專利名稱：氯化銨在治療中的用途的制作方法
氯化銨在治療中的用途本發(fā)明涉及一種藥物治療由各種毒劑引起的肝衰竭和壞死的方法，以及治療病毒感染或其它疾病尤其是腫瘤(可以使用干擾素治療)的方法。有眾多病理性和中毒性狀態(tài)導(dǎo)致肝的退行性機(jī)能障礙。這些當(dāng)中有丙型肝炎(三分之一的被感染患者發(fā)展成肝硬化)，慢性乙型肝炎和丁型肝炎，自身免疫性肝炎，非酒精性脂肪性肝炎，硬化性膽管炎，威爾遜氏病、EB病毒感染(愛(ài)潑斯坦巴爾病毒感染)以及肝癌。關(guān)于中毒性狀態(tài)，其中最常見(jiàn)以及最相關(guān)的是由酒精濫用引起的中毒性狀態(tài)。其它中毒性狀態(tài)是由可以引起肝壞死的藥物和肝毒性化學(xué)試劑引起的，諸如某種蘑菇類(lèi)(例如毒傘)中毒。干擾素在RNA病毒感染的治療中非常重要。當(dāng)干擾素作為藥物給藥時(shí)，眾所周知其顯現(xiàn)了抗病毒、殺菌以及抗癌的性能。超過(guò)50%的采用干擾素治療的丙型肝炎患者，響應(yīng)消除病毒(持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答)、更好的血液測(cè)試以及改善的肝組織(在活體檢查上測(cè)定)。有一些證據(jù)表明，感染后立即給藥干擾素，能夠預(yù)防慢性丙型肝炎。然而，由HCV感染的患者通常直到感染后數(shù)月或數(shù)年才顯示癥狀，這樣及早治療非常困難。此外，在感染是由基因1型丙型肝炎病毒引起的情形下，大約70%的患者對(duì)干擾素治療沒(méi)有響應(yīng)。干擾素(干擾素β -Ia以及干擾素β -lb)也用在治療和控制多發(fā)性硬化，自身免疫疾病中。干擾素還用于治療多種類(lèi)型癌癥。其用于治療腎癌、惡性黑色素瘤以及類(lèi)癌瘤。干擾素有時(shí)還用于治療特定類(lèi)型的淋巴瘤和白血病。當(dāng)大部分肝實(shí)質(zhì)達(dá)到壞死，肝功能將下降并能快速導(dǎo)致患者死亡?，F(xiàn)今，沒(méi)有特殊的治療能夠解決肝壞死問(wèn)題，并且患有這些退行性疾病的患者在相關(guān)生存時(shí)間內(nèi)具有有限的預(yù)后。NH4Cl是水溶性無(wú)機(jī)鹽，其用于治療低氯代謝性堿中毒。NH4Cl還用于診斷目的。其給藥至15N的濃度，因此，通過(guò)患者尿液的同位素氨和尿素的分析，評(píng)價(jià)肝功能是可行的。希臘專利1003980和希臘專利申請(qǐng)2002100405中，本發(fā)明人描述了一種機(jī)理，即， 其中NH4Cl能降低患有嚴(yán)重肝機(jī)能障礙和肝性腦病的患者中的膽紅素水平，所述嚴(yán)重肝機(jī)能障礙和肝性腦病由膽紅素水平的升高引起。這些水平可以由采用NH4Cl治療而降低；其中還描述了肝惡性腫瘤的治療。NH4Cl鹽以每天600mg/kg的劑量給藥。沒(méi)有報(bào)道在人受體中有活性的證據(jù)。對(duì)由用已知方法TAA給藥引起的患有急性肝炎的Quinster大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性研究工作時(shí)，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)給藥NH4Cl的大鼠的肝病理樣本比使用安慰劑治療的大鼠的肝病理樣本具有更小的壞死癥候。本發(fā)明人注意到肝實(shí)質(zhì)部分或全部再生。此外，本發(fā)明人注意到，當(dāng)IL-6水平升高時(shí)，TNF-α (腫瘤壞死因子α )水平下降?；加懈叩燃?jí)肝損傷的患者中的透明質(zhì)酸的水平通常很高，但是在治療后的Quinster大鼠中的透明質(zhì)酸的水平出現(xiàn)降低，此外，其它生化因子得到改善。因此，令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，NH4Cl體內(nèi)給藥時(shí)，能夠刺激內(nèi)源性干擾素的釋放。這在對(duì)使用NH4Cl治療后的Quinster大鼠的研究中被證明，其中免疫應(yīng)答的內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑族-白細(xì)胞介素明顯增加。白細(xì)胞介素IL-6也是已知的干擾素β-2。對(duì)Quinster大鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)按照每24小時(shí)400毫克/每千克體重且連續(xù)3天給藥的程序，將硫代乙酰胺(TAA) 給藥成年雄性Quinster大鼠。在第二次和第三次給藥TTA后2小時(shí)，該動(dòng)物口服氯化銨 (300或600或900毫克/每千克體重)或口服同劑量的水治療。這些動(dòng)物第三次用TTA治療后在6和12小時(shí)內(nèi)死亡。第三次TAA注射后的12小時(shí)時(shí)，測(cè)量血清(ELISA試驗(yàn)(酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)))中的TNF-α和IL-6水平，結(jié)果報(bào)告如下表。
權(quán)利要求
1.一種NH4Cl的劑型，用于治療或預(yù)防如下疾病病毒感染，肝衰竭，肝壞死或由毒劑或自身免疫反應(yīng)引起的其它病癥，或?qū)Ω蓴_素α、干擾素β或干擾素γ治療敏感的腫瘤。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述NH4Cl—天給藥量在2-5gr之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述NH4Cl—天給藥量在2.8-3. 5gr之間。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述NH4Cl—天給藥量在大約3gr。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的劑型，其特征在于，所述NH4Cl劑型分別給藥3-5天， 停止治療4-2天，并且重復(fù)上述循環(huán)持續(xù)1-6個(gè)月的治療期。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的劑型，其特征在于，所述NH4Cl劑型分別給藥3天，停止治療 4天，并且重復(fù)上述循環(huán)持續(xù)1-6個(gè)月的治療期。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的劑型，其特征在于，對(duì)于部分壞死患者上述持續(xù)的治療期是 3-4個(gè)月。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的劑型，其特征在于，所述病毒感染是那些對(duì)于干擾素α、干擾素β或干擾素Y治療敏感的感染。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的劑型，其特征在于，所述病毒感染選自乙型肝炎、丁型肝炎、 丙型肝炎，或慢性丙型肝炎、慢性丁型肝炎或慢性乙型肝炎，或合并EB病毒感染。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的劑型，其特征在于，所述由毒劑或自身免疫反應(yīng)引起的病癥選自自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝、硬化性膽管炎、多發(fā)性硬化、威爾森氏病和肝癌。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-7或10中任一項(xiàng)所述的劑型，其特征在于，所述毒劑選自酒精或藥物的濫用以及能夠?qū)е赂螇乃赖母味拘曰瘜W(xué)試劑或菌毒。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的劑型，其特征在于，所述對(duì)干擾素治療敏感的腫瘤選自腎癌、惡性黑色素瘤、類(lèi)癌瘤、淋巴瘤和白血病。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的劑型，其特征在于，所述NH4Cl劑型是腸溶藥物制劑、緩釋藥物制劑、或準(zhǔn)備使用懸浮液的腸溶顆粒劑或微膠囊。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的劑型，其特征在于，所述NH4Cl劑型包括在腸溶緩釋制劑的賦形劑，該賦形劑選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、硬脂酸鎂、滑石、西甲硅油。
15.一種屋形劑型包括塑料材料薄片，其中成型有多個(gè)空穴且空穴突出于該薄片的平面外，存在凸起，開(kāi)口在其相反面一側(cè)，其中該空穴的尺寸足夠容納NH4Cl劑型的1到3個(gè)片劑或膠囊劑；所述薄片表面覆蓋有鋁膜或材料膜，從其上面擠壓空穴，該鋁膜或材料膜能夠破裂，該空穴的開(kāi)口由上述膜密封；至少6個(gè)空穴設(shè)置成并排放置的3對(duì)空穴，每對(duì)空穴在所述薄片的空穴突出的表面上關(guān)聯(lián)有與每對(duì)空穴關(guān)聯(lián)的信息物質(zhì)；所述薄片是足夠大的以提供其上沒(méi)有空穴的實(shí)體部分，該薄片上的該沒(méi)有空穴的部分也關(guān)聯(lián)有信息物質(zhì)，其和與空穴對(duì)關(guān)聯(lián)的信息物質(zhì)相似被并排設(shè)置；與空穴對(duì)的關(guān)聯(lián)的所述信息物質(zhì)和與薄片上的沒(méi)有空穴的部分關(guān)聯(lián)的所述信息物質(zhì)， 均顯示一星期中每日的數(shù)字的、字母的或名稱的指示。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的屋形劑型，其特征在于，與該薄片上的該沒(méi)有空穴的部分關(guān)聯(lián)的所述信息物質(zhì)排列在條上，在信息物質(zhì)顯示的治療中斷日將該條撕去。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的屋形劑型，其特征在于，所述薄片存在7對(duì)空穴，每對(duì)用于一星期的每一天，僅3對(duì)空穴含有所述劑型，其它4對(duì)空穴是空的，上述空的空穴還被設(shè)計(jì)成于信息物質(zhì)顯示的治療中斷日加壓。
18.根據(jù)權(quán)利要求15-17中任一項(xiàng)所述的屋形劑型，其特征在于，所述4對(duì)空的空穴可以由4個(gè)單一空穴代替。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的劑型，包括藥物有效量的NH4Cl,以及腸溶緩釋制劑的藥物可接受的賦形劑，所述劑型含有330-1500mg的NH4Cl。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物治療各種毒劑引起的肝衰竭和肝壞死的方法，以及治療病毒感染或其它疾病尤其是腫瘤(可以使用干擾素治療)的方法。更尤其是，本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防如下疾病的方法病毒感染，肝衰竭，肝壞死或由毒劑或自身免疫反應(yīng)引起的其它病癥，或?qū)τ诟蓴_素α、干擾素β或干擾素γ治療敏感的腫瘤，該方法包含對(duì)需要的病人給藥治療有效量的NH4Cl劑型和藥物可接受的賦形劑。
文檔編號(hào)A61P1/16GK102209549SQ200980144686
公開(kāi)日2011年10月5日 申請(qǐng)日期2009年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月2日
發(fā)明者A·加格尼, D·基亞索斯 申請(qǐng)人:彩虹制藥股份公司