專利名稱：作為P2X₇調(diào)節(jié)劑的二氫吡啶酮酰胺的制作方法
作為P2X7調(diào)節(jié)劑的二氫吡啶酮酰胺本發(fā)明涉及可用于治療與P2X嘌呤能受體有關的疾病的化合物，并且更具體地涉及可用于治療自身免疫和炎性疾病的P2)(7調(diào)節(jié)劑。P2X嘌呤能受體是具有7種亞型的ATP-激活的離子型受體。P2X7受體亞型(也稱為P2Z受體)是配體門控離子通道，其發(fā)現(xiàn)于肥大細胞，外周巨噬細胞，淋巴細胞，紅細胞，成纖維細胞和表皮朗格漢斯細胞。在這些免疫系統(tǒng)細胞上的P2X7受體的激活導致白介素的釋放(Solle 等，J. Biol. Chemistry 276,125-132, (2001)) P2X7 受體還發(fā)現(xiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細胞，施萬細胞和星形膠質(zhì)細胞(Donnelly-Roberts等， Br. J. Pharmacol. 151,571-579(2007)) 已經(jīng)顯示P2X7的拮抗物阻斷P2X7-介導的IL-I β釋放和Ρ2Χ7-介導的陽離子通量(Stokes 等，Br. J. Pharmacol. 149,880-887 (2006)) 缺失 P2X7 受體的小鼠顯示對機械和熱刺激的炎性和神經(jīng)性超敏性的缺乏(Chessell等，Pain 114,386-396(2005)).因此據(jù)信P2X7在炎性響應中O^errari等，J. Immunol. 176，3877-3883 (2006))以及在慢性疼痛的發(fā)病和持續(xù)中(Honore 等，J. Pharmacol. Ex. Ther. 319，1376-1385 (2006b))起作用。因此P2X7受體的調(diào)節(jié)劑可以具有治療以下疾病狀態(tài)的效用如類風濕性關節(jié)炎， 骨關節(jié)炎，銀屑病，變應性皮炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，氣道反應過度，膿毒性休克，腎小球腎炎，腸易激綜合征，糖尿病和局限性腸炎。P2X7調(diào)節(jié)劑還可以用于治療疼痛，包括慢性疼痛，神經(jīng)性疼痛和疼痛有關的炎性過程和變性病癥。因此需要起P2X受體調(diào)節(jié)劑(包括P2X7受體拮抗物)作用的化合物，并且需要用于治療由P2X7介導的疾病、病癥和紊亂的方法。本發(fā)明滿足了這些需求以及其他的需求。本發(fā)明提供式I化合物
權(quán)利要求
1.一種式I化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 m是0或1 ； η是 或1 ； P是 至4 ； q是 或1 ； R1是 氫；C1-Q焼基； 羥基- 'Cl-Q焼基； C1^6烷氧基-C^6烷基；或羥基CV6烷氧基-Cu烷基； R2是:任選取代的芳基； 任選取代的雜芳基； C3_6環(huán)烷基；或 Ch6烷基；并且 R3是: 氫；C1-Q焼基； 烷基羰基烷基；或烷氧基羰基烷基； R4和R5各自獨立地是 氫；或 C1-U燒基；R6獨立地是鹵代基；Cp6烷基；Cp6烷氧基；鹵代-Cu烷基；鹵代-Cu烷氧基；CV6烷基磺酰基；Ch6烷硫基；CV6烷基亞磺酰基；苯基磺酰基，其中苯基部分任選被CV6烷基取代；腈；羥基；Ch6烷基羰基；氨基羰基；Ch6烷氧基羰基；CV6烷氧基羰基-CV6烷氧基；羥基羰基；羥基羰基-Cu烷氧基；CV6烷基氨基羰基-CV6烷氧基；Ch6烷氧基-Cu烷氧基；羥基-(V6烷氧基；Cp6烷基氨基-(V6烷氧基；Cp6烷基磺酰基-Cp6烷氧基；羥基-CV6烷基； c3_6環(huán)烷基-Cu烷氧基；氨基；氨基-(V6烷基；Cp6烯基；CV6炔基；嗎啉基；嗎啉基-Cu烷基；哌嗪基；哌啶基氧基；氨基羰基-Cp6烷氧基；(V6烷氧基氨基-(V6烷基；羥基-Cp6烷基氨基-C 1-6 焼基；。1—6 烷氧基羰基氨基-C 1-6 焼基；。1—6 烷基羰基氨基-C 1-6焼基；。1—6焼基孰基羰基; 烷氧基羰基C1-6 ；。1-6 烷基氨基羰基-C 1-6 ；。1-6 ^_。1-6 烷基；羥基羰基-Cu烷基；輕基CV6烷氧基-Cu烷基；或硝基；或兩個相鄰的取代基可以形成CV2亞烷基二氧基或鹵代-C"亞烷基二氧基；并且A是任選取代的5或6元雜芳基環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中m是0。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，其中η是0。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的化合物，其中q是0。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物，其中R1，R3，R4，R5和R1是氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的化合物，其中ρ是1或2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物，其中R1是氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物，其中R2是任選取代的苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的化合物，其中R2是任選被一個或多個取代基取代1、2或3次的苯基，所述取代基各自獨立地選自氟；氯；溴；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；腈；甲氧基乙氧基；羥基乙氧基；羥基甲基；羥基乙基；或環(huán)丙基甲氧基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的化合物，其中R2是被一個或多個取代基取代一次或兩次的苯基，所述取代基各自獨立地選自氟；氯；甲基；甲氧基；或腈。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的化合物，其中R2是被氟取代一次或兩次的苯基，更優(yōu)選R2是4-氟-苯基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項所述的化合物，其中R6是氫；鹵代基；或甲基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的化合物，其中ρ是1并且R6是甲基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述的化合物，其中A是5-或6-元雜芳基，所述雜芳基選自吡咯基；吡唑基；咪唑基，吡咯烷基，三唑基；四唑基；嗯唑基；異Pf唑基；噻唑基；異噻唑基；噻二唑基；噁二唑基；Ig唑烷基；吡啶基；嗎啉基，嘧啶基；吡嗪基；噠嗪基； 或三嗪基，每個基團是任選取代的。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項所述的化合物，其中A任選被一個或多個基團取代 1、2或3次，所述基團各自獨立地選自而_6_烷基；(V6_烷氧基；輕基-C1+烷基；(V6_烷氧基-C1+烷基；商代基；商代-C1+烷基；C1+烷基磺酰基-C1+烷基烷硫基-C1+烷基； 羥基Cp6烷氧基-Cu烷基；Ch6烷氧基羰基-Cu烷基；C3_6環(huán)烷基；羥基羰基-CV6烷基；氨基-Cu烷基氨基羰基-Cu烷基；或氧代基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項所述的化合物，其中A是6元雜芳基，所述6元雜芳基選自吡啶基；三嗪基，嘧啶基；吡嗪基；或噠嗪基；每個基團任選被下列基團取代一次或兩次甲基；乙基；丙基；2-羥基乙基；2-羥基-丙基；氧代基；2，3-二羥基-丙基；或2-羥基-3-甲氧基-丙基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項所述的化合物，其中A是5元雜芳基，所述5元雜芳基選自吡咯基；吡唑基；三唑基；異Ig唑基；噁二唑基；或PS唑烷基，每個基團任選被下列基團取代一次或兩次甲基；乙基；丙基；2-羥基乙基；2-羥基-丙基；2，3- 二羥基-丙基； 或2-羥基-3-甲氧基-丙基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項所述的化合物，其中A是吡咯-1-基；1-(2-羥基-乙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；2-甲基-2H-四唑-5-基；1，5_ 二甲基-IH-吡唑-3-基；IH-吡唑-3-基；5-甲基-吡啶-2-基；1- (2-羥基-丙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；2-異丁基-2H-吡唑-3-基；1-甲基-IH-四唑-5-基；6-甲基-吡啶-3-基； 吡唑-1-基；2-(2-羥基-乙基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基；2-甲基-2H-吡唑-3-基； 5-乙基-2H-吡唑-3-基；4，5-二甲基-2!1-吡唑 _3_ 基；3，5-二氧代-4，5-二氫 _3H_[1， 2,4]三嗪-2-基；5-乙基-IH-吡唑-3-基1-((R) -2，3- 二羥基-丙基)_5_甲基-IH-吡唑-3-基；2，5-二甲基-2!1-吡唑-3-基；5-甲基-IH-吡唑-3-基；5-甲基-IH-[1，2，4]三唑-3-基；1，5-二甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基；3-甲基-異嗯唑_5_基；3-甲基-[1，2， 4]三唑-1-基；4-甲基-[1，2，3]三唑-1-基；4-甲基-吡唑-1-基；5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基；2-丙基-2H-吡唑-3-基；4，5-二甲基-4!1-[1，2，4]三唑_3_基；2-氧代-嗯唑烷-3-基甲基；4-甲基-3，5- 二氧代-4，5- 二氫-3H- [ 1，2，4]三嗪-2-基；4- (2-羥基-乙基)-3，5_ 二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；5-甲基-異噁唑_3_基； 1-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；吡嗪-2-基；6-甲基-噠嗪_3_基；5-甲基-吡嗪-2-基；吡咯烷-1-基；嗎啉-4-基；4-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基；4-甲基-咪唑-1-基；1_(乙氧基羰基甲基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；嘧啶-2-基；嘧啶-5-基；2-甲基-嘧啶-4-基；5-氯-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基；3-氧代-2，3- 二氫-噠嗪-4-基；噻唑-4-基；2-甲基-噻唑-4-基；吡啶-4-基；4-乙基-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基；1-( (S)-2，3-二羥基-丙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；5-環(huán)丙基-IH-吡唑-3-基；1-甲基-IH-吡唑-3-基；[1，2，4]三唑-4-基；1-(2-羥基-乙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；2-甲基-3-氧代-2，3- 二氫-噠嗪-4-基；3-氧代-2， 3-二氫-噠嗪-4-基；l-((R)-2-羥基-丙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；1-((S)-2-羥基-丙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；1- ((R) -2-羥基-3-甲氧基-丙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；1- ((S) -2-羥基-3-甲氧基-丙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；4- ((R) -2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5_ 二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；3-甲基-6-氧代-6H-噠嗪-1-基；6-甲基-吡嗪-2-基；4-甲基-嘧啶-2-基；6-氧代_1，6-二氫-吡嗪-2-基；5-甲基-1-(羥基羰基甲基)-1Η-吡唑-3-基；1-(2-羥基-乙基)-1Η-吡唑-3-基；6-氧代-6H-噠嗪-1-基；2-(2-羥基-乙基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基；1-甲基-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基；6-氧代-1，6- 二氫-噠嗪-3-基；5-三氟甲基-IH-吡唑-3-基；2- ((R) -2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3-氧代-2，3- 二氫-噠嗪-4-基；2-((S)-2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基；1-(2-羥基-乙基)-5-三氟甲基-IH-吡唑-3-基；2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基；6-甲氧基-噠嗪-3-基；1-[ (2-二甲基氨基-乙基氨基甲?；?-甲基]-5-甲基-IH-吡唑-3-基；1-甲基-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基；1-(2-羥基-乙基)-6-氧代-1，6- 二氫-噠嗪-3-基； 5-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基；3-氧代-2，3- 二氫-噠嗪-4-基；2，4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶-1-基；1- ((R) -2-羥基-3-甲氧基-丙基)-6-氧代-1，6- 二氫-噠嗪-3-基； l-((S)-2-羥基-3-甲氧基-丙基)-6-氧代-1，6-二氫-噠嗪-3-基；5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基；4-乙基-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；3-甲基-2，4-二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶-1-基；4-甲基-6-氧代-6H-噠嗪-1-基； 1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-基；1-甲基-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-4-基；1-((R)-2-羥基-3-甲氧基-丙基)-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基；或1- -乙酰氧基-3-甲氧基)_丙基_3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項所述的化合物，其中A是1-(2-羥基-乙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；3，5- 二氧代-4，5- 二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；5-甲基-IH-吡唑-3-基；4-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1，2，4]三嗪-2-基；4-(2-羥基-乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-3H-[1,2,4]三嗪 _2_ 基；3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基；2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基；3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基；1-((R)-2-羥基-3-甲氧基-丙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；1- ((S) -2-羥基-3-甲氧基-丙基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基；4- ((R) -2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3，5- 二氧代-4，5- 二氫-3H- [1，2， 4]三嗪-2-基；1- (2-羥基-乙基)-IH-吡唑-3-基；2- (2-羥基-乙基)-3-氧代-2，3- 二氫-噠嗪-4-基；2-((R)-2-羥基-3-甲氧基-丙基)-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基； 2,4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶-1-基；或 4-乙基-3，5- 二氧代-4，5- 二氫-3H_[1，2， 4]三嗪-2-基。
21.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式II的化合物
22.權(quán)利要求21所述的化合物，其中r是1并且R11是鹵代基。
23.根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的化合物，其中R7是氫。
24.根據(jù)權(quán)利要求21至23中任一項所述的化合物，其中R6是甲基。
25.一種組合物，所述組合物包含(a)藥用載體；和(b)權(quán)利要求1的化合物。
26.一種用于治療關節(jié)炎的方法，所述方法包括向需要它的受治者給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
27.用于治療關節(jié)炎的根據(jù)權(quán)利要求1至M中任一項所述的化合物。
28.如上定義的本發(fā)明，尤其是關于新化合物、中間體、藥物、用途和方法的本發(fā)明。
全文摘要
式(I)化合物或其藥用鹽，其中m、n、p、q、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定義。還公開了制備所述化合物和使用所述化合物用于治療與P2X7嘌呤能受體有關的疾病的方法。
文檔編號A61K31/4439GK102264722SQ200980152119
公開日2011年11月30日 申請日期2009年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月23日
發(fā)明者克里斯蒂娜·E·布拉澤頓-普里斯, 基思·阿迪安·默里·沃克, 弗朗西斯科·哈維爾·洛佩茲-塔比亞, 趙樹海, 雅各布·伯格 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司