專利名稱：用于將物質(zhì)遞送到口腔中的遞送系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種在口腔內(nèi)使用的遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括用于生物活性物質(zhì)的載體。
背景技術(shù)：
已知許多問(wèn)題與吞咽藥物并通過(guò)胃腸道系統(tǒng)的藥物的經(jīng)口遞送有關(guān)。經(jīng)口遞送的一個(gè)主要問(wèn)題是當(dāng)藥物通過(guò)胃腸道時(shí)的代謝降解。代謝過(guò)程會(huì)導(dǎo)致藥物降解成非活性的或甚至有害的代謝產(chǎn)物。這意味著所需的治療劑量將是不必要較大的并且可能出現(xiàn)不需要的副作用。另一缺點(diǎn)在于很難優(yōu)化以個(gè)體為基礎(chǔ)的劑量。另外，對(duì)于一些藥物，代謝降解使其不適合用于口腔遞送。有意或無(wú)意過(guò)劑量的風(fēng)險(xiǎn)也令人擔(dān)憂，因?yàn)樗璧闹委焺┝勘仨毟哂诶碚撋闲枰膭┝恳员阊a(bǔ)償代謝降解?？诜z取的藥物在注意到藥物的任何作用之前還需要相對(duì)較長(zhǎng)的時(shí)間。這意味著在利用例如止痛藥或用于暈動(dòng)病的藥物，快速響應(yīng)尤其重要的情況下，對(duì)更好的遞送系統(tǒng)存在強(qiáng)烈的需要。當(dāng)口服給予時(shí)，惡心和嘔吐也會(huì)阻止藥物的攝取。伴隨這樣的癥狀的偏頭痛和暈動(dòng)病是一旦開始出現(xiàn)癥狀對(duì)于攝取藥物來(lái)說(shuō)經(jīng)常太晚以致沒有作用的病癥的實(shí)例。為了克服口腔遞送的不足，先前已提議使用注射劑或遞送至口腔或鼻腔的噴霧劑。另外的可替換方法是肛門遞送。所有這些遞送方法均具有諸如技術(shù)復(fù)雜、過(guò)于昂貴、使人不愉快、或疼痛的缺點(diǎn)。此外，已經(jīng)提出通過(guò)在口腔中溶解并釋放藥劑的片劑來(lái)給予藥劑。這樣的片劑披露在EP 1295 595 Al中。然而，在口腔內(nèi)崩解的片劑具有嚴(yán)重的缺陷，即藥劑通過(guò)口腔粘膜的攝取速率可能太低并且較小或較大部分的藥劑會(huì)被治療的人不小心地吞咽。另外，當(dāng)通過(guò)片劑給予藥劑時(shí)，該片劑必須包含與活性物質(zhì)混合的另外的物質(zhì)諸如填充劑、芳香劑 (矯味劑，flavouring)等。當(dāng)該片劑包含小量的活性物質(zhì)時(shí)，實(shí)現(xiàn)活性物質(zhì)在片劑中的均勻分布使得所有片劑包含相同量的活性物質(zhì)是有問(wèn)題的。利用EP 1 295 595 Al中的片劑，不能控制每一次實(shí)際給予的精確劑量。因此，存在給予的劑量太低以致對(duì)治療的個(gè)體不具有期望的作用或者如果片劑偶然包含比預(yù)期更多的活性物質(zhì)，則使給予的劑量太高的風(fēng)險(xiǎn)。而且，還會(huì)出現(xiàn)與藥物的代謝降解相關(guān)的問(wèn)題。為了減少藥物通過(guò)吞咽的唾液吸收的問(wèn)題，在US2007/0031502 Al中已經(jīng)建議將藥物活性劑與促進(jìn)生物粘附或粘膜粘附的化合物混合。然而，仍然需要改善且簡(jiǎn)化的遞送系統(tǒng)，該遞送系統(tǒng)可以與寬范圍的包括在沒有經(jīng)歷代謝降解的情況下無(wú)法被攝取的這樣的物質(zhì)的生物活性物質(zhì)一起使用并且解決了甚至小劑量的生物活性物質(zhì)，精確劑量遞送的問(wèn)題
發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)在提供了一種用于口腔內(nèi)的遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括用于生物活性物質(zhì)的載體。所述載體是具有包括氧結(jié)合位點(diǎn)(X)的表面以及包含戊糖基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)另外的糖基團(tuán)的至少一個(gè)連接物(連接，鍵，link)的材料，其中所述戊糖基團(tuán)與所述氧結(jié)合位點(diǎn)(X)之一結(jié)合并且一種或多種生物活性物質(zhì)(R)直接結(jié)合至所述至少一個(gè)連接物的糖基團(tuán)之一或直接結(jié)合至所述至少一個(gè)連接物中的一個(gè)或多個(gè)糖基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基。根據(jù)需要，另外的糖基或所述糖連接物上的基團(tuán)可以為戊糖或己糖。本發(fā)明提供了相對(duì)于先前使用的藥物遞送系統(tǒng)例如藥物的攝取、注射、肛門遞送、 噴霧劑量遞送、舌下片劑以及劑量吸入的許多優(yōu)點(diǎn)。當(dāng)將載體置于口腔中并與唾液接觸時(shí)，唾液中的酶斷開糖連接物中的鍵，從而將生物活性物質(zhì)(R)釋放到口腔中。所述生物活性物質(zhì)作為具有連接至該生物活性物質(zhì)(R) 的糖基的生物活性分子被直接釋放到口腔中。結(jié)合至活性物質(zhì)(R)的親水糖基充當(dāng)促進(jìn)生物活性分子通過(guò)口腔中的黏膜的滲透和立即吸收的促進(jìn)劑。因此，生物活性分子被直接輸送到黏膜的血管中并且被輸送到直接通向腦的血流中，因此繞開了胃腸道。由于許多生物活性物質(zhì)具有疏水特性，因此它們通常不能通過(guò)親水的口腔黏膜吸收或者僅以非常低的速率被吸收，使得大部分的給藥劑量在可以透過(guò)黏膜之前損失于生物活性物質(zhì)的吞咽。利用根據(jù)本發(fā)明的遞送系統(tǒng)，可以消除釋放活性物質(zhì)以吞咽的風(fēng)險(xiǎn)，這是因?yàn)楫?dāng)含有活性物質(zhì)的不溶性載體與口腔粘膜接觸時(shí)釋放被唾液活化的機(jī)制使得在預(yù)期的情況下精確地發(fā)生釋放。此外，從載體釋放的生物活性分子中的親水糖基的滲透促進(jìn)作用確保了釋放物質(zhì)的快速且?guī)缀跬耆奈?，不管其是親水的或疏水的。通常，多達(dá)98%或更多的活性物質(zhì)將通過(guò)口腔粘膜被吸收。由于賦予攜帶藥物的生物分子的親水特性以及由于給予活性物質(zhì)的高精確度，可能與先前已知的僅在口腔內(nèi)溶解并釋放藥物的片劑和組合物相比，根據(jù)本發(fā)明的遞送系統(tǒng)允許更寬范圍的生物活性物質(zhì)被口服給予。載體本身在口腔內(nèi)不溶解而是保持完整并保留與粘膜接觸直到治療結(jié)束后將其移除。唾液在唾液腺中產(chǎn)生。人類唾液包含98%的水，但是它還包含包括電解質(zhì)、粘液、 抗菌化合物和各種酶的物質(zhì)。在唾液中存在三種主要酶和一些次要酶a) α -淀粉酶。在食物被平穩(wěn)吞咽之前淀粉酶開始消化淀粉，脂肪酶開始消化脂肪。b)溶菌酶。溶菌酶起作用以引起細(xì)菌的裂解(溶菌)。c)舌脂肪酶。舌脂肪酶具有約4.0的最佳pH，這意味著其將是未被活化的直到進(jìn)入酸性環(huán)境。d)次要酶包括唾液酸磷酸酶A+B、N-乙?；邗；?L-丙氨酸酰胺酶、NAD (P) H脫氫酶-醌、唾液乳過(guò)氧化物酶、過(guò)氧化物歧化酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、3型醛脫氫酶、葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶、醛脫氫酶以及組織激肽釋放酶。唾液中的所有酶(其能夠破壞糖以及與糖鏈上的取代基的結(jié)合)有助于本發(fā)明的釋放功能。不斷發(fā)現(xiàn)另外的酶并且預(yù)期已知酶的清單未來(lái)將會(huì)增加。
根據(jù)本發(fā)明的遞送系統(tǒng)使得可以使用顯著低于口腔遞送的劑量，而不會(huì)放松活性組分的作用。與被吞咽的藥物相比，當(dāng)使用根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)時(shí)，劑量可以被減少至吞咽劑量的1/10。遞送機(jī)制是快速、高效、簡(jiǎn)單且無(wú)痛的，并且僅涉及生物相容性組分和甚至當(dāng)被分解時(shí)也產(chǎn)生對(duì)人體無(wú)害的代謝產(chǎn)物的物質(zhì)例如糖。還應(yīng)當(dāng)選擇根據(jù)本發(fā)明的糖連接物或載體材料上的任何取代基，使得它們僅產(chǎn)生無(wú)毒的代謝產(chǎn)物。根據(jù)本發(fā)明的遞送系統(tǒng)優(yōu)于常規(guī)的舌下片劑或其他被設(shè)計(jì)成在口腔內(nèi)溶解的口內(nèi)放置的遞送裝置。根據(jù)本發(fā)明的遞送系統(tǒng)可以被制備成用于攜帶并運(yùn)輸很好定義且非常低劑量的生物活性物質(zhì)的精確度。載體結(jié)構(gòu)被置于口腔內(nèi)并將保留在其預(yù)期的位置，而不會(huì)溶解或以其他方式劣化直到最后在治療已經(jīng)結(jié)束之后通過(guò)治療的個(gè)體或看護(hù)人移除。一旦由連接至生物活性物質(zhì)的糖基組成的生物分子從載體中釋放，由于糖基的親水性質(zhì)它們會(huì)立即被運(yùn)輸?shù)娇谇火つぶ?。因此，消除了釋放任何生物活性物質(zhì)以不小心吞咽的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)本發(fā)明，可以設(shè)計(jì)載體上的糖連接物的長(zhǎng)度、分支和取代基以特異性地結(jié)合于一種或多種生物活性物質(zhì)。還可以形成可以通過(guò)添加劑斷開的結(jié)合(鍵合)，因此允許設(shè)計(jì)糖連接物的另外的可能性以便獲得釋放機(jī)制的更高程度的控制。糖連接的長(zhǎng)度可以從僅包含載體結(jié)合戊糖和簡(jiǎn)單的另外糖基的最簡(jiǎn)單的連接物變化到更長(zhǎng)且更復(fù)雜的糖鏈。糖連接物的長(zhǎng)度決定了生物活性物質(zhì)或可以結(jié)合至載體的物質(zhì)的量。對(duì)于大分子，優(yōu)選使用更長(zhǎng)的鏈以便獲得與載體的表面以及連接至該連接物的單獨(dú)分子之間的足夠的空間。糖連接物可以是單糖、二糖等，但是優(yōu)選是無(wú)分支的寡糖或多糖。特別優(yōu)選的糖連接物是由木糖-半乳糖-半乳糖-葡萄糖胺組成的糖鏈。該連接物通過(guò)木糖末端結(jié)合于載體。這種類型的糖連接物是高度生物相容的，因?yàn)樗烊淮嬖谟趧?dòng)物和人的結(jié)締組織中，其中它充當(dāng)用于運(yùn)輸疏水分子通過(guò)生物膜的促進(jìn)劑。當(dāng)具有與其結(jié)合的這樣的連接物的載體被置于口腔內(nèi)時(shí)，唾液中的酶將開始從該鏈的自由端斷開糖基。因此，被斷開的第一個(gè)鍵是葡萄糖胺與隨后的半乳糖基之間的鍵。如果生物活性物質(zhì)結(jié)合至該葡萄糖胺，則所得的生物活性分子將由生物活性物質(zhì)和葡萄糖胺組成，其中葡萄糖胺構(gòu)成該生物活性分子上的親水末端。這樣的糖連接物可獲自從結(jié)締組織例如來(lái)自牛或豬的結(jié)締組織分離的蛋白聚糖。 蛋白聚糖是包含核心蛋白以及通常通過(guò)絲氨酸殘基共價(jià)連接的一個(gè)或多個(gè)糖鏈的化合物。 如果需要，可以在將糖鏈與絲氨酸分離之前通過(guò)使用蛋白酶，從絲氨酸殘基中除去蛋白質(zhì)。 通過(guò)用軟骨素酶(chondritinase)對(duì)該蛋白聚糖的水溶液進(jìn)行處理并且通過(guò)離心從該溶液中隨后分離糖連接物，可以從蛋白聚糖中酶解地釋放糖連接物。當(dāng)絲氨酸基團(tuán)與糖鏈之間的鍵被軟骨素酶破壞時(shí)，該鏈末端的木糖基團(tuán)同時(shí)被打開，所得的木糖醇基團(tuán)中的氧由此被暴露以優(yōu)先結(jié)合至氧結(jié)合基團(tuán)例如載體表面上的硝基。如果需要，可以使用軟骨素酶將生物衍生的糖鏈縮短以獲得在起始木糖之后具有較少糖基的連接物。所述軟骨素酶是對(duì)不同的糖特異性的酶。蛋白聚糖以及它們的組合物披露在Moses等人，1997a，1997，b，1998，以及1999，a 禾口b(Doctoral Dissertation,Medical Faculty of Lund University,題為“Biosynthesis of the Proteoglycan Decorin”，1999 年出版)。獲得用于本發(fā)明的糖連接物的另外的方法是通過(guò)合成。通過(guò)合成糖連接物，它們可以被設(shè)計(jì)成具有任何期望的組成和長(zhǎng)度。通過(guò)例如用硼酸鈉NaBH4水溶液或通過(guò)用NaCl 水溶液處理打開末端戊糖基團(tuán)，可以使合成的糖連接物結(jié)合至具有氧結(jié)合基團(tuán)的載體，如本領(lǐng)域中公知的。除了起始戊糖外，另外的糖基可以是任何戊糖或己糖。當(dāng)制備具有根據(jù)本發(fā)明的糖連接物的載體時(shí)，優(yōu)選在5. 6或更低的pH下進(jìn)行反應(yīng)。在口腔內(nèi)，糖連接物中的鍵會(huì)被存在于大多數(shù)人類的唾液中的酶破壞。值得注意的例外是患有干燥綜合癥(Sj0gren Syndrome)的個(gè)體，他們?nèi)狈φ_類型的淀粉酶，從而不能斷開糖連接物。改變唾液內(nèi)容物或影響唾液產(chǎn)生的其他病癥(狀況)也會(huì)影響酶活性。 這些的病癥例如可能是由藥物、創(chuàng)傷或腫瘤引起的。然而，甚至對(duì)于患有酶缺乏的人，根據(jù)本發(fā)明的遞送系統(tǒng)也不會(huì)是完全無(wú)效的，因?yàn)樘沁B接物中的鍵在低PH，例如在低于約5. 6的pH下會(huì)斷開。進(jìn)食后會(huì)經(jīng)常發(fā)生口腔中的 PH降低至足以斷開所述糖連接物的水平并會(huì)導(dǎo)致生物活性分子從所述遞送系統(tǒng)中釋放。根據(jù)本發(fā)明的遞送系統(tǒng)相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的遞送系統(tǒng)例如片劑、注射劑等具有許多優(yōu)點(diǎn)。一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)在于，當(dāng)通過(guò)簡(jiǎn)單地從口腔中除去載體來(lái)實(shí)現(xiàn)期望的效果時(shí)，可以容易地中斷治療。這意味著可以根據(jù)個(gè)體來(lái)設(shè)計(jì)藥物。另外，實(shí)際上不存在過(guò)劑量的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樵谌魏螘r(shí)候都可以將具有生物活性物質(zhì)的載體從口腔中去除。而且，由于根據(jù)本發(fā)明的遞送系統(tǒng)的優(yōu)異的靶向作用，所以需要獲得生物活性物質(zhì)的期望作用的劑量非常低，使得不可能獲得該物質(zhì)的有害水平。本發(fā)明可以與作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)并觸發(fā)來(lái)自大腦的信號(hào)的所有種類的藥物和物質(zhì)一起使用。因此，局部作用的藥物不適合于通過(guò)根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)遞送，除非該藥物在口腔內(nèi)是局部活性的。而且，能夠被唾液降解的藥物例如撲熱息痛不適合于通過(guò)根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)遞送。一個(gè)前提是所述生物活性分子具有能夠與糖連接物形成鍵的活性基團(tuán)。作用于CNS的藥物存在于阿片樣激動(dòng)劑和阿片樣拮抗劑、丁酰苯類(butyrophenones)、苯并二氮革類中。另外的藥物是對(duì)心血管和腎血管系統(tǒng)具有作用的那些。適合于通過(guò)本發(fā)明遞送的藥物的一些具體實(shí)例是用于治療暈動(dòng)病的藥物，例如東莨菪堿或西酞普蘭(citalopram)。另外的實(shí)例是止痛藥(pain relievers)，例如 ibumetin、可待因、嗎啡和曲馬多、抗高血壓藥、抗心律失常藥、精神藥物、中樞作用的利尿劑、支氣管擴(kuò)張藥等。所述載體可以是基于纖維素的載體例如硝化纖維素或基于淀粉的載體。淀粉可以是通過(guò)合成、生物化學(xué)或生物合成獲得的。另外的合適的載體是膠原、明膠、彈性蛋白 (elastine)或能夠形成類似基質(zhì)的其他生物分子。優(yōu)選基于纖維素的載體和基于淀粉的載體，因?yàn)樗鼈兪浅杀镜?，容易獲得的材料。載體材料優(yōu)選在口腔中保持惰性并且至少在治療持續(xù)時(shí)間內(nèi)并不溶解或以其他方式劣化。由于利用根據(jù)本發(fā)明的遞送系統(tǒng)獲得的活性物質(zhì)的高效遞送，因此具有糖連接和活性物質(zhì)的載體可以非常小并且仍包含足夠劑量的活性物質(zhì)。為了在將載體置于口腔中和治療后將其去除時(shí)促進(jìn)載體的處理，可將載體設(shè)置在操作裝置(處理裝置)上或之內(nèi)。因此，載體可以附著于具有實(shí)用尺寸的材料。遞送系統(tǒng)的物理形式可以不受限制地是其上已經(jīng)附著有載體的膜、墊、貼劑、丸劑、帶等。還設(shè)想使用包含在唾液滲透性包裝內(nèi)的微珠等。所述遞送系統(tǒng)可以進(jìn)一步包括藥物增強(qiáng)劑和/或滲透促進(jìn)劑和/或芳香劑(矯味劑)。


將通過(guò)參考附圖來(lái)詳細(xì)地描述本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解，這些圖和圖表僅用于舉例說(shuō)明的目的并且不旨在作為限定所附權(quán)利要求應(yīng)當(dāng)參照的本發(fā)明的定義。在附圖中圖1是示出了比較試驗(yàn)的結(jié)果的示圖。圖2示出了根據(jù)第一實(shí)施例的試驗(yàn)組A、B和C。圖3示出了根據(jù)第二實(shí)施例的試驗(yàn)程序(步驟)的示圖；以及圖4示出了具有糖連接物的載體表面的實(shí)例。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1與沒有糖連接物的載體相比，為了顯示根據(jù)本發(fā)明的包括具有結(jié)合的糖連接物的載體的遞送系統(tǒng)的作用，進(jìn)行了以下試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果示于圖1中的示圖中。在這些試驗(yàn)中，生物活性物質(zhì)是西酞普蘭并且載體是具有和沒有與載體結(jié)合的糖鏈的硝化纖維素基質(zhì)載體。樣品A、B、C和D中的所有載體均用與載體表面相關(guān)的相同量的活性物質(zhì)(R)處理。隨后利用唾液酶處理經(jīng)物質(zhì)處理的載體以回收任何已經(jīng)結(jié)合至載體的物質(zhì)。用其他物質(zhì)例如東莨菪堿和ibumetinols進(jìn)行的試驗(yàn)顯示出與圖1類似的結(jié)果。圖1中的示圖中的A柱顯示西酞普蘭與根據(jù)本發(fā)明的硝化纖維素/糖連接載體的結(jié)合。所述載體用西酞普蘭飽和，表明所有可利用的結(jié)合位點(diǎn)均被西酞普蘭占據(jù)，如當(dāng)通過(guò)用唾液酶處理再次釋放時(shí)多于99. 6%的西酞普蘭回收率所顯示的。因此，實(shí)際上從硝化纖維素/糖鏈膜中回收了所有的西酞普蘭。B柱顯示了西酞普蘭直接與沒有任何糖連接物的硝化纖維素載體的結(jié)合。如圖1 所示，當(dāng)用唾液酶處理載體時(shí)僅回收了約24. 8%的西酞普蘭。該試驗(yàn)表明沒有糖連接物的載體材料本身具有有限的結(jié)合物質(zhì)的能力。C柱顯示了試圖結(jié)合并從具有糖連接物的硝化纖維素/糖鏈載體釋放物質(zhì)的結(jié)果，其中用另一物質(zhì)預(yù)飽和來(lái)封閉所述糖連接物。一種有用的預(yù)飽和膜的方法是通過(guò)甲基化糖連接物中的糖基團(tuán)。D柱顯示了僅用不具有任何與其連接的糖連接物的預(yù)飽和的硝化纖維素載體進(jìn)行的比較試驗(yàn)。這些試驗(yàn)表明當(dāng)載體上所有的潛在結(jié)合位點(diǎn)被封閉時(shí)，如隨后未從載體回收物質(zhì)所證明的，沒有西酞普蘭被吸附或以其他方式被載體吸收。實(shí)施例2進(jìn)行實(shí)施例2以顯示當(dāng)使用根據(jù)本發(fā)明的遞送系統(tǒng)時(shí)東莨菪堿的體內(nèi)釋放作用。White/white實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)大鼠用于試驗(yàn)。如圖2中所示，將動(dòng)物分成三個(gè)試驗(yàn)組 A、B、C，其中每組10只大鼠。在試驗(yàn)組A中，給予大鼠東莨菪堿。該活性物質(zhì)結(jié)合于糖鏈， 所述糖鏈又結(jié)合至根據(jù)本發(fā)明的簡(jiǎn)單淀粉基質(zhì)。該基質(zhì)固定在柱中并如在Moses等人，1997a，1997，b，1998，以及 1999，a和b(Doctoral Dissertation,Medical Faculty of Lund University,titled "Biosynthesis of the Proteoglycan Decorin,published 1999)中所述的，用氚化的木糖標(biāo)記糖鏈，從而允許隨后在大鼠體內(nèi)追蹤該糖鏈。B組用作對(duì)照并且用未結(jié)合的東莨菪堿和沒有糖鏈的淀粉基質(zhì)載體處理。C組未接受載體或活性物質(zhì)。檢查所有大鼠的正常唾液產(chǎn)生并且還測(cè)試大鼠唾液(未示出)以確定從糖載體釋放化合物的能力。膜的尺寸是1 X Imm,由淀粉制成。使標(biāo)記的糖鏈與其結(jié)合并且將一個(gè)膜放置在每一只大鼠的上唇下。在該試驗(yàn)中使用三個(gè)刻度相同的離心機(jī)，大鼠A、B、C的每一個(gè)組各一臺(tái)。將每一個(gè)離心機(jī)置于具有通過(guò)其大鼠可以在它們的籠子與離心機(jī)盒之間自由移動(dòng)的入口 /出口的盒子中。在將大鼠提起并置于離心機(jī)中之前首先允許它們尋找進(jìn)入離心機(jī)盒的方式。隨后以3G在30秒期間使大鼠在離心機(jī)中旋轉(zhuǎn)。離心后，觀察A、B、C每一組找到離心機(jī)盒中的出口并返回籠子的能力以及整體穩(wěn)固性。接受了結(jié)合于根據(jù)本發(fā)明的載體的1/10正常劑量的東莨菪堿的A組未顯示出正常行為的變化例如暈動(dòng)病的體征并且控制直接找到離心機(jī)盒中的出口。給予了相同量的藥物但是該藥物未通過(guò)糖鏈結(jié)合至基質(zhì)的B組顯示出明顯的暈動(dòng)病體征并且在Ih的試驗(yàn)時(shí)間內(nèi)不能找到出口。未接受基質(zhì)也未接受藥物的C組的行為與針對(duì)B組描述的相似。用新的A、B和C組重復(fù)該試驗(yàn)但是使用西酞普蘭代替東莨菪堿。第二個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果類似于第一個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果。因此，A組大鼠未受到離心的影響，而B組和C組大鼠顯示出明顯的暈動(dòng)病體征。離心后4h用二氧化碳處死大鼠并檢查腸器官。通過(guò)如在Goncalves、Diaz和Moses 等人中描述的分光光度法和數(shù)字成像來(lái)檢測(cè)大鼠體內(nèi)東莨菪堿或西酞普蘭的存在。在A組中，腎臟包含少于0. 1 %的活性物質(zhì)，肝臟包含少于0. 2%的活性物質(zhì)，并且大腦包含99%的活性物質(zhì)。剩余的藥物分散整個(gè)身體的其他部分。B組的大腦具有少于4%的活性物質(zhì)，腎臟或肝臟具有超過(guò)75%的活性物質(zhì)，并且剩余藥物分散在整個(gè)身體中。如所預(yù)期的，C組在任何部位均未發(fā)現(xiàn)活性物質(zhì)。對(duì)于東莨菪堿和西酞普蘭，結(jié)果是相同的，表明藥物本身沒有靶向作用。實(shí)施例3在人類志愿者中進(jìn)行另外的試驗(yàn)。該試驗(yàn)在19個(gè)人的組中進(jìn)行。在沒有性別區(qū)分的情況下，給予每一名測(cè)試的人2L 紅酒。在試驗(yàn)前一晚在3小時(shí)內(nèi)喝完紅酒。第二天早晨將個(gè)體分別分成A和B兩組。A組接受與根據(jù)本發(fā)明的載體結(jié)合的40mg(正常口服劑量的1/10)的布洛芬(ibumetine)。給予B組僅含糖鏈且不含活性物質(zhì)的空白膜。A組在5分鐘內(nèi)感受到紅酒引起的頭痛的緩解， 而B組根本沒有感到來(lái)自具有糖鏈的裸膜的緩解。因此，通過(guò)常規(guī)的口服遞送用400mg布洛芬(ibumetine)治療B組。45分鐘-1小時(shí)后觀察到各種程度的緩解。試驗(yàn)程序圖解地示于圖3中。因此，這些試驗(yàn)表明根據(jù)本發(fā)明的遞送系統(tǒng)是快速起作用并且精確的。而且，釋放的藥物被快速通過(guò)口腔黏膜吸收并且直接被運(yùn)輸至大腦而沒有藥物的代謝損失。圖4示意性地示出了載體(膜)1的結(jié)構(gòu)，其具有與載體1上的氧結(jié)合位點(diǎn)(X)結(jié)合的糖連接物2。氧結(jié)合位點(diǎn)⑴可以為P、C、S或N。所述糖連接物具有諸如OH、NH、SO4 或PO4的取代基，其形成結(jié)合位點(diǎn)(B)用于將生物活性物質(zhì)(R)結(jié)合至糖連接物。載體可以為具有氧結(jié)合基團(tuán)的任何無(wú)毒材料并且可以是基于纖維素的或基于淀粉的。淀粉可以是合成、生物化學(xué)或生物合成獲得的。另外的合適的載體為膠原、明膠、彈性蛋白或其他能夠形成類似基質(zhì)的生物分子。對(duì)于成本低容易獲得的材料，基于纖維素的載體例如硝化纖維素是優(yōu)選的。至少在對(duì)應(yīng)于預(yù)期治療時(shí)間的時(shí)間段內(nèi)，載體優(yōu)選在唾液中基本上不溶或非溶。根據(jù)本發(fā)明，糖連接物2上的結(jié)合位點(diǎn)(B)具有與其結(jié)合的生物活性物質(zhì)R。所述生物活性物質(zhì)可以是任何藥物或如本文中闡述的作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)并觸發(fā)來(lái)自大腦的信號(hào)的其他物質(zhì)。所述糖連接物可以包括一個(gè)或多個(gè)糖基。取決于期望的結(jié)合位點(diǎn)(B)的數(shù)目以及結(jié)合至糖鏈的生物活性分子的尺寸和立體化學(xué)，可以設(shè)計(jì)特異性的糖連接物以用于每種目的。當(dāng)置于健康個(gè)體的口腔內(nèi)時(shí)，唾液酶將作用于糖鏈并斷開糖基之間的結(jié)合，因此在口腔中釋放包含糖部分和生物活性物質(zhì)(R)的結(jié)合的生物活性分子，其中該生物活性分子可如本文所描述的通過(guò)粘膜被直接吸收。
權(quán)利要求
1.一種用于口腔內(nèi)的遞送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括用于生物活性物質(zhì)的載體(1)，其特征在于所述載體(1)具有包括氧結(jié)合位點(diǎn)(X)的表面以及包括戊糖基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)另外的糖基團(tuán)的至少一個(gè)連接物O)，所述戊糖基團(tuán)結(jié)合至所述氧結(jié)合位點(diǎn)(X)中的一個(gè)，并且其中一個(gè)或多個(gè)生物活性分子(R)直接結(jié)合至所述至少一個(gè)連接物的所述糖基團(tuán)之一或直接結(jié)合至所述至少一個(gè)連接物O)中的一個(gè)或多個(gè)糖基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的遞送系統(tǒng)，其中，所述載體(1)上的所述氧結(jié)合位點(diǎn)(X)選自 P、C、S 或 N。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的遞送系統(tǒng)，其中，所述載體(1)包括基于纖維素的材料或基于淀粉的材料。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的遞送系統(tǒng)，其中，所述載體(1)包括硝化纖維素。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中的一項(xiàng)所述的遞送系統(tǒng)，其中，所述連接物( 是未分支的寡糖或多糖。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的遞送系統(tǒng)，其中，所述至少一個(gè)連接物(2)具有通過(guò)所述戊糖基團(tuán)結(jié)合至所述載體(1)上的氧結(jié)合基團(tuán)的第一末端以及終止于葡萄糖胺的第二末端。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的遞送系統(tǒng)，其中，所述連接物( 是具有下式的糖鏈木糖-半乳糖-半乳糖-葡萄糖胺。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的遞送系統(tǒng)，其中，所述至少一個(gè)糖連接物(2)包括選自0H、NH、S04* PO4中的至少一個(gè)取代基，所述取代基構(gòu)成用于所述生物活性物質(zhì)(R) 的結(jié)合位點(diǎn)⑶。
9.一種用于將生物活性物質(zhì)釋放到口腔中的方法，其特征在于所述生物活性物質(zhì)結(jié)合至載體(1)，所述載體(1)具有呈現(xiàn)氧結(jié)合位點(diǎn)(X)的表面以及結(jié)合至所述載體(1)的至少一個(gè)連接物O)，所述連接物包括戊糖基團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)糖基團(tuán)，其中所述戊糖基團(tuán)結(jié)合至所述氧結(jié)合位點(diǎn)(X)之一，并且其中一個(gè)或多個(gè)生物活性物質(zhì)(R)直接結(jié)合至所述一個(gè)或多個(gè)糖基團(tuán)或直接結(jié)合至所述連接物O)中的所述一個(gè)或多個(gè)糖基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基，將帶有所述生物活性物質(zhì)(R)的所述載體(1)置于口腔內(nèi)并設(shè)置成在與唾液酶接觸后釋放所述生物活性物質(zhì)(R)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，來(lái)自唾液的酶斷開所述連接物O)中的所述糖基團(tuán)之間的鍵，從而從所述連接物O)中釋放至少一個(gè)包括結(jié)合至糖基團(tuán)的所述生物活性物質(zhì)(R)的生物活性分子。
11.一種用于生產(chǎn)將生物活性物質(zhì)(R)釋放到口腔中的遞送系統(tǒng)的方法，其特征在于a)提供具有呈現(xiàn)氧結(jié)合位點(diǎn)(X)的表面的載體(1)；b)使至少一個(gè)連接物( 與所述載體(1)結(jié)合，所述連接物( 具有終止于戊糖基團(tuán)的第一末端并且包括一個(gè)或多個(gè)糖基團(tuán)，并且其中所述戊糖基團(tuán)結(jié)合至所述氧結(jié)合位點(diǎn) ⑴之一；c)使一個(gè)或多個(gè)生物活性分子(R)直接結(jié)合至所述一個(gè)或多個(gè)糖基團(tuán)或直接結(jié)合至所述至少一個(gè)連接物O)中的所述一個(gè)或多個(gè)糖基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，在具有5.6或更低pH的水溶液中進(jìn)行所述至少一個(gè)連接物(2)與所述載體(1)的結(jié)合。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的方法，其中，所述載體⑴上的所述氧結(jié)合位點(diǎn)⑴ 選自P、C、S禾口 N。
14.根據(jù)權(quán)利要求11、12或13所述的方法，其中，所述載體(1)包括基于纖維素的材料或基于淀粉的材料。
15.根據(jù)權(quán)利要求11-14中的一項(xiàng)所述的方法，其中，所述載體(1)包括硝化纖維素。
16.根據(jù)權(quán)利要求11-15中的一項(xiàng)所述的方法，其中，所述連接物( 是未分支的寡糖或多糖。
17.根據(jù)權(quán)利要求11-16中的一項(xiàng)所述的方法，其中，所述糖連接物(2)包括選自0H、 NH、SO4或PO4的至少一個(gè)取代基，所述取代基構(gòu)成用于生物活性物質(zhì)(R)的結(jié)合位點(diǎn)(B)。
全文摘要
用于口腔內(nèi)的遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括生物活性物質(zhì)的載體(1)。該載體(1)材料具有包含氧結(jié)合位點(diǎn)(X)的表面和包含戊糖基團(tuán)以及一個(gè)或多個(gè)另外的糖基團(tuán)的至少一個(gè)連接物(2)，所述戊糖基團(tuán)與所述氧結(jié)合位點(diǎn)(X)之一結(jié)合并且其中一個(gè)或多個(gè)生物活性分子(R)直接結(jié)合至所述至少一個(gè)連接的糖基團(tuán)之一或直接結(jié)合至所述至少一個(gè)連接物(2)中的一個(gè)或多個(gè)糖基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)取代基。
文檔編號(hào)A61K47/48GK102256626SQ200980151061
公開日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2009年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月19日
發(fā)明者喬納坦·莫塞斯 申請(qǐng)人:諾因溫特醫(yī)藥工程公司