專利名稱：4-氨基甲酰氧基-哌啶-1-羧酸酯膽甾醇吸收抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
酶類膽甾醇酯水解酶(CEH)和酰基輔酶膽甾醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)一直與外源膽甾醇的重新酯化和吸收有連帶關(guān)系?，F(xiàn)已證實，從胰液中除去CEH會造成小鼠血流中膽甾醇攝入量減少80％〔Hoisie，生物化學(xué)雜志，262期，260-264頁(1987)〕。有許多文獻(xiàn)證明了高血清膽甾醇水平與冠狀血管疾病之間的聯(lián)系；因此，本發(fā)明的化合物可用于治療動脈粥樣硬化、家族血膽甾醇過多、高血脂以及類似的疾病。
背景技術(shù)：
Hoisie等人發(fā)表在生物化學(xué)雜志，262-期，260頁(1987)上的文章討論了N-烷基氨基甲酸對硝基苯酯對膽甾醇酯酶的不可抑制作用和膽甾醇-N-烷基氨基甲酸酯對膽甾酯酶的可抑制作用。在我們共同擁有的美國專利5,169,844中公開了新的1-〔(4-苯氧基苯氧基)羰基〕-4-哌啶醇的氨基甲酰酯，這種酯是膽甾醇吸收抑制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一系列能抑制膽甾醇吸收的新化合物，或其藥物上可接受的鹽，這類化合物的通式如下 其中p是0、1、2、3、或4；Z是-Ar1、-Ar1-Ar2、-Ar1-O-Ar2、-Ar1-S-Ar2、 -Ar1-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CH2)1-20-O-Ar2、-Ar1-O-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CR6＝CR6)1-3-Ar2或-Ar1-NR7-Ar2，其中R6是氫或C1-C8烷基，R7是氫、C1-C8烷基、C1-C8烷羰基或C1-C8烷氧羰基；Ar1和Ar2獨(dú)立地選自苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、噁唑基苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、茚基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并三唑、咔唑基、苯并咪唑基、或芴基，且Ar1和Ar2獨(dú)立地可任選地被下列基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-CO2H、C1-C20烷基、C2-C20鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基-O-(C1-C20-烷基)-、C1-C20烷基-O-(C1-C20-烷基)-O-、三氟甲基、C1-C20烷羰基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C20烷羰氧基、C1-C20烷氧羰基、一或二C1-C20烷氨羰基、四唑基、-OH、-(CH2)1-6-OH、-SH、-NH2或-(CH2)1-6-NR8R9，其中R8是C1-C20烷基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基，R9是氫或C1-C20烷基，或者R8和R9與插在中間氮原子一起形成一個下式所示的雜環(huán) 其中q是0、1、或2，r是1或2，u是0、1或2，R10是C1-C8烷基，X是-O-、-S-、-NR11-，其中R11是H、C1-C20烷基或芐基，或-CR12R13-，其中R12是H、OH、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷羰氧基、Ar1或-(CH2)1-10-Ar1，R13是H、C1-C20烷基，或者R12和R13與插在中間的碳原子一起形成3-8元的碳環(huán)；
A是選自下列的橋接基團(tuán)含1-20個碳的飽和或不飽和的直鏈或支鏈的烴鏈，可以有1-6個烯烴和/或炔烴不飽和部位；下式所示的基團(tuán)-(CH2)m-W-(CH2)n-其中m和n是1-19，m＋n是2-20，W是選自下述的基團(tuán)-O-、-S-，或-NR14-，其中R14是氫、C1-C20烷基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基，或芐基；下式所示的基團(tuán) 其中b和c是1-20，b＋c是1-20，Y選自下列基團(tuán) 其中R15是H，C1-C8烷基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基，或芐基；或者A與R1和插在中間的氮原子一起形成一個下式所示的雜環(huán)基
式中S是0、1、2、3或4，t是0-15，R16是R17獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷羰基、羥基、氰基、C1-C8烷羰氧基，或-(CH2)0-6-NR18R19，其中R18是C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基，或C1-C8烷羰基，R19是氫或C1-C8烷基；R1是H、C1-C8烷基、苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可任選地被C1-C6烷基取代，或者與A一起形成一個如上所述的雜環(huán)；R2和R3獨(dú)立地是C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷羰基、羥基、氰基、C1-C8烷羰氧基，或-(CH2)0-6-NR18R19，其中R18是C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基，或C1-C8烷羰基，R19是氫或C1-C8烷基；R4和R5獨(dú)立地是氫、C3-C20烷基、C2-C20鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、-(CH2)1-20-(C3-C10環(huán)烷基)、-(CH2)1-20-Ar1，或-(CH2)1-20NR20R21，其中R20是C1-C20烷基、C2-C20鏈烯基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基或芐基；R21是氫或C1-C20烷基，其中Ar1如上述所定義，或者R4和R5與插在中間的氮一起形成一個下式所示的雜環(huán)基 式中r、q、u、R10和X的定義同上。
在上述化合物中，Z的含義優(yōu)選Z是-Ar1、-Ar1-Ar2、-Ar1-O-Ar2、-Ar1-S-Ar2、 -Ar1-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CH2)1-20-O-Ar2、-Ar1-O-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CR6＝CR6)1-3-Ar2其中R6是H或C1-C8烷基，或-Ar1-NR7-Ar2其中R7是氫、C1-C8烷基、C1-C8烷羰基或C1-C8烷氧羰基、Ar1和Ar2選自苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、茚基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咔唑基、苯并咪唑基或芴基；且Ar1和Ar2可任選地被下列基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-CO2H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8鏈烯基、三氟甲基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C8烷羰基、C1-C8烷氧羰基、C1-C8烷羰氧基、-NH2、-(CH2)1-6-NR8R9，其中R8是C1-C8烷基、C1-C8烷羰基或C1-C8烷氧羰基，R9是氫或C1-C8烷基。
在本發(fā)明化合物的一般敘述中，優(yōu)選的橋接基團(tuán)A是含1-20個碳的飽和或不飽和的直鏈或支鏈的烴鏈，可以有1-6個烯烴和/或炔烴不飽和部位；下式所示的基團(tuán)-(CH2)m-W-(CH2)n-其中m和n是1-19，m＋n是2-20，W是選自下述的基團(tuán)-O-、-S-，或-NR14-，其中R14是氫、C1-C8烷基、C1-C8烷羰基、C1-C8烷氧羰基，或芐基；下式所示的基團(tuán) 其中b和c是1-20，b＋c是1-20，Y選自下列基團(tuán) 或者A與R1和插在中間的氮一起形成一個下式所示的雜環(huán)基 其中S是0、1、2或3，t是0-15。
此外，對于R4和R5，優(yōu)選的含義獨(dú)立地是氫、C3-C20烷基、C2-C8鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、-(CH2)1-10-(C3-C10環(huán)烷基)、-(CH2)1-10Ar1、-(CH2)1-10-NR20R21，其中R20是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C1-C8烷羰基、C1-C8烷氧羰基或芐基，R21是氫或C1-C8烷基，或者R4和R5與插在中間的氮一起形成下式所示的雜環(huán)基 其中q是0、1或2，r是1或2，u是0、1或2，R10是C1-C8烷基，X是-O-、-S-、-NR11-，其中R11是氫、C1-C8烷基或芐基，或者X是CR12R13，其中R12是氫、羥基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基，R13是氫或C1-C8烷基，或者R12和R13與插在中間的碳一起形成一個3-8元的碳環(huán)。
按照式I的更優(yōu)選的化合物是如下定義的那些化合物，其中Z是-Ar1-O-Ar2，R1是H、C1-C8烷基，或苯基-(CH2)1-6-；A是C1-C20亞烷基，R2和R3是H，p是2，R4是C3-C20烷基、C2-C20鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、-(CH2)1-10-Ar1，其中Ar1是苯基，R5是H，或者R4和R5與插在中間的氮一起形成一個下式所示的雜環(huán)基 其中r和q是1，X是CH2或CR12R13，其中R12和R13與插在中間的碳一起形成一個3-8元環(huán)。
式I的最優(yōu)選的化合物是如下定義的那些化合物，其中Z是4-苯氧基苯基，R1是H，A是己基，p是2，R2和R3是H，R4是己基、癸基、環(huán)己基，或苯丁基，R5是H，或者R4和R5與插在中間的氮一起形成哌啶或8-氮雜螺〔5.4〕癸烷。
在本發(fā)明的新化合物的上述說明中，“烷基”這一術(shù)語，單獨(dú)使用，或與連接基團(tuán)或官能基團(tuán)，如羰基、羰氧基，或氨基一起使用，均包括含有規(guī)定數(shù)目碳原子的支鏈和直鏈烴基；術(shù)語“鏈烯基”包括含有1-3個雙鍵的支鏈或直鏈的鏈烯烴?！巴檠趸边@一術(shù)語，單獨(dú)使用，或與連接基團(tuán)或官能基團(tuán)，如羰基或氨基甲?；黄鹗褂?，均指烷基-O-這樣的部分，其中烷基如上所述。術(shù)語“環(huán)烷氧基”是指一個-O-環(huán)烷基基團(tuán)，其中該基團(tuán)的環(huán)烷基部分含有規(guī)定的碳原子數(shù)。Ar1或Ar2上取代基的數(shù)目和位置取決于取代基的大小和可得性，可通過商業(yè)渠道得到或按標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)方法制備，有機(jī)合成領(lǐng)域中的技術(shù)人員定能知道這些限制。就一般而論，1-3個取代基是允許的，但氟或氯例外，氟或氯可以有至多5個，如當(dāng)Z的起始材料是五氟苯酚時。術(shù)語“藥物上可接受的鹽”包括可由本發(fā)明的堿性化合物與藥物上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及類似的酸形成的酸加成鹽，由本發(fā)明的酸性化合物與藥物上可接受的金屬陽離子，如鈉、鉀、鎂或鈣形成的堿性鹽、銨鹽或胺鹽如三乙胺鹽，或由本發(fā)明的堿性化合物與藥物上可接受的烷基或芳烷基鹵化物，如甲基溴或芐基溴形成的季銨鹽。本發(fā)明的化合物可以轉(zhuǎn)化成溶劑化物或水合物的形式。應(yīng)當(dāng)理解的是，這些化合物的名稱本身包含了這種簡單的溶劑化物和水合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物可方便地按方案I所示的合成反應(yīng)制備。為說明起見，示出了下面具體實例化合物的合成方法。其它具有不同選擇的變量Z、R1、A、R2、R3、P、R4和R5的化合物可以通過適當(dāng)替換中間體或試劑來制備，所述中間體或試劑可從市場上購買或按標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)方法合成。另外一些制備式I化合物的方法對于本技術(shù)領(lǐng)域中的行家來說可能是很清楚的。
方案I 下列具體實例的目的在于說明本發(fā)明，而無意限制其公開內(nèi)容。
實例1碳酸(4-硝基苯基)酯(4-苯氧基苯基)酯在氮?dú)夥障掠?.5小時內(nèi)將4-苯氧基苯酚(50g，0.27mol)和吡啶(22ml，0.27mol)在500ml二氯甲烷中的溶液逐滴加入到在室溫下的氯甲酸4-硝基苯基酯(54g，0.27mol)的溶液中。加完后在室溫下攪拌過夜進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)混合物用1N HCl萃取2次、用飽和NaCO3溶液萃取多次，干燥(MgSO4)后在減壓下脫除溶劑，得到94.86g淺黃色結(jié)晶狀固體。用二氯甲烷/二異丙醚重結(jié)晶后得到69.13g(73％)標(biāo)題化合物，呈淺褐色結(jié)晶狀固體，熔點113-115℃。
C19H13NO6的元素分析計算值C，64.96，H，3.73，N，3.99；實測值C，64.63，H，3.89，N，3.93。
實例2(6-羥基己基)氨基甲酸4-苯氧基苯基酯在氮?dú)夥障聦嵗?制得的碳酸酯(10.0g，28.4mmol)在75ml二氯甲烷中的溶液滴加到在冰浴溫度下的6-氨基-1-己醇(3.34g，28.4mmol)和三乙胺(19.8ml，142mmol)在100ml二氯甲烷中的溶液中。反應(yīng)混合物在冰浴溫度下攪拌約8小時，然后在室溫下過夜。反應(yīng)混合物用1NHCl萃取1次，用飽和Na2CO3萃取多次，干燥(MgSO4)后在減壓下脫除溶劑得到8.1g固體物。用二異丙醚對該固體物進(jìn)行重結(jié)晶后得到6.55g(70％)白色晶狀固體標(biāo)題化合物，溶點72-75℃。
C19H23NO4的元素分析計算值C，69.28，H，7.04，N，4.25；實測值C，69.20，H，7.12，N，4.14。
實例36-(4-硝基苯氧基羰氧基)-己基氨基甲酸4-苯氧基苯基酯在氮?dú)夥障聦⑶懊娌襟E制得的醇(5.67g，17.2mmol)和吡啶(1.39ml，17.2mmol)在75ml二氯甲烷中的溶液滴加到在冰浴溫度下的氯甲酸4-硝基苯基酯(3.47g，17.2mmol)在50ml二氯甲烷中的溶液中。加完后撤去冷卻浴，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用1N HCl萃取1次，用飽和Na2CO3萃取多次，干燥(MgSO4)后在減壓下脫除溶劑得到10.01g淺黃色結(jié)晶狀固體。該固體物用二氯甲烷/二異丙醚重結(jié)晶1次，用二氯甲烷重結(jié)晶2次后得到5.17g(61％)灰白色結(jié)晶狀固體標(biāo)題化合物，熔點102-104℃。
C26H26N2O8元素分析計算值C，63.15，H，5.30，N，5.67；實測值C，62.80，H，5.22，N，5.91。
實例44-羥基哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧基苯基)-氧羰氨基〕-己酯在氮?dú)夥障聦?-羥基哌啶(2.21g，21.8mmol)和三乙胺(17.5ml，91mmol)在100ml二氯甲烷中的溶液滴加到在室溫下的實例3制得的碳酸酯(9.0g，18.2mmol)在100ml二氯甲烷中的溶液中。加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用1N HCl萃取1次，用飽和Na2CO3萃取多次，干燥(MgSO4)后在減壓下脫除溶劑得到13.6g黃色油狀物。用己烷/乙酸乙酯作洗脫液將該油在硅膠(230-400目)上進(jìn)行提純得到5.87g(71％)標(biāo)題化合物，呈白色臘狀固體，熔點48-55℃。
C25H32N2O6的元素分析計算值C，65.77，H，7.06，N，6.13；實測值C，65.41，H，7.14，N，5.98。
實例54-(4-硝基苯氧基羰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧基苯基)-氧羰氨基〕-己酯在氮?dú)夥障聦嵗?制得的醇(5.87g，12.9mmol)和吡啶(1.0ml，12.9mmol)在50ml二氯甲烷中的溶液滴加到在室溫下的氯甲酸4-硝基苯基酯(2.06g，12.9mmol)在50ml二氯甲烷中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約48小時。再加入2.6g(12.9mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯，將混合物回流約24小時。反應(yīng)混合物用1N HCl萃取1次，用飽和Na2CO3萃取多次，干燥(MgSO4)后在減壓下脫除溶劑得到6.82g黃色油狀物。用乙酸乙酯/二氯甲烷的混合物作洗脫液將該油在硅膠(230-400目)上進(jìn)行提純，然后將分離出的物質(zhì)用二異丙醚重結(jié)晶，得到1.84g(22％)結(jié)晶狀固體標(biāo)題化合物，熔點93-94℃。
C32H35N3O10的元素分析計算值C，61.83，H，5.68，N，6.76；實測值C，62.08，H，5.60，N，6.76。
實例64-(己基氨基甲酰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧基苯基)-氧羰氨基〕-己酯在氮?dú)夥障聦⒓喊?510μl，3.86mmol)和三乙胺(2.24ml，16.1mmol)在30ml二氯甲烷中的溶液滴加到在冰浴溫度下的實例5制得的碳酸酯(2.0g，3.22mmol)在30ml二氯甲烷中的溶液中。加完后撤去冷卻浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。再加入213μl(1.61mmol)己胺，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)混合物用1N HCl萃取1次，用飽和Na2CO3萃取多次，干燥(MgSO4)后在減壓下脫除溶劑得到1.79g紅色固體物。用二異丙醚將該固體物重結(jié)晶得到1.32g(70％)白色結(jié)晶狀固體標(biāo)題化合物，熔點84-86℃。
C32H35N3O10的元素分析
計算值C，65.84，H，7.77，N，7.20；實測值C，65.93，H，7.64，N，7.14。
實例78-氮雜-螺〔4.5〕癸烷-8-羧酸1-{6-〔(4-苯氧基苯基)-氧羰氨基〕-己氧羰基}-哌啶-4-基酯在氮?dú)夥障聦?-氮雜-螺〔4.5〕癸烷鹽酸鹽(791mg，4.50mmol)和三乙胺(2.24ml，16.1mmol)在20ml無水二甲基甲酰胺中的溶液滴加到實例5制得的碳酸酯(2.00g，3.22mmol)在25ml無水二甲基甲酰胺中的溶液中。加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用1N HCl萃取1次，用飽和Na2CO3然后用水萃取多次，干燥(MgSO4)后在減壓下脫除溶劑得到1.65g油狀物。用20％乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脫液將該油在硅膠(230-400目)上提純，得到1.01g(52％)標(biāo)題化合物，呈淺黃色油狀物。MS[M＋H]+622。
C35H47N3O7的元素分析計算值C，67.61，H，7.62，N，6.76；實測值C，66.02，H，7.44，N，6.48。
實例84-(癸基氨基甲酰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧基苯基)-氧羰氨基〕-己酯在氮?dú)夥障聦⒐锇?772mg，386mmol)和三乙胺(2.24ml，16.1mmol)在30ml二氯甲烷中的溶液滴加到實例5制得的碳酸酯(2.0g，3.22mmol)在30ml冰浴溫度下的二氯甲烷中的溶液中。加完后撤去冷卻浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約48小時。反應(yīng)混合物用1NHCl萃取1次，用飽和Na2CO3萃取多次，干燥(MgSO4)后在減壓下脫除溶劑，得到1.90g結(jié)晶狀固體。用10％-20％乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脫液將該固體物在硅膠(230-400目)上提純，然后用二異丙醚/二氯甲烷將分離出的物質(zhì)進(jìn)行重結(jié)晶得到672mg(33％)白色結(jié)晶狀固體標(biāo)題化合物，熔點87-91℃。
C36H53N3O7的元素分析計算值C，67.58，H，8.35，N，6.57；實測值C，67.30，H，8.30，N，6.39。
實例94-(環(huán)己基氨基甲酰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧基-苯基)-氧羰氨基〕-己酯在氮?dú)夥障聦h(huán)己胺(442mg，3.86mmol)和三乙胺(2.24ml，16.1mmol)在30ml二氯甲烷中的溶液滴加到實例5制得的碳酸酯(2.0g，3，22mmol)在30ml冰浴溫度下的二氯甲烷中的溶液中。加完后撤去冷卻浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約48小時。反應(yīng)混合物用1NHCl萃取1次，用飽和Na2CO3萃取多次，干燥(MgSO4)后在減壓下脫除溶劑，得到1.92g臘狀黃色固體。用20％乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脫液將該固體物在硅膠(230-400目)上進(jìn)行提純，得到884mg(47％)白色結(jié)晶狀固體標(biāo)題化合物，熔點138-142℃。
C32H43N3O7的元素分析計算值C，66.07，H，7.45，N，7.22；實測值C，65.90，H，7.58，N，6.99。
實例104-(4-苯基丁基-氨基甲酰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧基苯基)-氧羰氨基〕-己酯在氮?dú)夥障聦?-苯基丁胺(610μl，3.86mmol)和三乙胺(2，2.24ml，16.1mmol)在30ml二氯甲烷中的溶液滴加到實例5制得的碳酸酯(2.0g，3.22mmol)在30ml冰浴溫度下的二氯甲烷中的溶液中。加完后撤去冷卻浴，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。再加入204μl(1.29mmol)4-苯基丁胺和180μl(1.29mmol)三乙胺，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約7小時。反應(yīng)混合物用1N HCl萃取1次，用飽和Na2CO3萃取多次，干燥(MgSO4)后在減壓下脫除溶劑，得到2.02g結(jié)晶狀固體。用5％-20％乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脫液將該固體在硅膠(230-400目)上進(jìn)行提純得到1.43g(70％)白色結(jié)晶狀固體標(biāo)題化合物，熔點84-86℃。
C36H45N3O7的元素分析計算值C，68.44，H，7.18，N，6.65；實測值C，68.53，H，7.19，N，6.65。
實例114-(哌啶-1-羰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧基苯基)-氧羰氨基〕-己酯在氮?dú)夥障聦⑦哙?382μl，3.86mmol)和三乙胺(2，2.24ml，16.1mmol)在30ml二氯甲烷中的溶液滴加到實例5制得的碳酸酯(2.0g，3.22mmol)在30ml冰浴溫度下的二氯甲烷中的溶液中。加完后撤去冷卻浴，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用1N HCl萃取1次，用飽和Na2CO3萃取多次，干燥(MgSO4)后在減壓下脫除溶劑，得到1.85g油狀物。用5％-20％乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脫液將該油狀物在硅膠(230-400目)上進(jìn)行提純，得到1.23g(68％)白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物，熔點56-61℃。
C31H41N3O7元素分析計算值C，65.59，H，7.28，N，7.40；實測值C，65.57，H，7.28，N，7.35。
藥理學(xué)下面給出體外和體內(nèi)試驗，其生物學(xué)結(jié)果列于表1中。
體外試驗本發(fā)明化合物抑制膽甾醇酯形成，從而擾亂并防止膽甾醇同化到淋巴系統(tǒng)，最后進(jìn)入血流中的能力是按照類脂研究雜志(J.of LipidResearch)，25期，第389頁(1984)，F(xiàn)ield方法確定的，即通過在緩沖的膽甾醇酯酶〔(EC3.1.1.13)西格瑪公司，美國，Mo.卅，路易斯大街，C-1892號，取自牛胰臟〕存在下，將該化合物與膽甾醇和油酸的混合物一起在37℃保溫培育，然后測定所生成的酯量。
體內(nèi)試驗體內(nèi)膽甾醇吸收的研究用正常小鼠進(jìn)行，其方法是用被試化合物在丙二醇和橄欖油中的溶液對小鼠進(jìn)行口服投藥，接著用〔4-14C〕膽甾醇在丙二醇和橄欖油中的溶液進(jìn)行口服投藥，換句話說，按Cayen等人的方法進(jìn)行，參見類脂研究雜志，20期，第162頁(1979)。投藥6小時后測定血清放射活性。研究結(jié)果以相對于對照試樣百分?jǐn)?shù)的減少值列于表1中。
表1
可見本發(fā)明有代表性的化合物可以減少膽甾醇吸收到血液中，因此可以用來治療動脈粥樣硬化、家族血膽甾醇過多、高血酯及希望減少膽甾醇吸收的類似疾病。本發(fā)明的抗血膽甾醇過多劑用于治療時所要求的劑量可根據(jù)所選擇的具體化合物以及患者的年齡和要治療的疾病的嚴(yán)重程度和性質(zhì)加以改變。治療初期，劑量應(yīng)較低，隨后如有必要可以加大劑量，以產(chǎn)生所需的效果。通常，本發(fā)明的化合物最好以能提供有效的治療效果而又不會產(chǎn)生任何有害或有毒的副反應(yīng)的濃度投藥。如表中所列出的，根據(jù)本發(fā)明的典型的抗血膽甾醇過多劑的體內(nèi)試驗效果，其起始劑量可為約0.5-6mg/kg，預(yù)定最大劑量約100mg/kg。優(yōu)選劑量范圍是約1-50mg/kg。
藥物組合物式(I)化合物可以配制成諸如片劑、膠囊之類的口服劑型。該化合物可以單獨(dú)投藥，或與傳統(tǒng)載體，如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點臘、可可脂等混合后投藥。還可以使用稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘結(jié)劑、藥片崩解劑等。此類化合物可以制成含或不含其它載體的膠囊。在所有情況下，所述組合物中活性成分(固體和液體)的比例最后應(yīng)能足以產(chǎn)生對口服投藥而言所要求的活性。這類化合物也可以非經(jīng)腸輸注給藥，在這種情況下，其使用劑型是一種無菌溶液，其中含有其它溶質(zhì)，例如足量的生理鹽水或葡萄糖，使該溶液成為等滲溶液。
權(quán)利要求
1.下式所示的化合物或其藥物上可接受的鹽 其中P是0、1、2、3、或4；Z是-Ar1、-Ar1-Ar2、-Ar1-O-Ar2、-Ar1-S-Ar2、 -Ar1-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CH2)1-20-O-Ar2、-Ar1-O-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CR6＝CR6)1-3-Ar2或-Ar1-NR7-Ar2，其中R6是氫或C1-C8烷基，R7是氫、C1-C8烷基、C1-C8烷羰基或C1-C8烷氧羰基；Ar1和Ar2獨(dú)立地選自苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、噁唑基苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、茚基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并三唑、咔唑基、苯并咪唑基、或芴基，且Ar1和Ar2獨(dú)立地可任選地被下列基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-CO2H、C1-C20烷基、C2-C20鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基-O-(C1-C20-烷基)-、C1-C20烷基-O-(C1-C20-烷基)-O-、三氟甲基、C1-C20烷羰基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C20烷羰氧基、C1-C20烷氧羰基、一或二C1-C20烷氨羰基、四唑基、-OH、-(CH2)1-6-OH、-SH、-NH2或-(CH2)1-6-NR8R9，其中R8是C1-C20烷基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基，R9是氫或C1-C20烷基，或者R8和R9與插在中間氮原子一起形成一個下式所示的雜環(huán) 其中q是0、1、或2，r是1或2，u是0、1或2，R10是C1-C8烷基，X是-O-、-S-、-NR11-，其中R11是H、C1-C20烷基或芐基，或-CR12R13-，其中R12是H、OH、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷羰氧基、Ar1或-(CH2)1-10-Ar1，R13是H、C1-C20烷基，或者R12和R13與插在中間的碳原子一起形成3-8元的碳環(huán)；A是選自下列的橋接基團(tuán)含1-20個碳的飽和或不飽和的直鏈或支鏈的烴鏈，可以有1-6個烯烴和/或炔烴不飽和部位；下式所示的基團(tuán)-(CH2)m-W-(CH2)n-其中m和n是1-19，m＋n是2-20，W是選自下述的基團(tuán)-O-、-S-，或-NR14-，其中R14是氫、C1-C20烷基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基，或芐基；下式所示的基團(tuán) 其中b和c是1-20，b＋c是1-20，Y選自下列基團(tuán) 其中R15是H，C1-C8烷基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基，或芐基；或者A與R1和插在中間的氮原子一起形成一個下式所示的雜環(huán)基 式中S是0、1、2、3或4，t是0-15，R16和R17獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷羰基、羥基、氰基、C1-C8烷羰氧基，或-(CH2)0-6-NR18R19，其中R18是C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基，或C1-C8烷羰基，R19是氫或C1-C8烷基；R1是H、C1-C8烷基、苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可任選地被C1-C6烷基取代，或者與A一起形成一個如上所述的雜環(huán)；R2和R3獨(dú)立地是C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷羰基、羥基、氰基、C1-C8烷羰氧基，或-(CH2)0-6-NR18R19，其中R18是C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基，或C1-C8烷羰基，R19是氫或C1-C8烷基；R4和R5獨(dú)立地是氫、C3-C20烷基、C2-C20鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、-(CH2)1-20-(C3-C10環(huán)烷基)、-(CH2)1-20-Ar1，或-(CH2)1-20NR20R21，其中R20是C1-C20烷基、C2-C20鏈烯基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基或芐基；R21是氫或C1-C20烷基，其中Ar1如上述所定義，或者R4和R5與插在中間的氮一起形成一個下式所示的雜環(huán)基 式中r、q、u、R10和X的定義同上。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中p是1、2或3；Z是-Ar1、-Ar1-Ar2、-Ar1-O-Ar2、-Ar1-S-Ar2、 -Ar1-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CH2)1-20-O-Ar2、-Ar1-O-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CR6＝CR6)1-3-Ar2其中R6是H或C1-C8烷基，或-Ar1-NR7-Ar2其中R7是氫、C1-C8烷基、C1-C8烷羰基或C1-C8烷氧羰基、Ar1和Ar2選自苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、茚基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咔唑基、苯并咪唑基或芴基；且Ar1和Ar2可任選地被下列基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-CO2H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8鏈烯基、三氟甲基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C8烷羰基、C1-C8烷氧羰基、C1-C8烷羰氧基、-NH2、-(CH2)1-6-NR8R9，其中R8是C1-C8烷基、C1-C8烷羰基或C1-C8烷氧羰基，R9是氫或C1-C8烷基；A是含1-20個碳的飽和或不飽和的直鏈或支鏈的烴鏈，可以有1-6個烯烴和/或炔烴不飽和部位；下式所示的基團(tuán)-(CH2)m-W-(CH2)n-其中m和n是1-19，m＋n是2-20，W是選自下述的基團(tuán)-O-、-S-，或-NR14-，其中R14是氫、C1-C8烷基、C1-C8烷羰基、C1-C8烷氧羰基，或芐基；下式所示的基團(tuán) 其中b和c是1-2，b＋c是1-20，Y選自下列基團(tuán) 或者A與R1和插在中間的氮一起形成一個下式所示的雜環(huán)基 其中S是0、1、2或3，t是0-15。R1是H，C1-C8烷基、苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可任選地被C1-C6烷基取代，或者與A一起形成一個如上所述的雜環(huán)；R2和R3獨(dú)立地是C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷羰基、羥基、氰基、C1-C8烷羰氧基，或-(CH2)0-6-NR18R19，其中R18是C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基，或C1-C8烷羰基，R19是氫或C1-C8烷基；R4和R5獨(dú)立地是氫、C3-C20烷基、C2-C8鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、-(CH2)1-10-(C3-C10環(huán)烷基)、-(CH2)1-10Ar1、-(CH2)1-10-NR20R21，其中R20是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C1-C8烷羰基、C1-C8烷氧羰基或芐基，R21是氫或C1-C8烷基，或者R4和R5與插在中間的氮一起形成下式所示的雜環(huán)基 其中q是0、1或2，r是1或2，u是0、1或2，R10是C1-C8烷基，X是-O-、-S-、-NR11-，其中R11是氫、C1-C8烷基或芐基，或者X是CR12R13，其中R12是氫、羥基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基，R13是氫或C1-C8烷基，或者R12和R13與插在中間的碳一起形成一個3-8元的碳環(huán)。
3.按照權(quán)利要求2的化合物，其中Z是-Ar1-O-Ar2，R1是H，C1-C8烷基，或苯基-(CH2)1-6-；A是C1-C20亞烷基，R2和R3是H，p是2，R4是C3-C20烷基、C2-C20鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、-(CH2)1-10-Ar1，其中Ar1是苯基，R5是H，或者R4和R5與插在中間的氮一起形成一個下式所示的雜環(huán)基 其中r和q是1，X是CH2或CR12R13，其中R12和R13與插在中間的碳一起形成一個3-8元環(huán)。
4.按照權(quán)利要求3的化合物，其中Z是4-苯氧基苯基，R1是H，A是己基，p是2，R2和R3是H，R4是己基、癸基、環(huán)己基，或苯丁基，R5是H，或者R4和R5與插在中間的氮原子一起形成哌啶或8-氮雜螺〔5.4〕癸烷。
5.按照權(quán)利要求4的化合物，該化合物選自4-(己基氨基甲酰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧基苯基)-氧羰氨基〕-己酯，8-氮雜-螺〔4.5〕癸烷-8-羧酸1-{6-〔(4-苯氧基苯基)-氧羰氨基〕-己氧羰基}-哌啶-4-基酯，4-(癸基氨基甲酰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧基苯基)-氧羰氨基〕-己酯，4-(環(huán)己基氨基甲酰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧基-苯基)-氧羰氨基〕-己酯，4-(4-苯基丁基-氨基甲酰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧基苯基)-氧羰氨基〕-己酯，或4-(哌啶-1-羰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧基苯基)-氧羰氨基〕-己酯。
6.減少哺乳動物中通過腸壁的膽甾醇吸收的方法，該方法包括用治療有效量的下式所示的化合物或其藥物上可接受的鹽對所述哺乳動物進(jìn)行內(nèi)部投藥 其中P是0、1、2、3、或4；Z是-Ar1、-Ar1-Ar2、-Ar1-O-Ar2、-Ar1-S-Ar2、 -Ar1-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CH2)1-20-O-Ar2、-Ar1-O-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CR6＝CR6)1-3-Ar2或-Ar1-NR7-Ar2，其中R6是氫或C1-C8烷基，R7是氫、C1-C8烷基、C1-C8烷羰基或C1-C8烷氧羰基；Ar1和Ar2獨(dú)立地選自苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、茚基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并三唑、咔唑基、苯并咪唑基、或芴基，且Ar1和Ar2獨(dú)立地可任選地被下列基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-CO2H、C1-C20烷基、C2-C20鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基-O-(C1-C20-烷基)-、C1-C20烷基-O-(C1-C20-烷基)-O-、三氟甲基、C1-C20烷羰基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C20烷羰氧基、C1-C20烷氧羰基、一或二C1-C20烷氨羰基、四唑基、-OH、-(CH2)1-6-OH、-SH、-NH2或-(CH2)1-6-NR8R9，其中R8是C1-C20烷基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基，R9是氫或C1-C20烷基，或者R8和R9與插在中間氮原子一起形成一個下式所示的雜環(huán) 其中q是0、1、或2，r是1或2，u是0、1或2，R10是C1-C8烷基，X是-O-、-S-、-NR11-，其中R11是H、C1-C20烷基或芐基，或-CR12R13-，其中R12是H、OH、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷羰氧基、Ar1或-(CH2)1-10-Ar1，R13是H、C1-C20烷基，或者R12和R13與插在中間的碳原子一起形成3-8元的碳環(huán)；A是選自下列的橋接基團(tuán)含1-20個碳的飽和或不飽和的直鏈或支鏈的烴鏈，可以有1-6個烯烴和/或炔烴不飽和部位；下式所示的基團(tuán)-(CH2)m-W-(CH2)n-其中m和n是1-19，m＋n是2-20，W是選自下述的基團(tuán)-O-、-S-，或-NR14-，其中R14是氫、C1-C20烷基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基，或芐基；下式所示的基團(tuán) 其中b和c是1-20，b＋c是1-20，Y選自下列基團(tuán) 其中R15是H，C1-C8烷基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基，或芐基；或者A與R1和插在中間的氮原子一起形成一個下式所示的雜環(huán)基 式中S是0、1、2、3或4，t是0-15，R16和R17獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷羰基、羥基、氰基、C1-C8烷羰氧基，或-(CH2)0-6-NR18R19，其中R18是C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基，或C1-C8烷羰基，R19是氫或C1-C8烷基；R1是H、C1-C8烷基、苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可任選地被C1-C6烷基取代，或者與A一起形成一個如上所述的雜環(huán)；R2和R3獨(dú)立地是C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷羰基、羥基、氰基、C1-C8烷羰氧基，或-(CH2)0-6-NR18R19，其中R18是C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基，或C1-C8烷羰基，R19是氫或C1-C8烷基；R4和R5獨(dú)立地是氫、C3-C20烷基、C2-C20鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、-(CH2)1-20-(C3-C10環(huán)烷基)、-(CH2)1-20-Ar1，或-(CH2)1-20NR20R21，其中R20是C1-C20烷基、C2-C20鏈烯基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基或芐基；R21是氫或C1-C20烷基，其中Ar1如上述所定義，或者R4和R5與插在中間的氮一起形成一個下式所示的雜環(huán)基 式中r、q、u、R10和X的定義同上。
7.按照權(quán)利要求6的減少膽甾醇吸收的方法，其中所用的化合物是按照權(quán)利要求2的化合物。
8.按照權(quán)利要求7的減少膽甾醇吸收的方法，其中所用的化合物是按照權(quán)利要求3的化合物。
9.按照權(quán)利要求8的減少膽甾醇吸收的方法，其中所用的化合物是按照權(quán)利要求4的化合物。
10.按照權(quán)利要求9的減少膽甾醇吸收的方法，其中所用的化合物選自4-(己基氨基甲酰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧基苯基)-氧羰氨基〕-己酯，8-氮雜-螺〔4.5〕癸烷-8-羧酸1-{6-〔(4-苯氧基苯基)-氧羰氨基〕-己氧羰基}-哌啶-4-基酯，4-(癸基氨基甲酰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧基苯基)-氧羰氨基〕-己酯，4-(環(huán)己基氨基甲酰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧基-苯基)-氧羰氨基〕-己酯，4-(4-苯基丁基-氨基甲酰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧基苯基)-氧羰氨基〕-己酯，或4-(哌啶-1-羰氧基)-哌啶-1-羧酸6-〔(4-苯氧基苯基)-氧羰氨基〕-己酯。
11.一種用于減少膽甾醇吸收的藥物組合物，包含一種藥物載體和一種治療有效量的下式所示的化合物或其藥物上可接受的鹽 其中P是0、1、2、3、或4；Z是-Ar1、-Ar1-Ar2、-Ar1-0-Ar2、-Ar1-S-Ar2、 -Ar1-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CH2)1-20-O-Ar2、-Ar1-O-(CH2)1-20-Ar2、-Ar1-(CR6＝CR6)1-3-Ar2或-Ar1-NR7-Ar2，其中R6是氫或C1-C8烷基，R7是氫、C1-C8烷基、C1-C8烷羰基或C1-C8烷氧羰基；Ar1和Ar2獨(dú)立地選自苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、咪唑基、噁唑基苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、茚基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并三唑、咔唑基、苯并咪唑基、或芴基，且Ar1和Ar2獨(dú)立地可任選地被下列基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、-CO2H、C1-C20烷基、C2-C20鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基-O-(C1-C20-烷基)-、C1-C20烷基-O-(C1-C20-烷基)-O-、三氟甲基、C1-C20烷羰基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C20烷羰氧基、C1-C20烷氧羰基、一或二C1-C20烷氨羰基、四唑基、-OH、-(CH2)1-6-OH、-SH、-NH2或-(CH2)1-6-NR8R9，其中R8是C1-C20烷基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基，R9是氫或C1-C20烷基，或者R8和R9與插在中間氮原子一起形成一個下式所示的雜環(huán) 其中q是0、1、或2，r是1或2，u是0、1或2，R10是C1-C8烷基，X是-O-、-S-、-NR11-，其中R11是H、C1-C20烷基或芐基，或-CR12R13-，其中R12是H、OH、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷羰氧基、Ar1或-(CH2)1-10-Ar1，R13是H、C1-C20烷基，或者R12和R13與插在中間的碳原子一起形成3-8元的碳環(huán)；A是選自下列的橋接基團(tuán)含1-20個碳的飽和或不飽和的直鏈或支鏈的烴鏈，可以有1-6個烯烴和/或炔烴不飽和部位；下式所示的基團(tuán)-(CH2)m-W-(CH2)n-其中m和n是1-19，m＋n是2-20，W是選自下述的基團(tuán)-O-、-S-，或-NR14-，其中R14是氫、C1-C20烷基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基，或芐基；下式所示的基團(tuán) 其中b和c是1-20，b＋c是1-20，Y選自下列基團(tuán) 其中R15是H，C1-C8烷基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基，或芐基；或者A與R1和插在中間的氮原子一起形成一個下式所示的雜環(huán)基 式中S是0、1、2、3或4，t是0-15，R16和R17獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷羰基、羥基、氰基、C1-C8烷羰氧基，或-(CH2)0-6-NR18R19，其中R18是C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基，或C1-C8烷羰基，R19是氫或C1-C8烷基；R1是H、C1-C8烷基、苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可任選地被C1-C6烷基取代，或者與A一起形成一個如上所述的雜環(huán)；R2和R3獨(dú)立地是C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷羰基、羥基、氰基、C1-C8烷羰氧基，或-(CH2)0-6-NR18R19，其中R18是C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基，或C1-C8烷羰基，R19是氫或C1-C8烷基；R4和R5獨(dú)立地是氫、C3-C20烷基、C2-C20鏈烯基、C3-C10環(huán)烷基、-(CH2)1-20-(C3-C10環(huán)烷基)、-(CH2)1-20-Ar1，或-(CH2)1-20NR20R21，其中R20是C1-C20烷基、C2-C20鏈烯基、C1-C20烷羰基、C1-C20烷氧羰基或芐基；R21是氫或C1-C20烷基，其中Ar1如上述所定義，或者R4和R5與插在中間的氮一起形成一個下式所示的雜環(huán)基 式中r、q、u、R10和X的定義同上。
全文摘要
公開了能抑制酶類膽甾醇酯水解酶(CEH)從而抑制酯化膽甾醇的形成的化合物。酯化膽甾醇是通過腸道吸收的，因此抑制這種酶就可抑制膽甾醇的吸收。本發(fā)明的化合物能抑制膽甾醇酯水解酶，其通式如式(I)所示，其中Z是-Ar
文檔編號A61K31/445GK1150798SQ95193584
公開日1997年5月28日 申請日期1995年4月18日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月13日
發(fā)明者T·J·康馬斯, C·M·拉克萊爾 申請人:美國家用產(chǎn)品公司