專利名稱：敏化多藥耐受細(xì)胞的材料和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開內(nèi)容涉及通過提供降低多種ATP結(jié)合盒(ATP binding cassette, ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性的化合物使多藥耐受癌細(xì)胞對多種化學(xué)治療試劑敏化的材料和方法。
背景技術(shù)：
多藥耐受(multidrug resistance, MDR)是成功治療癌癥的主要難題。已有觀點(diǎn)認(rèn)為ABC(ATP結(jié)合盒)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族中某些成員的過表達(dá)是MDR的原因。該家族的一個(gè)成員是ABCG2，認(rèn)為其存在于細(xì)胞中并以8-12個(gè)亞基的同寡聚物發(fā)揮功能(1_3)。還認(rèn)為 ABCG2在保護(hù)癌癥干細(xì)胞不受化學(xué)治療藥物作用而導(dǎo)致藥物耐受和癌癥化學(xué)治療失敗中發(fā)揮作用。ABCG2的抗癌藥物底物包括但不限于這樣的常用抗癌藥物，例如以商品名阿霉素(Adriamycin)出售的多柔比星(doxorubicin) (8S，10S)-10-氨基-5-羥基-6-甲基-四氫-2H-吡喃-2-基氧)-6,8,11-三羥基-8-(2-羥基乙酰基)甲氧基-7,8,9, 10-四氫并四苯-5，12-二酮)；米托蒽醌(1，4_ 二羥基-5，8-雙[2-(2-羥乙基氨基)乙基氨基]-蒽-9，10-二酮)；和以商品名和美新(Hycamtin)出售的拓?fù)涮婵?(S)-IO-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4，9-二羥基-IH-吡喃并[3'，4' :6，7]吲嗪并[l，2-b]喹啉-3，14 (4H, 12H) - 二酮一鹽酸鹽)。確實(shí)，近期臨床研究表明ABCG2在成人和兒童白血病兩者中的過表達(dá)與該疾病預(yù)后差有極大相關(guān)性4。ABCG2活性的敲除似乎對患該病癥小鼠的發(fā)育、生物化學(xué)和生活沒有明顯的不利影響。因此，只要抑制劑對ABCG2特異，則抑制或降低ABCG2的活性不太可能導(dǎo)致任何嚴(yán)重的副作用。這使ABCG2成為開發(fā)用于更好地治療藥物耐受癌癥的化學(xué)敏化劑的理想靶標(biāo)。與公知的導(dǎo)致藥物耐受的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(如ABCBl (MDRl/Pgp)和ABCCl (MRPl))相比，ABCG2的發(fā)現(xiàn)相對較晚，因此，很少有ABCG2特異性抑制劑的報(bào)道。了解最透徹的ABCG2 特異性抑制劑之一是由煙曲霉(Aspergillus fumigatus)分泌的強(qiáng)真菌毒素?zé)熐苟舅?C(FTC)。但是，F(xiàn)TC的神經(jīng)毒性限制了其治療潛力。已開發(fā)的與FTC相比顯示更低毒性的 FTC類似物包括諸如Kol32和Κο143的化合物5 ；本發(fā)明人不知曉表明這些分子功效的任何臨床試驗(yàn)。ABCG2的其它抑制劑也有報(bào)道6’7。但這些試劑中的一些(如GF 120918)由于對ABCBl和/或ABCCl的作用而顯示出特異性的缺乏8’9。很顯然，需要更特異的ABCG2抑制劑來更好地治療藥物耐受性癌癥。本發(fā)明的方面旨在滿足上述需求。發(fā)明簡述
本文公開了使多藥耐受癌細(xì)胞對化學(xué)治療藥物敏化的化合物和方法。一些方法包括以下步驟獲得有效抑制ABCG2的化合物；獲得為ABCG2或類似轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之底物的化學(xué)治療藥物，其中所述藥物在無高ABCG2活性時(shí)表現(xiàn)出殺細(xì)胞能力；和將所述化合物和所述藥物應(yīng)用于MDR細(xì)胞，其中所述細(xì)胞表達(dá)ABCG2。在一些實(shí)施方案中，ABCG2抑制劑可表現(xiàn)出混合型抑制劑動(dòng)力學(xué)，而在一些實(shí)施方案中，所述化合物可加速ABCG2的溶酶體依賴性降解。在一些實(shí)施方案中，所述化合物包含下式的與三嗪(traizine)環(huán)骨架相連的苯并噻唑
權(quán)利要求
1.用于克服癌癥化學(xué)治療中多藥耐受的方法，其包括以下步驟 獲得抑制ABCG2的化合物，其中所述抑制ABCG2的化合物或其可藥用鹽選自
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述抑制ABCG2的化合物為PZ-39。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中與所述細(xì)胞接觸的PZ-39的量約為45nM或更少。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述抑制ABCG2的化合物為PZ-38。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化學(xué)治療試劑為蒽環(huán)類抗生素。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述蒽環(huán)類抗生素為阿霉素。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化學(xué)治療試劑為蒽二酮類。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述蒽二酮類為米托蒽醌。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化學(xué)治療試劑為拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑為拓?fù)涮婵怠?br> 11.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑為喜樹堿。
12.用于降低細(xì)胞中ABCG2水平的方法，其包括如下步驟提供降低細(xì)胞中ABCG2水平的化合物，其中所述化合物或其可藥用鹽選自以下化合物組
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述抑制ABCG2的化合物為PZ-39。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中與所述細(xì)胞接觸的PZ-39的量約為45nM或更少t
15.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述抑制ABCG2的化合物為PZ-38。
16.治療患者的方法，其包括以下步驟提供抑制ABCG2的化合物，其中所述化合物或其可藥用鹽選自以下化合物組
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述抑制ABCG2的化合物為PZ-39。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述抑制ABCG2的化合物為PZ-38。
19.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中施用給所述患者的PZ-39的劑量約為45nM或更低。
20.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述化學(xué)治療試劑為蒽環(huán)類抗生素。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述蒽環(huán)類抗生素為阿霉素。
22.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述化學(xué)治療試劑為蒽二酮類。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述蒽二酮類為米托蒽醌。
24.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述化學(xué)治療試劑為拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求M的方法，其中所述拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑為拓?fù)涮婵怠?br> 26.根據(jù)權(quán)利要求M的方法，其中所述拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑為喜樹堿。
全文摘要
本發(fā)明公開了敏化表達(dá)ABCG2和ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族的相關(guān)蛋白質(zhì)成員的多藥耐受癌細(xì)胞的材料和方法，在一些類型的多藥耐受癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族介導(dǎo)藥物外排。一系列化合物(包括(N-(4-氯代苯基)-2-[(6-{[4，6-二(4-嗎啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-1，3-苯并噻唑-2-基)硫基]乙酰胺))特異性抑制ABCG2并可用于提高一種或更多種有效抗癌藥的生物利用度，使某些廣泛使用的化學(xué)治療試劑可用于治療多藥耐受癌癥。還可將這些化合物與作為ABCG2和相關(guān)蛋白質(zhì)之底物的化學(xué)治療藥物聯(lián)合用于處理目前未被鑒定為多藥耐受的癌細(xì)胞。此外，這些化合物表現(xiàn)出對ABCG2和相關(guān)蛋白質(zhì)的細(xì)胞間降解的加速。其在影響多藥耐受癌細(xì)胞系所表達(dá)的ABCG2之活性的水平下對動(dòng)物無毒性。
文檔編號(hào)A61K31/425GK102271684SQ200980150381
公開日2011年12月7日 申請日期2009年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月24日
發(fā)明者張建亭, 彭暉, 董自正, 齊靜 申請人:印第安納大學(xué)研究與技術(shù)公司