專利名稱：一種具有抗癢活性的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物化合物，具體地說是一種具有抗氧活性的化合物。
背景技術(shù)：
瘙癢是一種能引起搔抓欲望的不愉快的感覺，與溫、熱、痛等感覺一樣，也是機體生理狀態(tài)下自我保護的一種反應(yīng)機制。一般由皮膚病、膽道疾病、甲狀腺疾病、腎臟疾病、惡性腫瘤以及艾滋病等引起的。據(jù)報道，2006年僅疥瘡發(fā)病人數(shù)有3億人，且由肺部疾病、腎病以及遺傳性皮炎等引起的慢性瘙癢是醫(yī)學(xué)上的難題，尤其是腫瘤引起的瘙癢，具有不明原因的令人難以忍受，常規(guī)醫(yī)療較難檢測出異常，且已有的止癢藥不具顯著療效，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。同時，腫瘤等引起的瘙癢傳導(dǎo)機制尚未清楚，據(jù)認(rèn)為可能和中樞機制有關(guān)。據(jù)Sun Y.G.等(Nature，2007，448700-704)報道，位于脊髓的GRPR(gastrin-releasing peptidereceptor)是迄今為止發(fā)現(xiàn)的第一個與肌體癢有直接關(guān)系的受體。因此，尋找一類結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定、分子量較適中、較具成藥性的化合物，通過抑制瘙癢的中樞傳導(dǎo)機制，是治療瘙癢的理想方案。
目前已有很多GRPR抑制劑，大多數(shù)是肽或類肽結(jié)構(gòu)，根據(jù)結(jié)構(gòu)修飾的方式分為6類，①P物質(zhì)類似物；②[D-Phe12]bombesin類似物；③對bombesin的13-14或GRP的26-27進行修飾的類似物；④desMet14或GRP27類似物；⑤類肽，包括PD168368和PD 176252；⑥非肽，包括kuwanon G和H。
據(jù)Ashwood V等(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，1998，82589-2594)和JensenR.T.等(Pharmacological Reviews，2008，60(1)1-42)報道，PD 176252是對GRPR(Ki 1.0nM)受體具有高親和力的類肽，研究表明能抑制肺癌細胞生長，增強組蛋白脫乙?；傅囊种菩?yīng)，抑制GRP/Bn在肺癌細胞的信號刺激(Ca2+和p125FAK酪氨酸磷酸化)，在小鼠體內(nèi)具有抗焦慮作用，但未見報道其抗癢活性。

PD 176252結(jié)構(gòu)式 據(jù)Mihara S.I.等(Biochemical and Biophysical Research Communi-cations，1995，213(2)594-599)和Jensen R.T.等(Pharmacological Reviews，2008，60(1)1-42)報道，kuwanon G和kuwanon H是目前報道的唯一非肽結(jié)構(gòu)，系桑樹皮的甲醇浸取物。研究表明Kuwanon H通過競爭抑制Bn對GRPR的結(jié)合來降低胞液中Ca2+濃度，通過競爭抑制GRP對GRPR的結(jié)合來阻止DNA合成。其分子結(jié)構(gòu)較大，不適合成藥。

kuwanon G和kuwanon H結(jié)構(gòu)式
發(fā)明內(nèi)容
慢性瘙癢和腫瘤引起的瘙癢已成為嚴(yán)重危害人類身體健康的一種常見多發(fā)病，本發(fā)明旨在提供一種具有抗氧活性的化合物以提高患者的生活質(zhì)量，所要解決的技術(shù)問題是通過藥理實驗研究篩選出能治療瘙癢疾病的目標(biāo)化合物。
申請人:為此目的首先研究合成了大量的新化合物，然后逐一進行藥理實驗研究，最后確定的目標(biāo)化合物有式(I)所示的化學(xué)式
式中 Ar選自對硝基苯基、對甲基苯基、苯基、對氟苯基、對氯苯基、對氰基苯基、4-三氟甲基苯基或3，4-二氯苯基等； R1選自苯基，3-吲哚基、5-咪唑基或4-羥基苯基等； R2選自-O-或-NH-等； R3選自
本發(fā)明的優(yōu)選化合物為 Ar選自對硝基苯基、對甲基苯基、對氟苯基、對氰基苯基、4-三氟甲基苯基或3，4-二氯苯基； R1選自3-吲哚基； R2選自-O-或-NH-； R3選自


在本發(fā)明中，目標(biāo)化合物(即式(I)化合物)的合成路線如下 1、分別以L-phe和取代苯乙酸為起始原料合成中間體R-2-[2-(4-硝基苯)乙酰胺基]-3-苯丙酸，合成路線如下
2、以咪唑為起始原料合成R3
3、最后合成目標(biāo)產(chǎn)物
本目標(biāo)化合物對磷酸氯喹所致的瘙癢有明顯的抑制作用。
四

圖1是實施例1～7制備的七種化合物對磷酸氯喹所致的瘙癢抑制作用圖示。
五具體實施例方式 以下以具體實施例來說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護范圍不限與此 實施例1
合成路線

步驟A化合物1(2-(1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯) 依次加入咪唑(8.17g，120mmol)、TEA(17.34mL，120mmol)、THF(50mL)、氯乙酸乙酯(10.56mL，100mmol)，回流攪拌反應(yīng)10h，反應(yīng)結(jié)束后抽濾，濾液柱層析分離得12.1g黃色液體，產(chǎn)率為78.6％(按氯乙酸乙酯計)，1H NMR(CDCl3-d6)δ7.49(s，1H)，7.08(s，1H)，6.94(s，1H)，4.68(s，2H)，4.23(q，2H)，1.25(t，3H)。
步驟B化合物2(2-(1H-咪唑-1-基)乙醇) 依次加入化合物1(7.71g，50mmol)、甲醇(90mL)、LiCl(4.24g，100mmol)，緩慢加NaBH4(4.73g，125mmol)，50℃反應(yīng)8h，柱層析分離得到4.31g淡黃色油狀物，產(chǎn)率為76.8％(按化合物1計)，1H NMR(CDCl3-d6)δ7.47(s，1H)，7.02(s，1H)，6.91(s，1H)，4.01(t，2H)，3.65(m，2H)。
步驟C化合物3(L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽) 在冰浴條件下向無水甲醇(150mL)中滴加氯化亞砜(7.10mL，100mmol)，滴加完后攪拌1h，再緩慢加L-Phe(8.26g，50mmol)，加入完畢后回流反應(yīng)，5h結(jié)束后蒸干溶劑，再加少量甲醇，用乙醚沉析得9.60g白色固體，產(chǎn)率為89.0％(按Phe計)，熔程為158-160℃(文獻報道158-161℃)。
步驟D化合物4(4-硝基苯乙酰氯) 冰浴下依次加入草酰氯(1.84mL，21.6mmol)、CH2Cl2(30mL)，2滴DMF，N2保護，再緩慢滴加對硝基苯乙酸(3.26g，18mmol)和TEA(5.20mL，36mmol)的混合物，滴加完畢，30min后撤去冰浴，常溫反應(yīng)6h，蒸干溶劑和未反應(yīng)的草酰氯，得黃棕色固體，直接用于下步反應(yīng)。
步驟E化合物5((R)-2-(2-(4-硝基苯)乙酰胺基)-3-苯基丙酸甲酯) 冰浴下依次加入反應(yīng)好的對硝基苯乙酰氯、CH2Cl2(20mL)，緩慢滴加CH2Cl2(5mL)、化合物3(3.05g，12mmol)和TEA(2.17mL，15mmol)的混合物，室溫反應(yīng)15h后結(jié)束，柱層析分離得3.75g紅棕色固體，收率為91.2％(按化合物3計)，1H NMR(CDCl3-d6)δ6.94～8.17(m，9H)，4.88(m，1H)，3.72(s，3H)，3.66(s，2H)，3.11(dd，2H)。
步驟F化合物6((R)-2-(2-(4-硝基苯)乙酰胺基)-3-苯丙酸) 室溫下依次加入甲醇(30mL)、水(8mL)和Na2CO3(0.79g，7.5mmol)，溶解后，再加化合物5(1.71g，5mmol)，室溫攪拌6h結(jié)束后，3mol/LHCl調(diào)pH至7左右，蒸干甲醇，用CH2Cl2萃取，水相加水(20mL)，用HCl調(diào)pH至5～6，乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，得1.53g紅棕色油狀化合物4，產(chǎn)率93.2％(按化合物5計)，1H NMR((CD3)2SO-d6)δ12.73(s，1H)，7.19～8.53(m，9H)，4.45(m，1H)，3.57(s，2H)，3.01(dd，2H)。
步驟G化合物7((R)-2-(2-(4-硝基苯)乙酰胺基)-3-苯丙酸-2-(1H-咪唑-1-基)乙酯) 室溫下依次加入化合物6(1.31g，4mmol)、THF(10mL)，溶解后冰浴，依次加入DCC(0.99g，4.8mmol)、幾顆DMAP，冰浴1h后，緩慢滴加THF(2mL)和化合物2(0.49g，4.4mmol)，室溫反應(yīng)15h后，柱層析分離得1.52g黃棕色油狀物，收率為90.1％(按化合物6計)，1H NMR(CDCl3-d6)δ6.92～8.15(m，12H)，4.78(m，1H)，4.36(t，2H)，4.15(t，2H)，3.61(s，2H)，3.01(dd，2H)。
實施例2((R)-2-(2-(4-氟苯)乙酰胺基)-3-苯丙酸-2-(1H-咪唑-1-基)乙酯)
操作步驟同實施例1，在步驟D中使用4-氟苯乙酸代替4-硝基苯乙酸。終產(chǎn)物為淡黃色油狀物，1H NMR(CDCl3-d6)δ6.84～7.43(m，12H)，4.76(m，1H)，4.29(t，2H)，4.12(t，2H)，3.49(s，2H)，2.94(dd，2H)。
實施例3((R)-2-(2-(4-甲基基苯)乙酰胺基)-3-苯丙酸-2-(1H-咪唑-1-基)乙酯)
操作步驟同實施例1，在步驟D中使用4-甲基苯乙酸代替4-硝基苯乙酸。終產(chǎn)物為淡黃色油狀物，1H NMR(CDCl3-d6)δ6.81～7.35(m，12H)，4.75(m，1H)，4.21(t，2H)，4.08(t，2H)，3.49(s，2H)，2.95(dd，2H)，2.34(s，3H)。
實施例4((R)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(2-(4-硝基苯)乙酰胺基)丙酸-2-(1H-咪唑-1-基)乙酯)
操作步驟同實施例1，在步驟C中使用色氨酸代替苯丙氨酸。終產(chǎn)物為淡黃色油狀物，1H NMR(CDCl3-d6)δ8.78(s，1H)，6.65～8.02(m，12H)，4.81(m，1H)，4.26(t，2H)，3.96(t，2H)，3.55(s，2H)，3.17(dd，2H)。
實施例5((R)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(2-(4-氟苯)乙酰胺基)丙酸-2-(1H-咪唑-1-基)乙酯)
操作步驟同實施例4，在步驟D中使用4-氟苯乙酸代替4-硝基苯乙酸。終產(chǎn)物為淡黃色油狀物，1H NMR(CDCl3-d6)δ8.67(s，1H)，6.58～7.38(m，12H)，4.81(m，1H)，4.22(t，2H)，3.89(t，2H)，3.46(s，2H)，3.17(dd，2H)。
實施例6((R)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(2-(4-甲基基苯)乙酰胺基)丙酸-2-(1H-咪唑-1-基)乙酯)
操作步驟同實施例4，在步驟D中使用4-甲基苯乙酸代替4-硝基苯乙酸。終產(chǎn)物為淡黃色油狀物，1H NMR(CDCl3-d6)δ8.36(s，1H)，6.56～7.38(m，12H)，4.81(m，1H)，4.20(t，2H)，3.86(t，2H)，3.48(s，2H)，3.15(dd，2H)，2.32(s，3H)。
實施例7((R)-N-2-(1H-咪唑-1-基)-乙基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(2-(4-硝基苯)乙酰胺基)丙酰胺)
操作步驟同實施例6，在步驟G中使用2-(1-咪唑基)乙胺代替化合物2。終產(chǎn)物為淡黃色油狀物，1H NMR((CD3)2SO-d6)δ8.18(s，1H)，8.16(s，1H)，6.84～7.59(m，12H)，4.45(m，1H)，3.94(m，2H)，3.39(s，2H)，3.34(m，2H)，2.94(dd，2H)，2.24(s，3H)。
實施例8抗癢活性測試實驗 受試動物雄雌各半、8～12周、18～22g的健康豚鼠，每組10只； 造模磷酸氯喹作為介質(zhì)、生理鹽水作為溶劑，頸背部皮下注射645μg/100μl磷酸氯喹，觀察30min內(nèi)的撓抓次數(shù)。
空白對照生理鹽水，頸背部皮下注射，觀察30min內(nèi)的撓抓次數(shù)。
實驗組受試化合物+吐溫80+甘油+生理鹽水，鞘內(nèi)注射10nmol/2.5μl受試化合物，10min后造模，觀察30min內(nèi)的撓抓次數(shù)。
對照吐溫80+甘油+生理鹽水，鞘內(nèi)注射2.5μl空白，10min后造模，觀察30min內(nèi)的撓抓次數(shù)。
實驗結(jié)果及結(jié)論實驗結(jié)果見圖1，注射磷酸氯喹+吐溫80+甘油后，撓抓次數(shù)顯著。與對照組相比較，實施例2、4、5和6的化合物對磷酸氯喹所致的瘙癢有極顯著的抑制作用(P＜0.05)，實施例1和3的化合物對磷酸氯喹所致的瘙癢有輕微的抑制作用(P＜0.05)。表明本發(fā)明的多數(shù)化合物對瘙癢有顯著的抑制作用。
權(quán)利要求
1.一種具有抗氧活性的化合物，其特征在于本化合物有下式(I)所示的化學(xué)式
式中
Ar選自對硝基苯基、對甲基苯基、苯基、對氟苯基、對氯苯基、對氰基苯基、4-三氟甲基苯基或3，4-二氯苯基；
R1選自苯基，3-吲哚基、5-咪唑基或4-羥基苯基；
R2選自-O-或-NH-；
R3選自
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于Ar選自對硝基苯基、對甲基苯基、對氟苯基、對氰基苯基、4-三氟甲基苯基或3，4-二氯苯基；
R1選自3-吲哚基；
R2選自-O-或-NH-；
R3選自
全文摘要
本發(fā)明公開了一類具有抗癢活性的新化合物，如通式(I)所示，具有明顯的抗癢活性。本發(fā)明還涉及所述化合物和中間產(chǎn)物的制備方法。
文檔編號A61P17/04GK101786990SQ20101011824
公開日2010年7月28日 申請日期2010年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月4日
發(fā)明者姚日生, 江來恩, 徐峻, 鄧勝松, 劉璐, 李婷婷 申請人:合肥工業(yè)大學(xué)