液包衣，增重約2%3%。步驟(9)檢驗(yàn)合格后包裝。本發(fā)明通過(guò)對(duì)填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑的種類和用量的篩選，以及制備過(guò)程中原輔料采用特定的過(guò)篩目數(shù)、崩解劑采用內(nèi)外加入的方法、格列吡嗪等量遞加方法混勻、粘合劑采用一定的濃度、顆粒沸騰干燥等工藝條件，所制得的片劑含量均勻度好、溶出度好、片重差異小、穩(wěn)定性高、生物利用度高、療效好，同時(shí)片劑經(jīng)薄膜包衣可掩蓋藥物苦味，患者順應(yīng)性好。有益的技術(shù)效果通過(guò)如下試驗(yàn)例和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方法作進(jìn)一步的描述，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。試驗(yàn)例1填充劑種類及用量的篩選稱取格列吡嗪2.5g、羧甲基淀粉鈉36g、填充劑149g，采用等量遞加的方法依次過(guò)40目篩混勻，得混合物I。將混合物I與鹽酸二甲雙胍250g同置混合制粒機(jī)中，混合，以10%聚維酮K3tl水溶液為粘合劑制軟材，高速剪切制濕顆粒。濕顆粒在60°C以下沸騰干燥。干顆粒用20目篩整粒。加入硬脂酸鎂2.5g，混勻，測(cè)定干顆粒中主藥含量，確定片重。壓片，片重約為450mg。將歐巴代85G薄膜包衣預(yù)混劑用純化水配制成15%的溶液包衣，增重約2%3%。檢驗(yàn)合格后包裝。以顆粒的流動(dòng)性及主藥的溶出度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，篩選結(jié)果見表。流動(dòng)性考察以休止角α<35°，流動(dòng)性為“好”；α>35°，流動(dòng)性為“一般”；α彡45°，流動(dòng)性為“差”的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的。表填充劑的篩選(單位g)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由上表可見，處方1可壓性差；處方2可壓性及吸濕性均不好，制粒困難，兩種主藥溶出度均較低；處方3的可壓性好，吸濕性弱，主藥成分的溶出度也較高；處方4-6吸濕性強(qiáng)，不易制粒；處方7可壓性及吸濕性均不好；處方8吸濕性較強(qiáng)也不易制粒。因此，填充劑優(yōu)選含微晶纖維素的處方3。試驗(yàn)例2崩解劑種類的篩選稱取處方量格列吡嗪2.5g、崩解劑36g、微晶纖維素149g，采用等量遞加的方法依次過(guò)40目篩混勻，得混合物I。將上述混合物I與處方量的鹽酸二甲雙胍250g同置混合制粒機(jī)中，混合，以10%聚維酮K3tl水溶液為粘合劑制軟材，高速剪切制濕顆粒。濕顆粒在60°C以下沸騰干燥。干顆粒用20目篩整粒。加硬脂酸鎂2.5g，混勻，測(cè)定干顆粒中主藥含量，確定片重。壓片，片重約為450mg。將歐巴代85G薄膜包衣預(yù)混劑用純化水配制成15%的溶液包衣，增重約2%3%。檢驗(yàn)合格后包裝。以崩解時(shí)間和主藥的溶出度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，篩選結(jié)果見下表。崩解劑種類的篩選(單位g)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由上表可見，處方9與處方10溶出度達(dá)不到85%；處方11含羧甲基淀粉鈉的溶出效果最好，可是仍然沒(méi)有達(dá)到最理想效果，本發(fā)明人進(jìn)一步對(duì)崩解劑用量及使用方法進(jìn)行研究。實(shí)驗(yàn)例3崩解劑用量的篩選稱取格列吡嗪2.5g、微晶纖維素149g、按照下表所示量稱取羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加量)，采用等量遞加的方法依次過(guò)40目篩混勻，得混合物I。將上述混合物I與鹽酸二甲雙胍250g同置混合制粒機(jī)中，混合，以10%聚維酮K3tl水溶液為粘合劑制軟材，高速剪切制濕顆粒。濕顆粒在60°C以下沸騰干燥。干顆粒用20目篩整粒。外加羧甲基淀粉鈉(外加量)、硬脂酸鎂2.5g，混勻，測(cè)定干顆粒中主藥含量，確定片重。壓片，片重約為450mg。將歐巴代85G薄膜包衣預(yù)混劑用純化水配制成15%的溶液包衣，增重約2%3%。檢驗(yàn)合格后包裝。以制粒過(guò)程、崩解時(shí)間、主藥成分的溶出度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，篩選結(jié)果見下表。崩解劑用量的篩選(單位g)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由上表可見，處方12較易制粒，但格列吡嗪溶出較慢，5分鐘約18%，10分鐘約47%，45分鐘仍未完全溶出。處方13、14增加了崩解劑羧甲淀粉鈉的用量，格列吡嗪溶出加快，45分鐘基本完全溶出。處方15在處方13的基礎(chǔ)上，崩解劑由內(nèi)加改為外加，但用量不變，溶出度比處方13稍差。處方16將崩解劑改為內(nèi)外加的方式，崩解劑總用量小于處方14，與處方13相同，但其崩解時(shí)間有明顯縮短，格列吡嗪溶出明顯加快，5分鐘達(dá)52%，10分鐘約82%，30分鐘即可達(dá)到90%以上。綜合考慮，處方16格列吡嗪的溶出速度最快。因此優(yōu)選崩解劑為羧甲基淀粉鈉，采用內(nèi)外加法。二甲雙胍格列吡嗪片具有特殊的性質(zhì)，格列吡嗪不溶于水，使其溶出有困難，本發(fā)明通過(guò)崩解劑采用內(nèi)外加的方法，即制粒前與壓片前分別加入一定量崩解劑，它們具有很強(qiáng)的吸水膨脹性，能夠瓦解片劑的結(jié)合力，外加的崩解劑使成品在服用后遇水從一個(gè)整體的片狀物裂碎成許多細(xì)小的顆粒，內(nèi)加的崩解劑再將小顆粒崩解，使主藥成分能夠充分溶出，利于吸收。專利ZL200510105796.8中公開了鹽酸二甲雙胍格列吡嗪膠囊，其中格列吡嗪過(guò)100目篩時(shí)溶出度偏小，過(guò)200目篩或微粉化處理時(shí)溶出度在90%以上，而本發(fā)明在處方中加入了崩解劑羧甲基淀粉鈉，并且采用內(nèi)外加入的方法，很好地解決了格列吡嗪溶出度偏低的問(wèn)題，其格列吡嗪過(guò)100目篩，其30分鐘溶出度即可達(dá)到90%以上。試驗(yàn)例4粘合劑種類及用量的選擇在處方篩選過(guò)程中，鹽酸二甲雙胍藥物成結(jié)晶狀、粘性差，本發(fā)明中由于其用量較大直接影響藥物制粒，發(fā)明人著重對(duì)粘合劑進(jìn)行篩選，選擇合適的粘合劑對(duì)于片劑的重量差異、溶出等都十分重要；選擇的粘合劑有水、乙醇、羥丙甲纖維素水溶液、聚維酮水溶液、聚維酮乙醇溶液，并以顆粒外觀、流動(dòng)性、水分和溶出度等指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。稱取格列吡嗪2.5g、羧甲基淀粉鈉18g、微晶纖維素149g，采用等量遞加的方法依次過(guò)40目篩混勻，得混合物I。將上述混合物I與鹽酸二甲雙胍250g同置混合制粒機(jī)中，混合，加入粘合劑制軟材，高速剪切制濕顆粒。濕顆粒在60°C以下沸騰干燥。干顆粒用20目篩整粒。外加羧甲基淀粉鈉18g、硬脂酸鎂2.5g，混勻，測(cè)定干顆粒中主藥含量，確定片重。壓片，片重約為450mg。將歐巴代85G薄膜包衣預(yù)混劑用純化水配制成15%的溶液包衣，增重約2%3%。檢驗(yàn)合格后包裝。篩選結(jié)果見下表。粘合劑種類的篩選(單位g)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由上表可見，處方17用水做粘合劑，易混勻，但物料發(fā)散，細(xì)粉較多；處方18用乙醇與處方21用5%聚維酮K3(i水溶液作為粘合劑制得的顆粒發(fā)散、細(xì)粉較多、片重差異不合格，不合格的原因可能是壓片前出現(xiàn)分層現(xiàn)象，使壓片時(shí)流動(dòng)性差，導(dǎo)致片重差異大；處方19、20用2%及5%的羥丙甲纖維素水溶液與處方25用聚乙二醇作為粘合劑，雖物料粘度適中，但是格列吡嗪的溶出度遠(yuǎn)低于其他粘合劑制備的片子；處方23用15%聚維酮K3(l水溶液為粘合劑，物料過(guò)粘，不易制粒，制得的顆粒過(guò)硬，且高濃度的聚維酮作粘合劑，其溶出度及含量均勻度受到很大影響，而處方22用10%聚維酮K3(i水溶液易制粒，片重差異及主藥溶出度均較好；處方24用10%聚維酮K3(i乙醇溶液為粘合劑，制得的顆粒細(xì)粉較多，片重差異大。因此，本發(fā)明選用處方22用10%聚維酮K3(1水溶液為粘合劑。試驗(yàn)例5潤(rùn)滑劑的篩選稱取格列吡嗪2.5g、羧甲基淀粉鈉18g、微晶纖維素149g，采用等量遞加的方法依次過(guò)40目篩混勻，得混合物I。將上述混合物I與處方量的鹽酸二甲雙胍250g同置混合制粒機(jī)中，混合，以10%聚維酮K3(l水溶液為粘合劑制軟材，高速剪切制濕顆粒。濕顆粒在60°C以下沸騰干燥。干顆粒用20目篩整粒。外加羧甲基淀粉鈉18g，潤(rùn)滑劑按下表所示加入，混勻，測(cè)定干顆粒中主藥含量，確定片重。壓片，片重約為450mg。將歐巴代85G薄膜包衣預(yù)混劑用純化水配制成15%的溶液包衣，增重約2%3%。檢驗(yàn)合格后包裝。結(jié)果見下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由上表可見，處方26中沒(méi)有加入潤(rùn)滑劑出現(xiàn)粘沖現(xiàn)象，且片重差異大；處方27加入滑石粉沒(méi)有解決粘沖問(wèn)題；處方28加入硬脂酸鎂后無(wú)粘沖現(xiàn)象，片重差異也合格，因此選用硬脂酸鎂作為本發(fā)明潤(rùn)滑劑。試驗(yàn)例6包衣篩選工藝路線1稱取格列吡嗪2.5g、羧甲基淀粉鈉18g、微晶纖維素149g，采用等量遞加的方法依次過(guò)40目篩混勻，得混合物I。將上述混合物I與處方量的鹽酸二甲雙胍250g同置混合制粒機(jī)中，混合，以10%聚維酮K3(l水溶液為粘合劑制軟材，高速剪切制濕顆粒。濕顆粒在60°C以下沸騰干燥。干顆粒用20目篩整粒。外加羧甲基淀粉鈉18g，潤(rùn)滑劑按下表所示加入，混勻，測(cè)定干顆粒中主藥含量，確定片重。壓片，片重約為450mg。檢驗(yàn)合格后包裝。工藝路線2取1/3工藝路線1所制得得成品，將歐巴代85G薄膜包衣預(yù)混劑用純化水配制成15%的溶液包衣，增重約2%3%。檢驗(yàn)合格后包裝。工藝路線3取1/3工藝路線1所制得得成品，將IV號(hào)醫(yī)用丙烯酸胃溶樹脂包衣預(yù)混劑用純化水配制成15%的溶液包衣，增重約2%3%。檢驗(yàn)合格后包裝。長(zhǎng)期穩(wěn)定性條件室溫25°C士2°C，相對(duì)濕度60%士10%；高濕條件溫度25°C士2°C、相對(duì)濕度95%士5%；對(duì)比結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注*與工藝路線2比較有顯著差異，p<0.05；由上表可見，工藝路線1沒(méi)有對(duì)其進(jìn)行包衣，片子吸濕很嚴(yán)重，且長(zhǎng)期條件下放置36個(gè)月有關(guān)物質(zhì)明顯升高，含量有所下降；工藝路線2用歐巴代85G包衣，高濕條件下放置10天吸濕不明顯，且溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量均沒(méi)有明顯變化；工藝路線3用IV號(hào)醫(yī)用丙烯酸胃溶樹脂包衣，高濕條件下放置10天片子吸濕程度符合標(biāo)準(zhǔn)，但較工藝路線2吸濕明顯，在長(zhǎng)期條件下放置36個(gè)月有關(guān)物質(zhì)增加較工藝路線2變化明顯。因此，選用歐巴代85G作為薄膜包衣材料，用水作為溶劑，制成15%的溶液包衣。試驗(yàn)例7制備工藝優(yōu)化篩選1、篩分的目的是為了獲得均勻粒度的物料，這對(duì)藥物質(zhì)量以及制劑生產(chǎn)的順利進(jìn)行都有重要的意義。在混合、制粒、壓片等單元操作中篩分對(duì)混合度、充填性、裝量差異等都有明顯影響。處方29-32的工藝稱取處方量格列吡嗪2.5g、羧甲基淀粉鈉18g、微晶纖維素149g，采用等量遞加的方法按下表所示目數(shù)進(jìn)行過(guò)篩后混勻，得混合物I。將上述混合物I與處方量的鹽酸二甲雙胍250g同置混合制粒機(jī)中，混合，以10%聚維酮K3Q水溶液為粘合劑制軟材，高速剪切制濕顆粒。濕顆粒在60°C以下沸騰干燥。干顆粒用20目篩整粒。按比例外加羧甲基淀粉鈉18g、硬脂酸鎂2.5g，混勻，測(cè)定干顆粒中主藥含量，確定片重。壓片，片重約為450mg。將歐巴代85G薄膜包衣預(yù)混劑用純化水配制成15%的溶液包衣，增重約2%3%。檢驗(yàn)合格后包裝。結(jié)果見下表。處方33的工藝取鹽酸二甲雙胍250g過(guò)100目篩，格列吡嗪2.5g過(guò)200目篩，然后按照等量遞增法進(jìn)行混勻，以15%聚維酮K3(i乙醇溶液作粘合劑，制軟材，24目篩制粒，置50-60°C烘箱干燥，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，含量測(cè)定合格后，灌0號(hào)膠囊，即得產(chǎn)物料粉碎目數(shù)的篩選<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由上表可見，處方29中原輔料均過(guò)80目篩，片重差異不合格，格列吡嗪溶出度偏低。處方30原輔料均過(guò)100目篩，格列吡嗪溶出度達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，但鹽酸二甲雙胍與其它輔料不易過(guò)篩，容易糊篩，使物料在制備過(guò)程中回收率偏低。由處方29和30可見，當(dāng)格列吡嗪粉碎80目，則其溶出度無(wú)法達(dá)到90%。處方31鹽酸二甲雙胍過(guò)80目篩，格列吡嗪過(guò)100目篩，其他輔料過(guò)80目篩，減小了藥物粒度，增大了比表面積，可使混合度、粒子的流動(dòng)性、充填性和裝量差異均得到明顯的改善，且提高了鹽酸二甲雙胍和格列吡嗪的溶解度和溶解速度，達(dá)到了提高溶出度的目的，從而使藥物更好地發(fā)揮藥效。處方32和處方33中格列吡嗪過(guò)200目篩，其溶出度與處方31中過(guò)100目篩的溶出效果一樣，但回收率相對(duì)低，損失嚴(yán)重。因此，確定鹽酸二甲雙胍和格列吡嗪在加入之前應(yīng)進(jìn)行過(guò)篩，鹽酸二甲雙胍過(guò)80目篩、格列吡嗪過(guò)100目篩；微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉分別過(guò)80目篩，聚維酮K3(l、硬脂酸鎂分別過(guò)60目篩。專利ZL200510105796.8中公開了鹽酸二甲雙胍格列吡嗪膠囊，其中格列吡嗪過(guò)100目篩時(shí)溶出度偏小，過(guò)200目篩或微粉化處理時(shí)溶出度在90%以上，本發(fā)明中格列吡嗪過(guò)100目篩，其30分鐘溶出度仍然可達(dá)到90%以上。而本發(fā)明在處方中加入了崩解劑羧甲基淀粉鈉，并且采用內(nèi)外加入的方法，很好地解決了格列吡嗪溶出度偏低的問(wèn)題。類白色薄膜衣片，除去薄膜衣顯類白色類閂色薄膜農(nóng)片，除上薄膜農(nóng)顯類白色類白色薄膜農(nóng)片，除去薄膜衣顯類白色<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>2、本發(fā)明產(chǎn)品中，由于處方中格列吡嗪用量少，格列吡嗪含量均勻性是關(guān)鍵問(wèn)題。發(fā)明人最終將格列吡嗪與其他輔料等量遞加法混勻，采用濕法制粒后進(jìn)行壓片，結(jié)果藥物含量均勻度良好。因此，格列吡嗪采用與其他輔料等量遞加法進(jìn)行混勻。3、本發(fā)明采用沸騰干燥法，待干燥的濕顆粒在強(qiáng)熱空氣的吹動(dòng)下，上下翻騰，處于流化沸騰狀態(tài)，并與熱氣流實(shí)現(xiàn)最充分的接觸，從而得到迅速的干燥。沸騰干燥法與常規(guī)干燥法比較，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，操作方便；操作時(shí)顆粒與氣流間的相對(duì)運(yùn)動(dòng)激烈，接觸面積大，強(qiáng)化了傳熱、傳質(zhì)，縮短干燥時(shí)間，提高了干燥速率。本發(fā)明中將濕顆粒在60°C以下沸騰干燥至水分小于3.0%，所用溫度相對(duì)較低便可以達(dá)到相同效果，有效保證了二甲雙胍格列吡嗪片穩(wěn)定性，并且干燥效果良好，被干燥顆粒是動(dòng)態(tài)的，不存在干燥過(guò)程中干燥不均勻使主藥成分偏離等現(xiàn)象，干燥處理量大，可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。4、本發(fā)明制成的二甲雙胍格列吡嗪片，具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)本發(fā)明片劑溶出度好，尤其是格列吡嗪的溶出度好；(2)本發(fā)明的二甲雙胍格列吡嗪片的穩(wěn)定性更好；(3)本發(fā)明的制備方法中，先將格列吡嗪與微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉以等量遞加法混勻，使得含量均勻，從而發(fā)揮很好的藥效；(4)本發(fā)明二甲雙胍格列吡嗪片采用薄膜包衣，在高濕條件下吸濕性小，增加穩(wěn)定性；同時(shí)可掩蓋不良?xì)馕?。試?yàn)例8穩(wěn)定性試驗(yàn)供試品按照實(shí)施例3處方及工藝制備二甲雙胍格列吡嗪片三批(B-1，B-2，B_3)。(1)加速試驗(yàn)供試品置于溫度40°C士2°C、相對(duì)濕度75%士5%條件下放置6個(gè)月，分別于1、2、3、6個(gè)月時(shí)取樣，檢查規(guī)定項(xiàng)目，試驗(yàn)結(jié)果見下表。加速試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>結(jié)論供試品在加速試驗(yàn)條件下放置6個(gè)月，二甲雙胍格列吡嗪片性狀、溶出度、有關(guān)物質(zhì)及含量均無(wú)顯著性變化，說(shuō)明本品在此條件下穩(wěn)定性較好。(2)長(zhǎng)期試驗(yàn)供試品置于室溫(25°C士2°C，相對(duì)濕度60%士10%)條件下，于規(guī)定時(shí)間取樣，檢查規(guī)定項(xiàng)目，試驗(yàn)結(jié)果見下表。長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>結(jié)論供試品長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下放置36個(gè)月，二甲雙胍格列吡嗪片性狀、溶出度、有關(guān)物質(zhì)及含量均無(wú)顯著性變化，說(shuō)明本品在此條件下穩(wěn)定性較好。試驗(yàn)例9臨床試驗(yàn)受試制劑1按照本發(fā)明藥物實(shí)施例4處方與工藝制備出的產(chǎn)品，每片含格列吡嗪2.5mg，鹽酸二甲雙胍500mg；受試制劑2按照本發(fā)明藥物實(shí)施例3處方與工藝制備出的產(chǎn)品，每片含格列吡嗪2.5mg，鹽酸二甲雙胍250mg；參比制劑1鹽酸二甲雙胍片(商品名格華止)，含鹽酸二甲雙胍500mg；參比制劑2格列吡嗪片(商品名美吡達(dá))，含格列吡嗪5mg；1、受試制劑1的人體生物等效性研究試驗(yàn)采用標(biāo)準(zhǔn)二階段交叉設(shè)計(jì)自身對(duì)照的方法，20名健康受試者分別服用受試制劑1二片或合用參比制劑1二片和參比制劑2—片，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)C-JUCVmAUC。—經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行方差分析，并進(jìn)一步采用雙向單側(cè)t檢驗(yàn)及[1-2a]%置信區(qū)間法進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)，兩制劑的T_采用非參數(shù)(Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn))檢驗(yàn)法，結(jié)果表明受試制劑1和參比制劑1以二甲雙胍計(jì)生物等效；受試制劑1和參比制劑2以格列吡嗪計(jì)生物等效。2、受試制劑2優(yōu)效性試驗(yàn)本發(fā)明開展的臨床研究是多中心、隨機(jī)、雙盲、三模擬優(yōu)效性試驗(yàn)，分別以參比制劑2和參比制劑1為對(duì)照，評(píng)價(jià)本發(fā)明受試制劑2治療II型糖尿病有效性和安全性，治療12周，結(jié)果顯示受試制劑2與參比制劑1或參比制劑2相比，對(duì)于改善II型糖尿病患者的主要療效指標(biāo)HbAlc(p=0.0471，p<0.05)、空腹血糖(p=0.0036，p<0.005)以及餐后2小時(shí)血糖(p=0.0095，p<001)療效顯著，優(yōu)于單獨(dú)使用參比制劑1或參比制劑2。試驗(yàn)例10對(duì)比實(shí)驗(yàn)本發(fā)明藥物按照本發(fā)明藥物實(shí)施例3處方與工藝制備出的產(chǎn)品，每片含格列吡嗪2.5mg，鹽酸二甲雙胍250mg；對(duì)比產(chǎn)品1稱取格列吡嗪2.5g(粉碎過(guò)100目篩)與適量的羧甲纖維素鈉混合均勻，然后加入粉碎過(guò)100目篩的鹽酸二甲雙胍粉末和適量的羥丙甲纖維素混合均勻，再加入不超過(guò)5%的羥丙甲纖維素水溶液適量制成軟材，過(guò)20目篩制粒，于60°C下干燥4h，過(guò)16目篩整粒，加適量的硬脂酸鎂總混均勻，檢測(cè)含量，算出片重，選擇相應(yīng)沖摸壓片，檢驗(yàn)合格后，然后鋁塑包裝，裝盒，裝箱，打包，檢驗(yàn)合格后入庫(kù)。對(duì)比產(chǎn)品2二甲雙胍250g、格列吡嗪2.5g、聚乙烯吡咯烷酮15g、碳酸氫鈉10g混合均勻，制軟材，過(guò)篩制粒，干燥后整粒，最后壓制單層片；在片心上包上一層半透膜(醋酸纖維素、PEG-4000)，在半透膜上打孔，孔徑為0.7mm。對(duì)比產(chǎn)品3稱取微晶纖維素500g采用離心造粒法制備空白丸芯，室溫晾干，過(guò)篩分級(jí)即得。取40-60目的空白丸芯80g置離心造粒機(jī)內(nèi)，將鹽酸二甲雙胍250g、微晶纖維素7.5g和乳糖12.5g混合，過(guò)120目篩后置于供粉料室內(nèi)，以5%羥丙甲基纖維素水溶液為粘合劑，采用離心造粒法制備鹽酸二甲雙胍素丸，室溫晾干即得。取500g含鹽酸二甲雙胍素丸，置于離心室中，由EudragitNE300D200g、EudragitL300D_5520g、滑石粉68.2g、十二烷基硫酸鈉0.55g和水262ml組成的包衣液包衣，沸騰干燥lOmin，取出微丸在40-50°C熟化24h，即得鹽酸二甲雙胍緩釋微丸。將微晶纖維素母核96g，格列吡嗪5g、微晶纖維素20g和乳糖24g混合物供粉，以5%羥丙甲纖維素水溶液為粘合劑，60°C烘干即得。收集18-24目含藥丸芯。將鹽酸二甲雙胍緩釋微丸和格列吡嗪素丸按比例壓片，即得。對(duì)比產(chǎn)品4稱取格列吡嗪2.5g(粉碎過(guò)100目篩)與適量的微晶纖維素混合均勻，然后加入粉碎過(guò)100目篩的鹽酸二甲雙胍粉末和適量的微晶纖維素混合均勻，再加入不超過(guò)5%的羥丙甲纖維素水溶液適量制成軟材，過(guò)20目篩制粒，于60°C下干燥4h，過(guò)16目篩整粒，加適量的硬脂酸鎂總混均勻，檢測(cè)含量，算出片重，選擇相應(yīng)沖摸壓片，檢驗(yàn)合格后，然后鋁塑包裝，裝盒，裝箱，打包，檢驗(yàn)合格后入庫(kù)。對(duì)比結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>由上表可見，對(duì)比產(chǎn)品1中羧甲纖維素鈉和羥丙甲纖維素做填充劑和粘合劑，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)重復(fù)其試驗(yàn)制備的產(chǎn)品的溶出不完全，尤其是水不溶性的格列吡嗪，溶出度在80%以下，將嚴(yán)重影響其藥物在體內(nèi)的藥效發(fā)揮，生物利用度降低；對(duì)比產(chǎn)品2采用了半透膜打孔技術(shù)，其存在的弊端是一次性服用一天的藥量，半透膜可能出現(xiàn)包裹不完全或其他原因發(fā)生藥物突釋現(xiàn)象，而導(dǎo)致患者血藥濃度迅速增加而產(chǎn)生不良反應(yīng)；對(duì)比產(chǎn)品3中采用離心造粒法制備微丸后壓片，其制備過(guò)程耗時(shí)長(zhǎng)，工藝復(fù)雜，一般技術(shù)人員操作不易掌握；對(duì)比產(chǎn)品4中微晶纖維素和羥丙甲纖維素做填充劑和粘合劑，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)重復(fù)其試驗(yàn)制備的產(chǎn)品的溶出不完全，尤其是水不溶性的格列吡嗪，溶出度在80%以下，將嚴(yán)重影響其藥物在體內(nèi)的藥效發(fā)揮，生物利用度降低；而本發(fā)明藥物制備工藝簡(jiǎn)便，步驟精煉，是本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量試驗(yàn)研究克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)。下述實(shí)施例均能夠?qū)崿F(xiàn)上述實(shí)驗(yàn)例所述的效果下列具體的實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但所述的實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。實(shí)施例1格列吡嗪2.5g鹽酸二甲雙胍350g微晶纖維素160g聚維酮K30羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加)羧甲基淀粉鈉(外加)硬脂酸鎂(外加)制成1000片包衣液處方組成為歐巴代85G10g18g18g2.5g15g純化水配85ml制成15%的包衣液包衣增重2%3%(1)格列吡嗪粉碎過(guò)100目篩；鹽酸二甲雙胍粉碎過(guò)80目篩；微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉過(guò)80目篩；聚維酮K30和硬脂酸鎂過(guò)60目篩；備用。(2)稱取處方量格列吡嗪、羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加量)、微晶纖維素，采用等量遞加的方法依次過(guò)40目篩混勻，得混合物I。(3)將聚維酮K30配制成10%的水溶液。(4)將上述混合物I與處方量的鹽酸二甲雙胍同置混合制粒機(jī)中，混合，以10%聚維酮K30水溶液為粘合劑制軟材，高速剪切制濕顆粒。濕顆粒在60°C以下沸騰干燥。(5)干顆粒用20目篩整粒。(6)按比例外加羧甲基淀粉鈉(外加量)、硬脂酸鎂，混勻，測(cè)定干顆粒中主藥含量，確定片重。(7)壓片。(8)將歐巴代85G薄膜包衣預(yù)混劑用純化水配制成15%的溶液包衣，增重約2%3%ο(9)檢驗(yàn)合格后包裝。實(shí)施例2格列吡嗪2.5g鹽酸二甲雙胍500g微晶纖維素300g聚維酮K3020g羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加)30g羧甲基淀粉鈉(外加)30g硬脂酸鎂(外加)5.Og制成1000片包衣液處方組成為歐巴代85G15g純化水配85ml制成15%的包衣液包衣增重2%3%(1)格列吡嗪粉碎過(guò)100目篩；鹽酸二甲雙胍粉碎過(guò)80目篩；微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉過(guò)80目篩；聚維酮K30和硬脂酸鎂過(guò)60目篩；備用。(2)稱取處方量格列吡嗪、羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加量)、微晶纖維素，采用等量遞加的方法依次過(guò)40目篩混勻，得混合物I。(3)將聚維酮K30配制成10%的水溶液。(4)將上述混合物I與處方量的鹽酸二甲雙胍同置混合制粒機(jī)中，混合，以10%聚維酮K30水溶液為粘合劑制軟材，高速剪切制濕顆粒。濕顆粒在60°C以下沸騰干燥。(5)干顆粒用20目篩整粒。(6)按比例外加羧甲基淀粉鈉(外加量)、硬脂酸鎂，混勻，測(cè)定干顆粒中主藥含量，確定片重。(7)壓片。(8)將歐巴代85G薄膜包衣預(yù)混劑用純化水配制成15%的溶液包衣，增重約2%3%ο(9)檢驗(yàn)合格后包裝。實(shí)施例3格列吡嗪2.5g鹽酸二甲雙胍250g微晶纖維素149g聚維酮K30IOg羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加)18g羧甲基淀粉鈉(外加)18g硬脂酸鎂(外加)2.5g制成1000片片芯重450mg包衣液處方組成為歐巴代85G15g純化水配85ml制成15%的包衣液包衣增重20Z03%(1)格列吡嗪粉碎過(guò)100目篩；鹽酸二甲雙胍粉碎過(guò)80目篩；微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉過(guò)80目篩；聚維酮K30和硬脂酸鎂過(guò)60目篩；備用。(2)稱取處方量格列吡嗪、羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加量)、微晶纖維素，采用等量遞加的方法依次過(guò)40目篩混勻，得混合物I。(3)將聚維酮K30配制成10%的水溶液。(4)將上述混合物I與處方量的鹽酸二甲雙胍同置混合制粒機(jī)中，混合，以10%聚維酮K30水溶液為粘合劑制軟材，高速剪切制濕顆粒。濕顆粒在60°C以下沸騰干燥。(5)干顆粒用20目篩整粒。(6)按比例外加羧甲基淀粉鈉(外加量)、硬脂酸鎂，混勻，測(cè)定干顆粒中主藥含量，確定片重。(7)壓片，片重約為450mg。(8)將歐巴代85G薄膜包衣預(yù)混劑用純化水配制成15%的溶液包衣，增重約2%3%ο(9)檢驗(yàn)合格后包裝。實(shí)施例4格列吡嗪2.5g鹽酸二甲雙胍500g微晶纖維素297g聚維酮K3023.6g羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加)36g羧甲基淀粉鈉(外加)36g硬脂酸鎂(外加)4.9g制成1000片片芯重900mg包衣液處方組成為歐巴代85G15g純化水配85ml制成15%的包衣液包衣增重20Z03%(1)格列吡嗪粉碎過(guò)100目篩；鹽酸二甲雙胍粉碎過(guò)80目篩；微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉過(guò)80目篩；聚維酮K30和硬脂酸鎂過(guò)60目篩；備用。(2)稱取處方量格列吡嗪、羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加量)、微晶纖維素，采用等量遞加的方法依次過(guò)40目篩混勻，得混合物I。(3)將聚維酮K30配制成10%的水溶液。(4)將上述混合物I與處方量的鹽酸二甲雙胍同置混合制粒機(jī)中，混合，以10%聚維酮K30水溶液為粘合劑制軟材，高速剪切制濕顆粒。濕顆粒在60°C以下沸騰干燥。(5)干顆粒用20目篩整粒。(6)按比例外加羧甲基淀粉鈉(外加量)、硬脂酸鎂，混勻，測(cè)定干顆粒中主藥含量，確定片重。(7)壓片，片重約為900mg。(8)將歐巴代85G薄膜包衣預(yù)混劑用純化水配制成15%的溶液包衣，增重約2%3%ο(9)檢驗(yàn)合格后包裝。實(shí)施例5格列吡嗪2.Ig鹽酸二甲雙胍490g微晶纖維素128g聚維酮K3014.3g羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加)37.9g羧甲基淀粉鈉(外加)16.5g硬脂酸鎂(外加)3.5g制成1000片包衣液處方組成為歐巴代85G15g純化水配85ml制成15%的包衣液包衣增重20Z03%(1)格列吡嗪粉碎過(guò)100目篩；鹽酸二甲雙胍粉碎過(guò)80目篩；微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉過(guò)80目篩；聚維酮K30和硬脂酸鎂過(guò)60目篩；備用。(2)稱取處方量格列吡嗪、羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加量)、微晶纖維素，采用等量遞加的方法依次過(guò)40目篩混勻，得混合物I。(3)將聚維酮K30配制成10%的水溶液。(4)將上述混合物I與處方量的鹽酸二甲雙胍同置混合制粒機(jī)中，混合，以10%聚維酮K30水溶液為粘合劑制軟材，高速剪切制濕顆粒。濕顆粒在60°C以下沸騰干燥。(5)干顆粒用20目篩整粒。(6)按比例外加羧甲基淀粉鈉(外加量)、硬脂酸鎂，混勻，測(cè)定干顆粒中主藥含量，確定片重。(7)壓片。(8)將歐巴代85G薄膜包衣預(yù)混劑用純化水配制成15%的溶液包衣，增重約2%3%ο(9)檢驗(yàn)合格后包裝。實(shí)施例6格列吡嗪2.86g鹽酸二甲雙胍260g微晶纖維素160g聚維酮K307.Og羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加)16g羧甲基淀粉鈉(外加)34.5g硬脂酸鎂(外加)3.Sg制成1000片包衣液處方組成為歐巴代85G15g純化水配85ml制成15%的包衣液包衣增重20Z03%(1)格列吡嗪粉碎過(guò)100目篩；鹽酸二甲雙胍粉碎過(guò)80目篩；微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉過(guò)80目篩；聚維酮K30和硬脂酸鎂過(guò)60目篩；備用。(2)稱取處方量格列吡嗪、羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加量)、微晶纖維素，采用等量遞加的方法依次過(guò)40目篩混勻，得混合物I。(3)將聚維酮K30配制成10%的水溶液。(4)將上述混合物I與處方量的鹽酸二甲雙胍同置混合制粒機(jī)中，混合，以10%聚維酮K30水溶液為粘合劑制軟材，高速剪切制濕顆粒。濕顆粒在60°C以下沸騰干燥。(5)干顆粒用20目篩整粒。(6)按比例外加羧甲基淀粉鈉(外加量)、硬脂酸鎂，混勻，測(cè)定干顆粒中主藥含量，確定片重。(7)壓片。(8)將歐巴代85G薄膜包衣預(yù)混劑用純化水配制成15%的溶液包衣，增重約2%3%ο(9)檢驗(yàn)合格后包裝。實(shí)施例7格列吡嗪2.5g鹽酸二甲雙胍375g微晶纖維素140g聚維酮K30IOg羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加)28g羧甲基淀粉鈉(外加)28g硬脂酸鎂(外加)3g制成1000片包衣液處方組成為歐巴代85G15g純化水配85ml制成15%的包衣液包衣增重20Z03%(1)格列吡嗪粉碎過(guò)100目篩；鹽酸二甲雙胍粉碎過(guò)80目篩；微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉過(guò)80目篩；聚維酮K30和硬脂酸鎂過(guò)60目篩；備用。(2)稱取處方量格列吡嗪、羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加量)、微晶纖維素，采用等量遞加的方法依次過(guò)40目篩混勻，得混合物I。(3)將聚維酮K30配制成10%的水溶液。(4)將上述混合物I與處方量的鹽酸二甲雙胍同置混合制粒機(jī)中，混合，以10%聚維酮K30水溶液為粘合劑制軟材，高速剪切制濕顆粒。濕顆粒在60°C以下沸騰干燥。(5)干顆粒用20目篩整粒。(6)按比例外加羧甲基淀粉鈉(外加量)、硬脂酸鎂，混勻，測(cè)定干顆粒中主藥含量，確定片重。(7)壓片。(8)將歐巴代85G薄膜包衣預(yù)混劑用純化水配制成15%的溶液包衣，增重約2%3%ο(9)檢驗(yàn)合格后包裝。實(shí)施例8格列吡嗪2.Ig鹽酸二甲雙胍490g微晶纖維素128g聚維酮K3014.3g羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加)37.9g羧甲基淀粉鈉(外加)16.5g硬脂酸鎂(外加)3.5g制成1000片包衣液處方組成為歐巴代85G15g純化水配85ml制成15%的包衣液包衣增重20Z03%(1)格列吡嗪粉碎過(guò)80目篩；鹽酸二甲雙胍粉碎過(guò)60目篩；微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉過(guò)600目篩；聚維酮K30和硬脂酸鎂過(guò)40目篩；備用。(2)稱取處方量格列吡嗪、羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加量)、微晶纖維素，采用等量遞加的方法依次過(guò)40目篩混勻，得混合物I。(3)將聚維酮K30配制成10%的水溶液。(4)將上述混合物I與處方量的鹽酸二甲雙胍同置混合制粒機(jī)中，混合，以10%聚維酮K30水溶液為粘合劑制軟材，高速剪切制濕顆粒。濕顆粒在60°C以下沸騰干燥。(5)干顆粒用20目篩整粒。(6)按比例外加羧甲基淀粉鈉(外加量)、硬脂酸鎂，混勻，測(cè)定干顆粒中主藥含量，確定片重。(7)壓片。(8)將歐巴代85G薄膜包衣預(yù)混劑用純化水配制成15%的溶液包衣，增重約2%3%ο(9)檢驗(yàn)合格后包裝。實(shí)施例9格列吡嗪2.86g鹽酸二甲雙胍260g微晶纖維素160g聚維酮K307.Og羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加)16g羧甲基淀粉鈉(外加)34.5g硬脂酸鎂(外加)3.Sg制成1000片包衣液處方組成為歐巴代85G15g純化水配85ml制成15%的包衣液包衣增重2%3%(1)格列吡嗪粉碎過(guò)120目篩；鹽酸二甲雙胍粉碎過(guò)100目篩；微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉過(guò)100目篩；聚維酮K30和硬脂酸鎂過(guò)80目篩；備用。(2)稱取處方量格列吡嗪、羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加量)、微晶纖維素，采用等量遞加的方法依次過(guò)40目篩混勻，得混合物I。(3)將聚維酮K30配制成10%的水溶液。(4)將上述混合物I與處方量的鹽酸二甲雙胍同置混合制粒機(jī)中，混合，以10%聚維酮K30水溶液為粘合劑制軟材，高速剪切制濕顆粒。濕顆粒在60°C以下沸騰干燥。(5)干顆粒用20目篩整粒。(6)按比例外加羧甲基淀粉鈉(外加量)、硬脂酸鎂，混勻，測(cè)定干顆粒中主藥含量，確定片重。(7)壓片。(8)將歐巴代85G薄膜包衣預(yù)混劑用純化水配制成15%的溶液包衣，增重約2%3%ο(9)檢驗(yàn)合格后包裝。實(shí)施例10格列吡嗪2.5g鹽酸二甲雙胍375g微晶纖維素140g聚維酮K30IOg羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加)28g羧甲基淀粉鈉(外加)28g硬脂酸鎂(外加)3g制成1000片包衣液處方組成為歐巴代85G15g純化水配85ml制成15%的包衣液包衣增重20Z03%(1)格列吡嗪粉碎過(guò)100目篩；鹽酸二甲雙胍粉碎過(guò)80目篩；微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉過(guò)100目篩；聚維酮K30和硬脂酸鎂過(guò)40目篩；備用。(2)稱取處方量格列吡嗪、羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加量)、微晶纖維素，采用等量遞加的方法依次過(guò)40目篩混勻，得混合物I。(3)將聚維酮K30配制成10%的水溶液。(4)將上述混合物I與處方量的鹽酸二甲雙胍同置混合制粒機(jī)中，混合，以10%聚維酮K30水溶液為粘合劑制軟材，高速剪切制濕顆粒。濕顆粒在60°C以下沸騰干燥。(5)干顆粒用20目篩整粒。(6)按比例外加羧甲基淀粉鈉(外加量)、硬脂酸鎂，混勻，測(cè)定干顆粒中主藥含量，確定片重。(7)壓片。(8)將歐巴代85G薄膜包衣預(yù)混劑用純化水配制成15%的溶液包衣，增重約2%3%ο(9)檢驗(yàn)合格后包裝。權(quán)利要求一種二甲雙胍格列吡嗪片，其特征在于處方組成如下片芯處方格列吡嗪2-3重量份鹽酸二甲雙胍250-500重量份微晶纖維素120-300重量份聚維酮K305-25重量份羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加)15-40重量份羧甲基淀粉鈉(外加)15-40重量份硬脂酸鎂2-5重量份包衣液處方歐巴代85G15％的水溶液。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二甲雙胍格列吡嗪片，其特征在于處方組成如下片芯處方格列吡嗪2.5重量份鹽酸二甲雙胍250重量份微晶纖維素149重量份聚維酮K3tl10重量份羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加)18重量份羧甲基淀粉鈉(外加)18重量份硬脂酸鎂2.5重量份包衣液處方歐巴代85G15%的水溶液。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二甲雙胍格列吡嗪片，其特征在于處方組成如下片芯處方格列吡嗪2.5重量份鹽酸二甲雙胍500重量份微晶纖維素297重量份聚維酮K3tl23.6重量份羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加)36重量份羧甲基淀粉鈉(外加)36重量份硬脂酸鎂4.9重量份包衣液處方歐巴代85G15%的水溶液。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的二甲雙胍格列吡嗪片，其特征在于該片劑的制備方法為稱取處方量格列吡嗪、羧甲基淀粉鈉(內(nèi)加)、微晶纖維素混勻；再與處方量的鹽酸二甲雙胍混合，以聚維酮K3tl溶液作為粘合劑制軟材，制粒；干燥；整粒；再外加羧甲基淀粉鈉(外加)、硬脂酸鎂混勻；測(cè)定主藥含量，確定片重，壓片；包衣。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的二甲雙胍格列吡嗪片，其特征在于制備方法中羧甲基淀粉鈉采用內(nèi)外加入的方法。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的二甲雙胍格列吡嗪片，其特征在于制備方法中格列吡嗪采用等量遞加法混勻。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的二甲雙胍格列吡嗪片，其特征在于制備方法中格列吡嗪粉碎過(guò)80-120目篩；鹽酸二甲雙胍粉碎過(guò)60-100目篩；微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉過(guò)60-100目篩；聚維酮K3tl和硬脂酸鎂過(guò)40-80目篩。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的二甲雙胍格列吡嗪片，其特征在于制備方法中格列吡嗪粉碎過(guò)100目篩；鹽酸二甲雙胍粉碎過(guò)80目篩；微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉過(guò)80目篩；聚維酮K3tl和硬脂酸鎂過(guò)60目篩。9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的二甲雙胍格列吡嗪片，其特征在于制備方法中濕顆粒干燥過(guò)程采用沸騰干燥的方法。10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的二甲雙胍格列吡嗪片，其特征在于制備方法中粘合劑聚維酮K3tl溶液為10%聚維酮K3tl水溶液。全文摘要本發(fā)明公開了一種二甲雙胍格列吡嗪片及其制備方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。本發(fā)明通過(guò)對(duì)填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑的種類和用量的篩選，以及制備過(guò)程中原輔料采用特定的過(guò)篩目數(shù)、崩解劑采用內(nèi)外加入的方法、格列吡嗪等量遞加方法混勻、粘合劑采用一定的濃度、顆粒沸騰干燥等工藝條件，所制得的片劑含量均勻度好、溶出度好、片重差異小、穩(wěn)定性高、生物利用度高、療效好，同時(shí)片劑經(jīng)薄膜包衣可掩蓋藥物苦味，患者順應(yīng)性好。文檔編號(hào)A61K31/155GK101810628SQ201010145010公開日2010年8月25日申請(qǐng)日期2010年4月13日優(yōu)先權(quán)日2010年4月13日發(fā)明者張建立,李海冰,蔡剛,褚清宗申請(qǐng)人:北京四環(huán)科寶制藥有限公司