專利名稱：取代胺衍生物及以其為有效成分的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型取代胺衍生物。此外還涉及以此取代胺衍生物為有效成分的藥物組合物、尤其是用于預(yù)防或治療以血漿尿酸值異常為原因的疾病的藥物組合物。痛風(fēng)(gout)為由高尿酸血癥和尿酸鹽沉淀引起的伴有關(guān)節(jié)損傷(関節(jié)障害)、腎損傷(腎障害)、尿路結(jié)石、心血管障礙(心血管障害)的嘌呤代謝異常，有原因不明的原發(fā)性(狹義的痛風(fēng))和先天代謝異?；?qū)盒阅[瘤進行化學(xué)治療時的高尿酸血癥而引起的繼發(fā)性代謝異常。尿酸來源于食物和生物體內(nèi)的核酸合成的嘌呤，并作為最終產(chǎn)物由腎臟排泄至尿中。這些嘌呤攝取過量、尿酸的合成亢進或尿中排泄降低可導(dǎo)致高尿酸血癥。目前，高尿酸血癥的治療藥大致分為阻止尿酸合成的尿酸合成抑制劑和促進尿酸排泄的尿酸排泄促進劑，報告有多種藥物，但還留有課題，期望開發(fā)出效果更好、副作用更少的高尿酸血癥治療藥。此外，近年來也有高尿酸血癥和代謝綜合征之間相關(guān)的報告。人體內(nèi)核酸的消化吸收途徑為，攝取的食物來源的核酸和核蛋白質(zhì)在腸道內(nèi)釋放，此腸道內(nèi)釋放的核酸在核糖核酸酶、脫氧核糖核酸酶等的作用下轉(zhuǎn)化為單核苷酸，并進一步在核苷酸酶及磷酸酶的作用下分解為核苷，在稱為核苷轉(zhuǎn)運載體的膜蛋白質(zhì)的參與下被吸收。有關(guān)核苷轉(zhuǎn)運載體的研究，有報告稱嘌呤核苷酸被主要分布在小腸內(nèi)的稱為CNT2 的亞型所攝取(非專利文獻1)。若以此報告為基礎(chǔ)，可以通過抑制CNT2來抑制小腸內(nèi)嘌呤核苷酸的吸收，并以此降低血漿中的尿酸值而能夠治療高尿酸血癥。以此想法為基礎(chǔ)，提議開發(fā)抑制CNT2的藥劑，即CNT2抑制劑。且作為CNT2抑制劑，提議有下述化學(xué)式1、化學(xué)式 2、化學(xué)式3及化學(xué)式4的通式表示的化合物(專利文獻1 4)。[化學(xué)式1]
權(quán)利要求
1.下述通式(I)所示的化合物、其醫(yī)藥上允許的鹽、其前藥、其水合物或其溶劑合物
2.下述通式(II)所示的化合物、其醫(yī)藥上允許的鹽、其前藥、其水合物或其溶劑合物
3.下述通式(III)所示的化合物、其醫(yī)藥上允許的鹽、其前藥、其水合物或其溶劑合物
4.下述通式(IV)所示的化合物、其醫(yī)藥上允許的鹽、其前藥、其水合物或其溶劑合物
5.權(quán)利要求1 4中任一項的化合物、其醫(yī)藥上允許的鹽、其前藥、其水合物或其溶劑合物，其中，A為下述的通式所示的基團
6.權(quán)利要書1 4中任一項的化合物、其醫(yī)藥上允許的鹽、其前藥、其水合物或其溶劑合物，其中，A為下述的通式所示的基團式中，III為單鍵或雙鍵；
7.權(quán)利要求1 6中任一項的化合物、其醫(yī)藥上允許的鹽、其前藥、其水合物或其溶劑合物，其中，A為優(yōu)勢地獲得Northern-lock構(gòu)象的五元環(huán)。
8.權(quán)利要求1 7中任一項的化合物、其醫(yī)藥上允許的鹽、其前藥、其水合物或其溶劑合物，其中，L為N-R1，R1為氫原子。
9.藥物組合物，其以權(quán)利要求1 8中任一項的化合物、其醫(yī)藥上允許的鹽、其前藥、其水合物或其溶劑合物為有效成分。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其為以血漿尿酸值異常為原因的疾病的預(yù)防或治療藥。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中，以血漿尿酸值異常為原因的疾病為選自痛風(fēng)、高尿酸血漿、尿路結(jié)石、高尿酸性腎病及急性尿酸性腎病中的疾病。
12.藥物組合物，其由權(quán)利要求9 11中任一項的藥物組合物和選自以下的至少一種藥劑組合而成秋水仙堿、非留體類抗炎藥、腎上腺皮質(zhì)類固醇、尿酸合成抑制藥、尿酸排泄促進藥、尿堿化藥及酸氧化酶類。
13.藥物組合物，其由權(quán)利要求9 11中任一項的藥物組合物和選自以下代謝綜合征治療劑的至少一種藥劑組合而成降血壓劑、降血糖劑、抗肥胖藥、核酸代謝拮抗劑、降壓利尿劑、抗結(jié)核藥、消炎鎮(zhèn)痛劑、高脂血癥藥、哮喘治療藥、降脂藥、膽固醇合成抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、免疫抑制劑、血管內(nèi)壓障礙治療藥、缺血性心臟病治療藥、β-3腎上腺素受體激動劑、大麻素激動劑或拮抗劑、神經(jīng)肽TO受體抑制劑、apo-B/MTP抑制劑、11 β羥基類固醇脫氫酶-1抑制劑、肽ΥΥ3_36激動劑、MCR4激動劑、CCK-A激動劑、單胺再攝取抑制劑、交感神經(jīng)興奮劑、多巴胺激動劑、促黑素細胞激素受體作用藥、瘦素受體激動劑、甘丙肽拮抗劑、 甲狀腺刺激劑、糖皮質(zhì)激素受體抑制劑、食欲肽受體抑制劑、表雄留酮脫氫酶藥、組胺-3受體拮抗劑、脂肪酶抑制劑、PPAR配體調(diào)節(jié)劑、胰島素分泌促進劑、磺胺脲、α -葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素增敏藥、肝葡萄糖合成降低藥、非噻唑烷酮類化合物、蛋白酪氨酸磷酸酶-B抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、留醇酯、膽固醇吸收抑制劑、ACAT抑制劑、膽汁酸再攝取抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運體抑制劑、苯氧酸衍生物、β抑制劑、ACE抑制劑、鈣通道抑制劑、利尿藥、腎素抑制劑、AT-I受體拮抗劑、ET 受體拮抗劑、AII受體拮抗劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及下述通式(I)表示的化合物，其醫(yī)藥上允許的鹽、其前藥、其水合物或其溶劑合物。此化合物CNT2抑制活性優(yōu)異，生物體內(nèi)穩(wěn)定性及物理化學(xué)穩(wěn)定性優(yōu)異，作為高尿酸血癥治療藥是有用的。[式中，為單鍵或雙鍵，L為-NH-等。X1為N或C，X1為N時，X2為C-R；X1為C時，X2為N-R1等。Y可相同或不同，為CH2等。A為下述通式(II)表示的非天然糖殘基[式中，m為0～1，為單鍵或雙鍵、X為O等，R3～R9可相同或不同，為羥基等]。B為下述通式(III)表示的基團{式中，n及k為0～5，為單鍵或雙鍵，Z1～Z16可相同或不同，為CH等。R10和R11可相同或不同，為低級烷基(碳原子數(shù)1～5)等，R15為氫原子等}。]
文檔編號A61K31/517GK102216316SQ20098014451
公開日2011年10月12日 申請日期2009年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月5日
發(fā)明者富山泰, 巖井辰憲, 德崎一夫 申請人:壽制藥株式會社