專利名稱：(e)-1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(3,5-二羥基-4-甲氧基苯基)乙烯及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新的化合物(E)-l-(3， 5-二甲氧基苯基)-2-(3,5-二羥基-4-甲氧基苯基)乙烯(英文名(Ε)-1-(3， 5-dimethoxyphenyl) ~2~ (3，5-dihydroxyl-4-methoxyphenyl) ethylene)及其制備方法禾口 在用于制備預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
神經(jīng)退行性疾病(neurodegenerative diseases, ND)是一組以原發(fā)性神經(jīng)元 變性為基礎(chǔ)的慢性、退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。雖然這類疾病的病變部位及病因各不相同，但 神經(jīng)細胞退行性病變(neurodegeneration)是它們的共同點。該類疾病主要包括阿爾采 默癥(Alzheimer， s disease, AD)、中白金森氏癥(Parkinson， s, PD)、Huntington 舞蹈病 (Huntington disease)等等。AD和PD是兩種常見的神經(jīng)退行性疾病，其發(fā)病和年齡密切 相關(guān)。隨著當(dāng)今世界人口老齡化日益嚴(yán)重，AD發(fā)病率日趨增高?？茖W(xué)家指出，2025年全球 預(yù)計將有2200萬AD患者，到2050年患者人數(shù)將達4500萬。在歐美國家，60歲以上老年 人中4% -12%發(fā)生癡呆，其中半數(shù)以上為AD[1]；在美國AD已成為老年人群中繼心血管病、 癌癥、中風(fēng)之后的第四大“殺手”。我國癡呆發(fā)病率與歐美國家接近，癡呆的老年患者已經(jīng)超 過500萬例，其中AD占到2/3之多[2’3]。此外，PD也在老年神經(jīng)退行性疾病中占了很大的 比例，AD和PD等神經(jīng)退行性疾病將給社會、家庭帶來沉重的精神和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。AD和PD發(fā)病原因十分復(fù)雜，是一種多病因性、多基因、多環(huán)節(jié)的綜合癥，其確切的 分子作用機制至今尚不清楚，這給尋找理想的防治藥物帶來了很大的困難。近年來，越來 越多的研究表明，氧化應(yīng)激在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病進程中發(fā)揮了非常重要的作用tt]。在 多數(shù)神經(jīng)退行性疾病中都能觀察到活性氧自由基、羥自由基、超氧陰離子以及過氧化氫的 過量生成，而活性氧發(fā)揮其毒性作用主要是通過三條途徑脂質(zhì)過氧化、蛋白氧化和DNA氧 化。通常，機體內(nèi)存在抗氧化系統(tǒng)對抗活性氧的過量生成，其中包括抗氧化酶——超氧化物 歧化酶(S0D)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)，以及一些小分子抗氧化 劑一一維生素E、維生素(等[5]。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)退行性疾病患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)對氧化應(yīng) 激非常敏感，其對防御氧化應(yīng)激的抗氧化酶作用相比別的組織差[6]。雖然氧化應(yīng)激是否是 這些神經(jīng)退行性疾病的誘發(fā)原因還不清楚，但是研究認(rèn)為氧化應(yīng)激加速了疾病的病變過程
OAD的典型病理學(xué)特征為老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)[8]，其中老年斑的主要成分是 β-淀粉樣蛋白(Αβ)，而神經(jīng)纖維纏結(jié)的主要成分是tau蛋白。大量的整體和離體研究證 實Αβ和tau都具有明顯的神經(jīng)細胞毒性。有研究發(fā)現(xiàn)，Αβ的毒性作用是通過與細胞膜 結(jié)合，進而聚集老化，最終導(dǎo)致細胞內(nèi)活性氧自由基的聚積而介導(dǎo)的[9]。氧化應(yīng)激也進一步 導(dǎo)致A β _和tau蛋白[11]的聚積，最終加速AD的發(fā)病進程。而在整體動物也證實，大鼠 腦內(nèi)注射Αβ能誘發(fā)空間學(xué)習(xí)記憶障礙。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，Αβ存在于AD病人和APP轉(zhuǎn)基因動物的腦線粒體中[12’"]。大量體內(nèi)和體外的研究結(jié)果提示Αβ與線粒體功能的缺損 有密切聯(lián)系，Αβ處理導(dǎo)致PC12細胞中線粒體膜電位下降，活性氧生成，氧糖缺乏以及形態(tài) 學(xué)改變[14]，導(dǎo)致神經(jīng)元或細胞系線粒體功能損傷[15_17]。在AD病人腦內(nèi)也普遍存在嚴(yán)重的 線粒體代謝功能紊亂且早于臨床病理特征的出現(xiàn)_。PD的主要表現(xiàn)癥狀為運動過慢，體位不穩(wěn)以及顫抖。PD的患者腦內(nèi)側(cè)出現(xiàn)不可逆 的黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元缺失[19]。引起PD神經(jīng)元死亡的確切機制至今還不明確，但是 研究認(rèn)為，腦內(nèi)氧化應(yīng)激、線粒體功能缺損以及興奮性毒性可能是引起PD發(fā)病的誘因并介 導(dǎo)了其發(fā)病過程_。研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺氧化后形成半醌，從而加速單胺氧化酶B氧化多巴 胺的進程，生成過氧化氫、超氧陰離子、羥自由基等活性氧，最終加速PD的發(fā)病進程。此 外，在PD病人中還發(fā)現(xiàn)線粒體電子呼吸鏈復(fù)合物酶Complex I活性下降[22]，而Complex I 活性的下降導(dǎo)致機體活性氧水平的升高to]。因此，研究提示線粒體可能在PD的發(fā)病進程 中發(fā)揮了重要的作用。而事實上，有大量的研究者已針對氧化應(yīng)激和線粒體功能開發(fā)作用 于PD的有效藥物，其中包括靶向性作用于線粒體的藥物MitoQ已經(jīng)開始了 II期臨床研究
權(quán)利要求
1. 一種式I所示的化合物(E)-I-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，5-二羥基-4-甲氧基苯 基)乙烯
2.一種制備如權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征在于，該方法包括如下步驟楝科 楝屬植物楝的枝葉或棕櫚科蒲葵屬植物蒲葵的果實粉碎后，用95 %的乙醇提取，所獲得的 浸膏采用硅膠柱層析得到目標(biāo)化合物粗品后，然后用反相硅膠柱層析純化，最后用葡聚糖 凝膠精制得到目標(biāo)化合物純品。
3.如權(quán)利要求1所述化合物在制備預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病的藥物中的用途。
4.一種用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病的藥物組合物，其包含至96wt%的 如權(quán)利要求1所述的化合物和余量的藥學(xué)上可以接受的載體。
5.如權(quán)利要求4所述的用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病的藥物組合物，其包含 IOwt %至85wt%的如權(quán)利要求1所述的化合物和15襯％至90襯％的藥學(xué)上可以接受的載 體。
6.如權(quán)利要求4或5所述的用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病的藥物組合物，其特 征在于，將其制成片劑、膠囊劑、顆粒劑或口服液。
7.如權(quán)利要求4或5所述的用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病的藥物組合物，其特 征在于，所述藥學(xué)上可以接受的載體包括糖、淀粉、纖維素及其衍生物、明膠、滑石、固體潤 滑劑、植物油、多元醇、乳化劑、潤濕劑、著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑和無熱原 水。
全文摘要
本發(fā)明提供一種如下結(jié)構(gòu)式I的新化合物(E)-1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，5-二羥基-4-甲氧基苯基)乙烯及其制備方法和在制備預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病的藥物中的用途。試驗證明該化合物具有很強的神經(jīng)細胞保護作用，而且能顯著改善東莨菪堿誘發(fā)的小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙，由此可能對神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病具有預(yù)防和/或治療作用，從而在制藥領(lǐng)域具有潛在的用途。
文檔編號A61P25/16GK102115429SQ201010022468
公開日2011年7月6日 申請日期2010年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月6日
發(fā)明者唐希燦, 岳建民, 楊升平, 章海燕, 蘇祖尚, 袁濤, 龔琦 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所