專利名稱：取代的二氧代哌啶基鄰苯二甲酰亞胺衍生物的制作方法
取代的二氧代脈啶基鄰苯二甲酰亞胺衍生物相關(guān)申請本申請要求2008年11月14日提交的美國臨時專利申請第61/114，989號的利益和優(yōu)先權(quán)，并通過引證的方式整體并入本文中。
背景技術(shù)：
很多當前的藥物受到吸收、分布、代謝和/或排泄(ADME)特性差的困擾，這妨礙了它們更廣泛的應(yīng)用。ADME特性差也是候選藥物在臨床試驗中失敗的一大原因。雖然制劑技術(shù)和前藥策略可以用在一些案例中以改進某些ADME特性，但這些方法經(jīng)常不能解決存在于很多藥物和候選藥物的根本的ADME問題。其中的一個問題是快速的代謝，其導(dǎo)致很多本來可以高效治療疾病的藥物太快地從體內(nèi)清除。針對快速藥物清除的一個可能的解決方案是頻繁或高劑量給藥以達到足夠高的藥物血清水平。然而，這會引發(fā)很多潛在的治療問題，例如患者對給藥方案的依從性較差、較高劑量帶來的副作用變得更加嚴重、和治療成本增加。在一些經(jīng)挑選的案例中，代謝抑制劑將與太快清除的藥物一起使用。用于治療HIV 感染的蛋白酶抑制劑類藥物便是如此。FDA建議這些藥物與利托那韋(ritonavir)——一種典型地負責其新陳代謝的酶細胞色素P450酶3A4(CYP3A4)的抑制劑一起使用，該酶(參見 Kempf,D. J.等人,Antimicrobial agents and chemotherapy, 1997,41 (3) :654-60)。然而， 利托那韋造成有害的影響，并增加了已經(jīng)必須服用很多不同藥物的HIV患者的吃藥負擔。 相似地，已經(jīng)將CYP2D6抑制劑奎尼丁加到右美沙芬(dextromethorphan)中，用以降低在假性延髓情緒(pseudobulbar affect)的治療中右美沙芬中的CYP2D6的快速代謝。然而，奎尼丁具有不必要的副作用，從而大大限制了它在潛在的聯(lián)合治療中的應(yīng)用(參見Wang，L等人，Clinical Pharmacology and Therapeutics，1994，56(6 Pt 1) :659-67 ；禾口FDA在www. accessdata. fda. gov上對奎尼丁的標記)。通常，將藥物與細胞色素P450抑制劑結(jié)合到一起不是令人滿意的用于降低藥物清除的策略。CYP酶活性的抑制會影響由其代謝的其他藥物的代謝和清除。CYP的抑制會造成其他藥物在體內(nèi)累積而達到毒性水平。用于改進藥物代謝特性的一個有潛在吸引力的策略是進行氘修飾。在這個方法中，嘗試通過用氘原子替代一個或更多的氫原子以減慢CYP介導(dǎo)的藥物代謝。氘是安全、穩(wěn)定、非輻射的氫的同位素。相比于氫，氘和碳形成更強的鍵。在經(jīng)挑選的例子中，氘給予的鍵強度增加可以對藥物的ADME特性帶來正面影響，產(chǎn)生改進藥物效力、安全性、和/或耐受性的潛在可能。同時，因為氘的大小和形狀基本上與氫相同，相比于僅包含氫的原始化學(xué)物質(zhì)，用氘替代氫不會影響藥物的生化效能和選擇性。在過去的35年中，氘取代對代謝速率上的影響已經(jīng)在非常小的一部分經(jīng)核準的藥物上得到報道(例如，參見 Blake，MI 等人，J Pharm Sci，1975，64 :367-91 ；Foster, AB，Adv Drug Res 1985，14 卜40 ( "Foster，，)；Kushner，DJ 等人，Can J Physiol Pharmacol 1999,79-88 ；Fisher, MB 等 A, Curr Opin Drug Discov Devel,2006,9 101-09( “Fisher”))。結(jié)果是可變且不可預(yù)測的。對于一些化合物，氘化造成體內(nèi)代謝清除降低。對于其他化合物，沒有改變代謝。還另外有人證明了代謝清除增加。氘效果的可變性還導(dǎo)致專家質(zhì)疑或拋棄了氘修飾作為可行的藥物設(shè)計策略以抑制有害代謝的想法(參見 Foster p. 35 處和 Fisher p. 101 處)。即使當氘原子結(jié)合到代謝物的已知位點時，氘修飾對藥物的代謝特性的作用也是不可預(yù)測的。只有實際制備并檢測了氘代藥物，才能確定代謝速率是否以及怎樣區(qū)別于其非氘代的對應(yīng)物。例如，參見Fukuto等人(J.Med. Chem. 1991, 34, 2871-76) 0很多藥物有多個可能發(fā)生代謝反應(yīng)的位點。需要氘取代的位點，以及使對代謝的影響可見的必要的氘化程度，如果有的話，對每一藥物都是不同的。本發(fā)明涉及新穎的取代的二氧代哌啶基鄰苯二甲酰亞胺衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明還提供包括本發(fā)明化合物的組合物以及該組合物在治療可有利地用免疫調(diào)節(jié)劑治療的疾病和癥狀的方法中的應(yīng)用。來那度胺(lenalidomide)，化學(xué)上被稱作3_ (4_氨基_1，3_ 二氫氧代_2H_異吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮或者3- (4-氨基-1-氧代1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)哌啶_2，6- 二酮，及其藥學(xué)可接受的鹽作為免疫調(diào)節(jié)劑公開。已知來那度胺抑制動物和人類中前炎性細胞因子例如腫瘤壞死因子α (TNF-α)的分泌，并增加抗炎癥細胞因子的分泌。 TNF-α水平下降是對很多炎癥的、感染的、免疫的、和惡性疾病的治療有價值的治療策略 (PCT公開WO 98/03502)。已經(jīng)證實來那度胺有助于治療骨髓增生異常綜合癥引起、并與5q 缺失染色體異常相關(guān)的貧血，以及有助于與地塞米松結(jié)合使用治療多發(fā)性骨髓瘤。(http//www. fda. gov/cder/foi/label/2006/021880s001. pdf)。來那度胺也用于臨床試驗，單獨地或與其他治療劑一起，以治療非何杰金氏淋巴瘤；乳頭狀和濾泡性甲狀腺癌；前列腺癌；慢性淋巴細胞性白血病、淀粉樣變性 (amyloidosis)、I型復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征、惡性黑色素瘤、神經(jīng)根病、骨髓纖維化癥、成膠質(zhì)細胞瘤(glioblastoma)、神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤(gliosarcoma)、惡性膠質(zhì)瘤(malignant gliomas)、骨髓性白血病(myelogenous leukemia)、難治性漿細胞腫瘤、慢性粒單核細胞型白血病(chronic myelomonocytic leukemia)、濾泡性淋巴瘤、睫狀體和慢性黑色素瘤(ciliary body and chronic melanoma)、虹膜黑色素瘤、周期性兩眼間黑色素瘤(recurrent interocular melanoma)、目艮夕卜蔓延黑色素瘤(extraocular extension melanoma)、實體瘤、T細胞淋巴瘤、紅系淋巴瘤(erythroid lymphoma)、單核母細胞和單核細胞白血病(monoblastic and monocytic leukemia)、骨髓性白血病(myeloid leukemia)、腦腫瘤、腦脊膜瘤、脊髓瘤、甲狀腺癌、外套細胞淋巴瘤、非小細胞型肺癌、卵巢癌、前列腺癌、腎細胞癌、骨髓纖維化癥、伯基特氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、大細胞淋巴瘤禾口華氏巨球蛋白血癥(Waldenstrom，s macroglobulinemia)。來那度胺和顯著的潛在毒性相關(guān)，其包括人類出生缺陷；嗜中性白血球減少癥； 血小板減少癥；深部靜脈血栓形成；和肺栓塞。參見(http://WWW. fda. gov/cder/foi/ label/2006/021880s001. pdf)。因為其血液毒性，大多數(shù)服用來那度胺的患者需要在臨床試驗中進行劑量延緩或減少。還沒有臨床研究對暴露和安全性的關(guān)系進行評估。盡管來那度胺具有有利活性，對于治療以上提到的疾病和癥狀的新化合物還有持續(xù)的需求。
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定義術(shù)語“改善”和“治療”可互換地使用，二者都包括治療和預(yù)防療法。兩個術(shù)語都表示降低、抑制、減輕、減少、阻止、或者穩(wěn)定疾病的發(fā)生或進展(例如，這里討論的疾病或病癥)，減輕疾病的嚴重程度或者改進和疾病相關(guān)的病狀?！凹膊　笔侵讣毎?、組織或器官的正常功能受到損傷或干擾的任何狀況和病癥。應(yīng)該意識到，合成的化合物存在一些天然同位素豐度的變化體，其取決于合成中使用的化學(xué)物質(zhì)的來源。因此，來那度胺的制備將固有地包括少量氘化的同位素體。盡管存在變化，天然豐富且穩(wěn)定的氫的同位素的濃度對于本發(fā)明中化合物的穩(wěn)定同位素的取代程度是很小且不重要的。參見，例如 Wada，E and Hanba, Y, Seikagaku, 1994,66 15 ；Gannes, LZ ·入，Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol,1998,119 7250在本發(fā)明的化合物中，任何沒有特別指明為特定同位素的原子就代表為該原子的任意穩(wěn)定的同位素。除非另外指出，當一個位置特別指明為“H”或“氫”，應(yīng)理解為該位置具有天然豐度同位素組成的氫。還是除非另外聲明，當一個位置特別指明是“D”或“氘”，應(yīng)理解成該位置具有氘，且豐度為0. 015%，比氘的天然豐度高出至少3340倍(例如，結(jié)合有至少50. 1 %的氘)。本文所用的術(shù)語“同位素富集指數(shù)”是指特定同位素的同位素豐度和天然豐度的比例。在其他實施方式中，本發(fā)明化合物的每一個具體指明的氘原子的同位素富集指數(shù)是至少3500 (在每一個指明的氘原子處結(jié)合有52. 5 %的氘)、至少4000 (結(jié)合有60 % 的氘)、至少4500 (結(jié)合有67. 5 %的氘)、至少5000 (結(jié)合有75 %的氘)、至少5500 (結(jié)合有82. 5 %的氘)、至少6000 (結(jié)合有90 %的氘)、至少6333. 3 (結(jié)合有95 %的氘)、至少6466. 7 (結(jié)合有97 %的氘)、至少6600 (結(jié)合有99 %的氘)、或者至少6633. 3 (結(jié)合有 99. 5%的氘)。術(shù)語“同位素異數(shù)體”是指僅在同位素組成上不同于本發(fā)明的特定化合物的物種。術(shù)語“化合物”，當指代本發(fā)明的化合物時，是指具有相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的一組分子，除了可能在該分子的組成原子上存在同位素變化。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該清楚，用含有指定氘原子的具體化學(xué)結(jié)構(gòu)代表的化合物，將同時包括較少量在該結(jié)構(gòu)中在指定的氘位置的一處或更多處具有氫原子的同位素異數(shù)體。該同位素異數(shù)體在本發(fā)明化合物中的相對量，將依賴于許多因素，包括用于制造化合物的氘化反應(yīng)物的同位素純度，以及用于制備化合物的各個合成步驟中的氘結(jié)合的效率。然而，以上提出的該同位素異數(shù)體總的相對量將少于化合物的49.9%。在其他實施方式中，該同位素異數(shù)體總的相對量將少于化合物的 47. 5%、少于40%、少于32. 5%、少于25%、少于17. 5%、少于10%、少于5%、少于3%、少于1%、或者少于0. 5%。本發(fā)明也提供了本發(fā)明中化合物的鹽。本發(fā)明中化合物的鹽形成于酸和化合物的堿性基團例如氨基官能團之間，或者堿和化合物的酸性基團例如羧基官能團之間。根據(jù)另一個優(yōu)選實施方式，化合物是藥學(xué)可接受的酸加成鹽。本文所用的術(shù)語“符合制藥學(xué)要求”，是指在有足夠醫(yī)學(xué)理由的范圍內(nèi)，適合于人類或其他哺乳動物的組織接觸使用而沒有不適當?shù)亩拘?、刺激、過敏性反應(yīng)等，以及與合理的利益/風(fēng)險比率相稱的化合物?！八帉W(xué)可接受的鹽”指任何沒有毒性的鹽，其在給藥時，能夠直接地或間接地提供本發(fā)明的化合物?！八帉W(xué)可接受的抗衡離子”是鹽的離子部分，當將其為接受者給藥時從鹽上釋放時不具有毒性。通常被用來形成藥學(xué)可接受的鹽的酸包括無機酸，例如二硫化氫、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸，以及有機酸，包括對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、酸式酒石酸 (bitartaric acid)、抗壞血酸、順丁烯二酸、besylic acid、反丁烯二酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、對溴代苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相關(guān)的無機和有機酸。因此藥學(xué)可接受的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、 硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、一氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、 氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸酯、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽(propiolate)、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、 反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β -羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-ι-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。優(yōu)選的藥學(xué)可接受的酸加成鹽包括那些與無機酸例如氫氯酸和氫溴酸形成的鹽，并特別包括那些與有機酸例如順丁烯二酸形成的鹽。本發(fā)明的化合物含有一個或多個不對稱碳原子。這樣，本發(fā)明的化合物可以作為單獨的對映異構(gòu)體以及對映異構(gòu)體的混合物存在。因此，本發(fā)明的化合物將不僅包括消旋的混合物，還包括基本上不含其他對映異構(gòu)體的單獨的各對映異構(gòu)體。本文所用的術(shù)語“基本上不含其他對映異構(gòu)體”是指存在少于25%的其他對映異構(gòu)體，優(yōu)選少于10%的其他對映異構(gòu)體，更優(yōu)選少于5%的其他對映異構(gòu)體，最優(yōu)選少于2%的其他對映異構(gòu)體。獲得或合成對映異構(gòu)體的方法是本領(lǐng)域公知的，并且可以根據(jù)可行性應(yīng)用于最終的化合物或起始材料或中間產(chǎn)物。除非另外指出，當公開的化合物用沒有明確說明立體化學(xué)的結(jié)構(gòu)命名或者描述并具有一個或更多的手性中心時，應(yīng)該理解為代表該化合物所有可能的立體異構(gòu)體。本文所用的術(shù)語“穩(wěn)定的化合物”是指具有充分的穩(wěn)定性以允許制造、并且在充分長的時間內(nèi)保持化合物的完整性以用于本文詳細說明的用途(例如，制成治療產(chǎn)品、用于制造治療化合物的中間產(chǎn)物、可分離或可儲存的中間產(chǎn)物化合物、治療應(yīng)答于治療試劑的疾病或病狀)的化合物。“D”是指氘。“立體異構(gòu)體”指對映異構(gòu)體和非對映體。“叔”、“t”和“t_”都指代叔/第三。“US”指美國。貫穿整個說明書，術(shù)語“每個Y”、“每個Z”和“每個W”分別指代所有“Y”基團(例如，Y1和Y2)、所有“Z”基團(例如，mt和Z5)，以及所有“W”基團(例如，W1, W2, W3 和 W4)。治療用化合物根據(jù)一個實施方式，本發(fā)明提供了式I的化合物或其鹽
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z5是氘。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中W^W2和W3是相同的。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中W^W2和W3同時為氫。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Ζ1、Z2、Z3和Z4是相同的。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中Ζ1、Z2、Z3、Z4和Z5同時為氘。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中每個Y同時為氘。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中任何沒有指明為氘的原子均以其天然的同位素豐度存在。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為式Ia或Λ的化合物
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中所述化合物選自
12.一種無熱原的藥物組合物，其包括如權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其額外地包括選自培美曲塞、托泊替康、多柔比星、 硼替佐米、吉西他濱、氮烯唑胺、地塞米松、克拉霉素、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體、長春新堿、地卡德隆、阿扎胞苷、利妥昔單抗、潑尼松、多西他賽、美法侖及其組合的第二治療劑。
14.一種治療對其有需要的患者中的疾病或癥狀的方法，所述疾病或癥狀選自骨髓增生異常綜合癥、多發(fā)性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤；乳頭狀和濾泡性甲狀腺癌；前列腺癌； 慢性淋巴細胞性白血病、淀粉樣變性、I型復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征、惡性黑色素瘤、神經(jīng)根病、 骨髓纖維化癥、成膠質(zhì)細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤、惡性膠質(zhì)瘤、骨髓性白血病、難治性漿細胞腫瘤、慢性骨髓單核細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、睫狀體和慢性黑色素瘤、虹膜黑色素瘤、周期性兩眼間黑色素瘤、眼外蔓延黑色素瘤、實體瘤、T細胞淋巴瘤、紅系淋巴瘤、單核母細胞和單核細胞白血??；骨髓性白血病、腦腫瘤、腦脊膜瘤、脊髓瘤、甲狀腺癌、外套細胞淋巴瘤、 非小細胞型肺癌、卵巢癌、前列腺癌、腎細胞癌、骨髓纖維化癥、伯基特氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、大細胞淋巴瘤或華氏巨球蛋白血癥，所述方法包括將如權(quán)利要求12所述的組合物給予患者的步驟。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述疾病是骨髓增生異常綜合癥或多發(fā)性骨髓瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的取代的二氧代哌啶基鄰苯二甲酰亞胺衍生物及其藥學(xué)可接受的酸加成鹽。本發(fā)明也提供了包括本發(fā)明化合物的組合物以及該組合物在治療可有利地用免疫調(diào)節(jié)劑治療的疾病和癥狀的方法中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/445GK102245023SQ200980150592
公開日2011年11月16日 申請日期2009年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月14日
發(fā)明者R·通 申請人:康瑟特制藥公司